Interleukin 1 jako terapeutický cíl

Úvod

Koncept „autoinflamace“ či „samozánětu“ byl poprvé nastíněn v roce 1999 při popisu skupiny onemocnění projevujících se epizodickou horečkou provázenou dalšími celkovými i místními zánětlivými projevy, ovšem postrádajících typické ukazatele autoimunitních onemocnění, jako jsou autoprotilátky nebo antigen-specifické T lymfocyty. Později byly lépe definovány charakteristiky těchto jevů v rámci dysregulace mechanismů vrozené imunity, na které se podílejí zejména buňky myeloidní řady. V průběhu následujících desetiletí byla postupně popsána řada geneticky podmíněných autoinflamatorních onemocnění způsobených mutacemi genů pro proteiny se zásadní úlohou v těchto procesech.

Jedním z ústředních mechanismů jsou změny funkce tzv. inflamasomů. Inflamasomy jsou intracelulární senzory, jež regulují obranné mechanismy, buněčnou homeostázu a buněčnou smrt. Jejich aktivace vede ke konverzi proenzymu kaspázy 1 v aktivní substanci, která dále aktivuje prekurzory prozánětlivých cytokinů – interleukinů IL-1b a IL-18 a gasderminu D. Proces aktivace i jeho důsledky závisejí na typu senzorového proteinu. Systémový zánět charakterizuje stavy spojené s nadměrnou aktivací 3 níže uvedených typů inflamasomu.

Onemocnění spojená s inflamasomem NLRP3

Autosomálně dominantní mutace charakteru gain-of-function (GOF, zvýšení funkce genového produktu) v genu NLRP3 (NLR family pyrin domain containing 3, CIAS1) kódujícího protein kryopyrin působí trvalou aktivaci inflamasomu a nadprodukci IL-1. Výsledkem je spektrum onemocnění různé závažnosti označované jako kryopyrinopatie nebo periodický syndrom asociovaný s kryopyrinem (CAPS – cryopyrin-associated periodic syndrome). Definovanými jednotkami jsou familiární chladová urtika (FCAS – familial cold autoinflammatory syndrome), Muckleův-Wellsův syndrom (MWS) a chronický infantilní neurologický, kožní a kloubní syndrom (CINCA – chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome, respektive NOMID – neonatal onset multisystem inflammatory disease).

Pouze asi v 50 % případů se jedná o zárodečnou mutaci, kterou odhalí standardní sekvenování podle Sangera. U řady pacientů se jedná o tzv. somatický mozaicismus, kdy k mutaci došlo až v průběhu embryogeneze pouze v myeloidní linii. V takovém případě může být mutace zachycena pouze citlivějšími metodami genetické analýzy charakteru sekvenování nové generace (NGS), jež zachytí mutace s nižší frekvencí.

Pro všechny typy kryopyrinopatií je společný časný začátek v kojeneckém věku a přítomnost kopřivce podobných kožních projevů spolu se zvýšenou nespecifickou zánětlivou aktivitou.

U familiární chladové urtiky jsou projevy obvykle vyvolány snížením teploty prostředí. Charakteristická je kopřivce podobná vyrážka spojená s teplotami. Kožní léze nejčastěji pálí nebo bodají, někdy mohou být svědivé. V biopsii z ložisek bývá přítomen perivaskulární neutrofilní infiltrát bez známek vaskulitidy a edému dermis. Někdy se může vyskytnout zimnice, zánět spojivek či bolest kloubů. Epizody obtíží trvají 12–24 hodin. Amyloidóza se vyskytuje velmi vzácně.

U Muckleova-Wellsova syndromu nemusí být spouštěcí moment přítomen, i když epizody mohou být podobně jako u FCAS vyvolány expozicí chladu, stresem nebo menstruací. Kromě horečky s vyrážkou jsou často přítomné bolesti kloubů i artritida, zánět spojivek, bolesti hlavy, epizody obvykle trvají déle než u FCAS. Mezi vážnější komplikace onemocnění patří progresivní senzorineurální ztráta sluchu, která může progredovat až do celkové hluchoty, nebo zvýšené riziko výskytu sekundární amyloidózy (až 25 %).

Syndrom CINCA je nejtěžším fenotypem kryopyrinopatií. Onemocnění doprovázené trvajícími horečkami a vyrážkou se obvykle manifestuje již v novorozeneckém období. Exantém bývá přítomen již při narození a u neléčených jedinců přetrvává s kolísavou intenzitou po celý život. V kožní biopsii bývají zachyceny perivaskulární infiltráty lymfocytů, neutrofilů a eozinofilů. Nejzávažnějším projevem je chronická aseptická meningitida vedoucí k rozvoji chronické nitrolební hypertenze provázené atrofií zrakového nervu i mozku a psychomotorickou retardací i ztráta sluchu při zánětu v oblasti vnitřního ucha. Mezi další projevy patří lymfadenopatie, hepatosplenomegalie a progredující artropatie.

