Má při léčbě dabigatranem smysl kontrolovat jeho hladiny či jiné koagulační parametry?
K základním benefitům přímých perorálních antikoagulancií (DOACs) patří absence nutnosti pravidelné kontroly koagulačních parametrů. Přesto je však otázka terapeutického monitorování těchto léčiv v odborných kruzích stále diskutovaným tématem. Uvažován je v tomto ohledu zejména dabigatran, a to vzhledem ke své větší citlivosti na faktory ovlivňující farmakokinetiku a užšímu terapeutickému indexu při inhibici trombinu v porovnání s inhibicí faktoru Xa. Nejnovější data však potvrzují, že se hladiny dabigatranu při jeho užívání udržují v cílovém rozmezí. V jakých případech má tedy význam sledovat jeho koncentraci v plazmě a jakými metodami ji lze stanovovat? Tuto problematiku prakticky shrnujeme formou otázek a odpovědí.
Kdy nastupuje účinek dabigatranu?
Léčivo má poměrně rychlý nástup účinku. Vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje za 2 hodiny po podání. Poločas eliminace se při opakovaném podávání pohybuje mezi 12 a 14 hodinami, při renální insuficienci se prodlužuje až na 30 hodin.1
Co ovlivňuje jeho plazmatické koncentrace?
- Renální funkce: Při středně těžké poruše je nutné snížení dávky, při těžké poruše je dabigatran kontraindikovaný.
- Užívání inhibitorů glykoproteinu P: Při užívání středně silných inhibitorů (amiodaron, verapamil) je v některých indikacích doporučeno snížení dávky, při užívání silných inhibitorů (např. cyklosporin, itrakonazol) je dabigatran kontraindikovaný.
- Věk: V dětském věku se dávkování řídí hmotností a věkem, u osob ve věku nad 75 let jsou dle indikace nastavena doporučení pro snížení dávky dabigatranu.
- Tělesná hmotnost: U dospělých v rozmezí 50–110 kg nemá klinicky významný vliv; mimo rozmezí není nutná úprava dávky, ale je doporučen pečlivý klinický dohled.
- Pohlaví: Nemá klinicky významný vliv a dávkování dabigatranu neovlivňuje.1
Jakých koncentrací je při léčbě dosahováno?
Doporučení České společnosti pro trombózu a hemostázu uvádí hodnoty, které vycházejí ze Souhrnu údajů o přípravku (SPC) a odpovídají hodnotám naměřeným v rámci klinických hodnocení s dabigatranem (viz tab. 1).
Tab. 1 Vrcholové a minimální koncentrace dabigatranu2
| Dávkování |
Vrcholová koncentrace za 2−4 hodiny [μg/l] geometrický průměr (25.–75. percentil) |
Minimální koncentrace před další dávkou [μg/l] geometrický průměr (25.–75. percentil) |
| 220 mg 1× denně | 71 (35–162) | 22 (13–36) |
| 150 mg 2× denně | 175 (117–275) | 91 (61–143) |
| 110 mg 2× denně | 126 (85–200) | 65 (43–102) |
Nejnovější studie týkající se sledování plazmatických koncentrací dabigatranu v reálné klinické praxi byla publikovaná v říjnu 2022 v British Journal of Clinical Pharmacology. Jednalo se o metaanalýzu sdružující data z 15 studií s celkovým počtem 1226 pacientů. Bylo zjištěno, že se koncentrace pohybovaly v doporučeném cílovém rozmezí. Vrcholová koncentrace dabigatranu činila 133 μg/l (95% interval spolehlivosti [CI] 113−154) a minimální koncentrace 80 μg/l (95% CI 69−91). Analýza podskupin potom podala informace o jednotlivých dávkovacích režimech:
- 150 mg 2× denně: minimální koncentrace 84 μg/l (95% CI 67–102) a vrcholová koncentrace 145 µg/l (95% CI 124–166)
- 110 mg 2× denně: minimální koncentrace 77 μg/l (95% CI 63–91) a vrcholová koncentrace 124 μg/l (95% CI 107–140)
V metaregresní analýze byla potvrzena korelace hladin dabigatranu s věkem, hmotností a clearance kreatininu. Věk významně koreloval s minimální koncentrací dabigatranu, zatímco další dva uvedené faktory s koncentrací maximální.3
Při jakých koncentracích hrozí krvácení?
