Vliv zahájení terapie warfarinem na riziko vzniku ischemické cévní mozkové příhody

Metodika studie a sledovaná populace

Pro provedení studie byla využita britská databáze Clinical Practice Research Datalink (CPRD), v níž jsou zaznamenány informace o více než 12 milionech pacientů registrovaných u 650 praktických lékařů. Do sledované skupiny bylo zahrnuto 70 766 osob starších 18 let, kterým byla fibrilace síní diagnostikována mezi 1. 1. 1993 a 31. 12. 2008. Ze studie byli vyřazeni nemocní s paroxysmální fibrilací síní, s náhradou mitrální či aortální chlopně a pacienti léčení pro hypertyreózu.

Průměrný věk sledovaných osob činil 74,1 roku a pacienti byli sledováni v průměru 3,9 roku. U 5519 z nich se během sledování vyskytla ischemická CMP. Zbývajících 55 022 osob bylo zařazeno mezi kontroly. Skupiny případů a kontrol, zkombinované na základě podobných klinických charakteristik, byly porovnány z hlediska výskytu CMP při užívání warfarinu v závislosti na době od zahájení užívání a oproti výskytu CMP bez užívání warfarinu. U pacientů byly vzaty v potaz také další rizikové faktory rozvoje kardiovaskulárních komplikací (alkoholismus, kuřáctví, obezita, skóre CHADS₂, onemocnění periferních tepen, ischemická choroba srdeční, onkologické onemocnění, žilní trombózy, chlopenní vady a užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů AT₁, antidepresiv, antipsychotik, nesteroidních antirevmatik a statinů).

Výsledky

Během 30 dnů po nasazení warfarinu bylo zaznamenáno o 71 % vyšší riziko vzniku ischemické CMP než v případě neužívání žádné antitrombotické léčby, riziko bylo nejvyšší 3 dny po zahájení terapie (adjustované relativní riziko [RR] 2,33; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,50–3,61). Asociace vzniku CMP s užíváním warfarinu byla modifikována výskytem ischemické CMP v anamnéze před zařazením do studie.

U pacientů s anamnézou ischemické CMP bylo zaznamenáno zvýšené riziko během prvních 30 dnů po nasazení warfarinu (RR 2,45; 95% CI 1,72–3,49), mezi 30. a 90. dnem užívání spojitost prokázána nebyla (RR 0,96; 95% CI 0,49–1,86) a při terapii delší než 90 dní bylo riziko snížené (RR 0,54; 95% CI 0,43–0,68).

U pacientů, kteří před vstupem do studie CMP neprodělali, bylo rovněž prokázáno zvýšené riziko rozvoje ischemické CMP během prvních 30 dnů po nasazení warfarinu (RR 1,30; 95% CI 1,04–1,63), při delší terapii však bylo riziko snížené (RR 0,43; 95% CI 0,27–0,68 při užívání 30–90 dní a RR 0,62; 95% CI 0,56–0,69 při užívání > 90 dní). 

Diskuse

Z výsledků uvedené studie vyplývá, že riziko rozvoje ischemické CMP se během prvních 30 dnů užívání warfarinu zvyšuje přibližně dvojnásobně. Warfarin blokuje kromě koagulačních faktorů II, VII, IX a X také proteiny C a S. Právě blokace těchto proteinů by mohla vést ke vzniku přechodného hyperkoagulačního stavu a následně k rozvoji tromboembolických komplikací.

Uvedená studie je první rozsáhlou populační studií svého druhu. Jednou z jejích limitací však mohou být neexistující důkazy o tom, že pacienti předepsané léky opravdu užívali. Dále vzhledem k místy neúplným informacím v databázi, týkajícím se typu CMP, mohly být do studie mylně zařazeny kromě ischemických CMP i některé hemoragické CMP. Vzhledem k velké převaze incidence ischemických CMP (> 80 %) se však předpokládá minimální vliv této chyby na výsledky studie.

Bylo vytvořeno několik modelů ověřujících vliv některých dalších faktorů na rozvoj ischemické CMP, žádný z nich však neprokázal relevantní odchylku od výsledků uvedené studie. Příčinou zvýšení rizika rozvoje CMP teoreticky mohla být také neadekvátní kontrola po zahájení terapie warfarinem, tuto skutečnost ovšem nelze dokázat, protože v databázi CPRD nejsou konzistentně uvedeny hodnoty INR.

Závěr

Studie prokázala asociaci nasazení antikoagulační terapie warfarinem se zvýšením rizika rozvoje ischemické CMP u pacientů s fibrilací síní. Zda je příčinou tohoto nárůstu vznik přechodného hyperkoagulačního stavu indukovaného warfarinem a zda by dočasné nasazení heparinu mohlo přispět ke snížení tohoto rizika, by se mělo stát předmětem dalších výzkumů.

(kali)

Zdroj: Azoulay L., Dell Anielo S., Simon T. et al. Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischaemic strokes. Eur Heart J 2014; 35: 1881−1887, doi: 10.1093/eurheartj/eht499.