Onemocnění spojená s pyrinovým inflamasomem

Bezprostřední souvislost mutací genu kódujícího pyrin (marenostrin) u pacientů s familární středomořskou horečkou (FMF) byla popsána až více než 10 let po objevu vlastního genu. Oproti původní představě, že změny proteinu jsou charakteru autosomálně recesivní ztrátové mutace (LOF – loss-of-function), bylo zjištěno, že pyrin sám je schopen formovat inflamasom nezávisle na molekule NLRP3. Změněná molekula pyrinu tak vede ke konstitutivní aktivaci pyrinového inflamasomu, dá se tedy hovořit o mutaci typu GOF.

Změny pyrinové molekuly v jiné její části jsou spojeny s obrazem fenotypově odlišného dominantně dědičného zánětlivého onemocnění označovaného jako PAAND (pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis). Jeho hlavními projevy jsou epizody horečky, kožní změny charakteru neutrofilní dermatózy a bolesti svalů a kloubů.

Spojení aktivace pyrinového inflamasomu s metabolickými změnami navozenými autosomálně recesivní mutací genu pro enzym mevalonátkinázu (MVK) bylo prokázáno teprve nedávno. Vlastním mechanismem nadprodukce prozánětlivých cytokinů je nedostatečná blokáda aktivace pyrinového inflamasomu díky snížené produkci geranylgeranylpyrofosfátu v důsledku enzymové blokády. Výrazné snížení aktivity MVK (< 1–2 %) způsobené mutací vede ke klinickému obrazu závažné metabolické vady s horečkami a neurologickými projevy charakteru mevalonové acidurie (těžký deficit MVK). Částečný enzymový defekt vede k projevům periodické horečky charakteru syndromu hyper-IgD (HIDS). Jako zastřešující pojem se vžil název deficit mevalonátkinázy (MKD – mevalonate kinase deficiency).

Syndrom hyper-IgD se obvykle projeví již v průběhu 1. roku života opakovanými febrilními stavy (4–7 dní, v intervalech 4–8 týdnů). Bývají vyvolány očkováním, běžnými infekty nebo stresem. V průběhu epizod si pacienti stěžují na bolesti břicha, bolesti v krku při faryngitidě a artralgie. Bývá přítomen nespecifický makulózní exantém a krční lymfadenopatie. S věkem se mohou projevy onemocnění zmírňovat. Laboratorní nálezy jsou v atace nespecificky zánětlivé, obvykle s vysokými hodnotami C-reaktivního proteinu (CRP) a sedimentace erytrocytů. U většiny pacientů se v průběhu onemocnění obvykle objeví zvýšení IgD a ve většině případů též IgA, ale normální koncentrace tuto diagnózu nevylučují.

Jediným specifickým laboratorním nálezem je přítomnost kyseliny mevalonové v moči, kterou lze zachytit zejména v průběhu febrilních atak; v období mimo ataky a u zdravých jedinců nebývá v moči detekovatelná. HIDS se může podobat mnohem častějšímu idiopatickému syndromu periodické horečky PFAPA (periodic fever aphtae pharyngitis adenitis). Hlavními odlišovacími faktory jsou u HIDS časnější nástup (PFAPA obvykle začíná až kolem 2 let věku), delší trvání a nepravidelnost atak, výraznější bolesti břicha a nedostatečná odpověď na jednorázové podání prednisonu.

Onemocnění spojená s infamasomem NLRC4

De novo mutace charakteru GOF v inflamasomu NLRC4 vede k obrazu teprve nedávno popsaného onemocnění provázeného rekurentními projevy syndromu aktivace makrofágů (MAS) spolu s časnou chronickou enterokolitidou označovaného jako NLRC4-MAS. Střevní postižení pravděpodobně souvisí s vysokou expresí tohoto proteinu ve střevním epitelu. Jedinci s touto mutací produkují nejen zvýšené množství IL-1, ale zejména extrémně zvýšené množství IL-18. Jedná se o závažné, obtížně léčitelné onemocnění, u kterého se do budoucna může uplatnit terapie blokující oba dva prozánětlivé cytokiny – IL-1 i IL-18.

Další zánětlivá onemocnění spojená s nadprodukcí IL-1

Autosomálně dominantní mutace v genu pro receptor tumor nekrotizujícího faktoru (TNFR) způsobuje onemocnění označované jako periodický syndrom asociovaný s receptorem pro TNF (TRAPS – TNF receptor-associated periodic syndrome). Za fyziologických okolností vazba solubilního TNF působí konformační změnu jeho receptoru, která způsobuje aktivaci intracelulární kaskády vedoucí k rozvoji zánětlivé odpovědi. Kvůli mutaci podjednotky A1 TNFR nedochází k ukončení signálu pro další prozánětlivou kaskádu a odštěpení extracelulární porce receptoru, který má ve své solubilní formě fyziologickou protizánětlivou regulační funkci. Dalším mechanismem je přetrvávající stimulace produkce prozánětlivých mediátorů na základě akumulace mutovaného proteinu TNFR1 v endoplazmatickém retikulu. Onemocnění je charakterizováno protrahovanými epizodami horeček, často vyšetřovanými jako horečka neznámého původu. Teploty trvají v rozmezí řady dnů až týdnů. Klinický obraz dokreslují myalgie, artralgie, bolesti břicha a oční projevy ve smyslu konjunktivitidy a periorbitálního edému, na kůži se objevuje palpačně citlivý́ exantém.