Koncentrace dabigatranu ≥ 67 μg/l při dávkování 220 mg 1× denně nebo ≥ 200 μg/l při dávkování 2× 150 mg v době minima účinku (tj. 10–16 hodin po užití) je spojena se zvýšeným rizikem krvácení.3
Kdy je vhodné terapeutické monitorování?
U žádného DOAC se v současné době nedoporučuje opakované měření plazmatických koncentrací s cílem úpravy dávkování vzhledem k výsledkům.4 Není tedy doporučeno ani rutinní monitorování koncentrace dabigatranu v klinické praxi.3 Stanovení plazmatických koncentrací se zatím obvykle používá pouze jednorázově v následujících případech:
- potřeba akutních operačních výkonů nebo trombolýzy
- krvácivé komplikace během léčby
- podezření na non-compliance4
Který koagulační test je nejvhodnější pro dabigatran?
V praxi je vyhovující farmakodynamické monitorování pomocí koagulačních parametrů měřených ex vivo.4 Dilutovaný trombinový čas (dTT; HEMOCLOT™) je specifický pro určení antikoagulační aktivity dabigatranu. Test se provádí tak, že se k naředěné plazmě pacienta přidá normální lidská plazma. Koagulace je spuštěna přidáním přesného množství vysoce purifikovaného lidského trombinu. Doba do vytvoření koagula se odvíjí od množství přítomného dabigatranu.5 Výpovědní hodnota ostatních koagulačních testů je pouze přibližná. Orientačně k nim lze přihlédnout při hodnocení aktuálního rizika krvácení (viz tab. 2).4
Tab. 2 Použitelnost dalších koagulačních testů pro farmakodynamické monitorování dabigatranu4–6
|
Protrombinový čas (PT) |
Nevhodný |
| Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) | Pouze kvalitativně: Výsledek lze použít k odhadu, zda koncentrace dabigatranu má antikoagulační aktivitu, či nikoliv. Více než 2násobné zvýšení nad horní hranici normálních hodnot může ukazovat na vyšší riziko krvácení. |
| Trombinový čas (TT) | Pouze kvalitativně: Normální hodnoty svědčí o nulové koncentraci dabigatranu. |
| Anti-fXa | Nevhodné |
(tich)
Zdroje:
1. SPC Pradaxa. Dostupné na: www.ema.europa.eu/documents/product-information/pradaxa-epar-product-information_cs.pdf
2. Kvasnička J., Penka M., Kvasnička T. a kol. Doporučení České společnosti pro trombózu a hemostázu České lékařské společnosti J. E. Purkyně pro bezpečnou léčbu novými perorálními antikoagulancii (NOAC) – dabigatran etexilátem, apixabanem a rivaroxabanem. Vnitřní lékařství 2015; 61 (6): 537–546.
3. Ng J. W., Mohd Tahir N. A., Chin P. K. L. et al. A systematic review and meta-analysis of dabigatran peak and trough concentration in adults. Br J Clin Pharmacol 2022 Oct; 88 (10): 4443−4459, doi: 10.1111/bcp.15431.
4. Urbánek K. Přímá perorální antikoagulancia – perspektivy terapeutického monitorování. Kardiologická revue − Interní medicína 2015; 17 (1): 76−81.
5. Nová orální antikoagulancia. IKEM – Laboratorní příručka. Dostupné na: www2.ikem.cz/plm_lp/_LP_17433-L0000006.htm
6. Dabigatran. FNKV − Laboratorní příručka. Dostupné na: www.fnkv.cz/lab/lp_uld/_LP_17432-L0000003.htm
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.