Deficit antagonisty receptoru pro IL-1 (DIRA – deficiency of interleukin 1 receptor antagonist) se manifestuje v časném kojeneckém věku neutrofilní pustulární dermatózou, periostitidou a aseptickou multifokální osteomyelitidou spolu s vysoce zánětlivou laboratoří. Jedná se o autosomálně recesivní onemocnění způsobené mutací genu kódujícího protein antagonisty receptoru pro IL-1 (IL-1RA). Následkem toho dochází k ztrátě antagonistické aktivity proteinu, a IL-1 tak kontinuálně aktivuje buněčnou zánětlivou odpověď. Tato zánětlivá kaskáda může být vyvolána různými spouštěči, například mechanickou stimulací kůže, zavedením katétru či kanyly nebo intubací. Kožní postižení může vyústit v difuzní deskvamaci. Syndrom je často doprovázen anonychií a „ďolíčkováním“ nehtů, na sliznicích se tvoří afty. Mezi další příznaky patří rozšíření předního konce žeber a klíčků, fúze krčních obratlů nebo otoky kloubů.

Léčba onemocnění charakterizovaných nadprodukcí IL-1

Nejdéle známým léčivým přípravkem blokujícím IL-1 je anakinra, rekombinantní homolog lidského protizánětlivého proteinu antagonizujícího receptor pro IL-1 (IL-1RA). Vazbou na receptory pro IL-1 na buněčné membráně brání jejich interakci s IL-1a a IL-1b a následnému spuštění prozánětlivé buněčné signalizace. V současné době má evropskou registraci pro léčbu Stillovy nemoci dětí i dospělých, kryopyrinopatií a FMF rezistentní k léčbě kolchicinem. Podle evropských doporučení pro léčbu autoinflamatorních onemocnění je dále indikována v léčbě HIDS a TRAPS (off-label). Uplatňuje se rovněž v léčbě syndromu DIRA a NLRC4-MAS (viz výše) i u dalších autoinflamatorních onemocnění, jakými jsou např. PAPA (syndrom pyogenní artritidy, pyoderma gangrenosum a akné), syndrom Schnitzlerové nebo idiopatická rekurentní perikarditida. Na kongresu mezinárodní společnosti pro systémová autoinflamatorní onemocnění ISSAID v dubnu 2019 bylo konstatováno, že až 70 % anakinry je používáno v neregistrovaných, tedy off-label indikacích. Tento fakt svědčí pro neustále se rozšiřující spektrum možného využití této léčby nad rámec běžně známých onemocnění. V Česku zatím ovšem anakinra nemá stanovenu úhradu v žádné ze schválených indikací.

Dalším blokátorem IL-1 je dlouhodobě působící přípravek kanakinumab, monoklonální protilátka proti IL-1b. Je registrován pro léčbu Stillovy nemoci, kryopyrinopatií, TRAPS, HIDS a kolchicin-rezistentní FMF; u nás je zatím hrazen pouze pro léčbu kryopyrinopatií. Jeho výhodou zejména pro pacienty dětského věku jsou delší intervaly aplikace (4–8 týdnů), nevýhodami potom menší flexibilita dávkování a vysoká cena.

prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.
Centrum dětské revmatologie a autoinflamatorních onemocnění,
Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

Literatura:
1. Manthiram K, Zhou Q, Aksentijevich, Kastner DL. The monogenic autoinflammatory diseases define new pathways in human innate immunity and inflammation. Nature Immunol 2017; 18(8): 832–842.
2. Alehashemi S, Goldbach-Mansky R. Human autoinflammatory diseases mediated by NLRP3-, pyrin-, NLRP1- and NLRC4-inflammasome dysregulation updates on diagnosis, treatment and the respective roles of IL-1 and IL-18. Front Immunol 2020; 11: 1840.
3. Lachmann HJ, Quartier P, So A, Hawkins PN. The emerging role of interleukin-1 in autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2011; 63(2): 314–324.
4. Dinarello CA, van der Meer JWM. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in humans. Semin Immunol 2013; 25: 469–484.
5. Galeotti C, Meinzer U, Quartier P et al. Efficacy of interleukin-1-targeting drugs in mevalonate-kinase deficiency. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 1855–1859.
6. ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis 2015; 74(9): 1636–1644.
7. Schnellbacher C, Ciocca G, Menendez R et al. Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist responsive to anakinra. Pediatr Dermatol 2013; 30(6): 758–760.
8. Finnetti M, Caorsi R, Marotto D et al. Long-term efficacy of IL-1 blockers in PAPA patients. Pediatr Rheumatol Online J 2015; 13(Suppl. 1): P207.
9. Dinarello CA, Simon A, van der Meer JWM. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug Discov 2012; 11(8): 633–652.
10. Cavalli G, Dinarello CA. Anakinra therapy for non-cancer inflammatory diseases. Front Pharmacol 2018; 9: 1157.