Doporučení odborných společností pro diagnostiku a léčbu invazivní aspergilózy spojené s infekcí COVID-19

Úvod

Respirační viry různou měrou poškozují plicní epitel, a tím usnadňují vznik sekundárních pneumonií, včetně aspergilových. Dosud byla invazivní aspergilóza (IA) diagnostikována zejména u pacientů se zásadní patologií v buněčné imunitě (zejména hematoonkologických), nicméně v poslední době byl zaznamenán nárůst ve výskytu těchto oportunních infekcí i v souvislosti s chřipkou (IAPA – influenza-associated pulmonary aspergillosis) a s infekcí COVID-19 (CAPA – COVID-19-associated pulmonary aspergillosis). Koincidence posledně jmenované virové infekce s invazivní aspergilózou je spojená se zvýšením mortality u postižených pacientů o 16–25 %.

Kritéria EORTC

Na vzniklou situaci reaguje skupina expertů pod záštitou ECMM (European Confederation for Medical Mycology) a ISHAM (International Society for Human and Animal Mycology) (1). Jejich doporučení pro diagnostiku a léčbu CAPA velkou měrou vycházejí z platných kritérií EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), jež pomocí rizikových faktorů, klinických příznaků a výsledků mykologických laboratorních vyšetření kategorizují aspergilové infekce jako prokázané, pravděpodobné a možné (2).

Kritéria EORTC byla vytvářena přednostně pro hematoonkologické pacienty, a proto je v případě pravděpodobné a možné IA nelze beze zbytku aplikovat na všeobecnou populaci na JIP. Je dobré si uvědomit několik rozdílů mezi oběma ohroženými skupinami. Stran rizikových faktorů je hlavní rozdíl v tom, že nemocní s CAPA obvykle nejsou neutropeničtí (často je však u nich pozorována lymfopenie) a nejsou léčeni imunosupresivy. Společným rizikovým faktorem pro obě skupiny je léčba kortikoidy. Radiologický nález při CAPA nebývá typický pro aspergilózu, naopak některé charakteristické znaky, jako mnohočetné noduly nebo halo sign, mohou být u SARS-CoV-2-pozitivních pacientů přítomné i bez aspergilózy.

Diagnostika

Mykologická vyšetření se opírají o mikroskopii (včetně histologické) a kultivaci materiálů z dýchacích cest, dále pak o stanovení cirkulujících antigenů buněčné stěny hub a houbové DNA v krvi (galaktomannan, glukan, PCR), případně v tekutině z bronchoalveolární laváže (galaktomannan, PCR). Citlivost imunologických metod je však u non-neutropenických nemocných nižší a nezřídka mohou být výsledky, zejména v případě séra, falešně negativní. Doporučovaným materiálem pro mykologický průkaz CAPA je tekutina získaná bronchoalveolární laváží (BAL) při bronchoskopii. Tato procedura je ale spojena s rizikem nákazy zdravotnického personálu SARS-CoV-2 (kvůli vzniku aerosolu), což její použití omezuje. Většinou jsou tedy k dispozici výsledky vyšetření z materiálů odebraných z vyšších etáží dýchacího traktu (sputum, tracheální aspirát, laváž bez bronchoskopie), které lze bohužel obtížně interpretovat. Imunologické, ani molekulárně biologické metody nejsou pro tyto vzorky validované a v případě pozitivity kultivačních a mikroskopických metod není možné jednoznačně rozlišit kolonizaci nebo kontaminaci od infekce.

Proto se výsledná doporučení pro diagnostiku CAPA krom kritérií EORTC opírají také o klinický algoritmus pro odlišení kolonizace a infekce aspergily u pacientů na JIP (AspICU) a o definici IAPA, publikovanou v roce 2020 (3, 4).

Tab. 1  Doporučení pro diagnostiku CAPA

Pozn.: ip – index pozitivity; * hraniční hodnoty pro galaktomannan byly stanoveny na základě jediné studie a je pravděpodobné, že budou ještě upravovány.

Zmíněné rozdělení na prokázanou, pravděpodobnou (tracheobronchitida + jiná plicní forma) a možnou infekci se uplatní hlavně při hodnocení studií. Pro klinickou praxi by mělo platit, že pokud u pacientů s COVID-19 na JIP přetrvává horečka navzdory odpovídající antibiotické terapii déle než 3 dny (bez známé příčiny) a zhoršuje se klinický stav (tachypnoe, hemoptýza apod.), je třeba zahájit diagnostické pátrání po invazivní aspergilóze.

Terapie

V současné době je pro léčbu IA v 1. linii doporučován vorikonazol a isavukonazol, a nic nenasvědčuje tomu, že by pro pacienty s COVID-19 mělo platit něco jiného. Je ovšem nutné vzít v úvahu nezanedbatelné lékové interakce azolů, kvůli jejich metabolizaci přes cytochrom P450. Např. remdesivir, lék podávaný u těžkých forem nemoci COVID-19, je stejně jako vorikonazol substrátem pro izoenzym CYP3A4, což může mimo jiné ovlivnit hladiny obou léků. Isavukonazol vykazuje menší četnost lékových interakcí, má lepší farmakodynamický profil a nižší toxicitu než vorikonazol a to ho může u kriticky nemocných na JIP upřednostňovat. Kvůli možné malabsorpci je preferována intravenózní forma antimykotik.

Neúspěch léčby azoly může být rovněž způsoben infekcí azol-rezistentními kmeny aspergilů, které se se vzrůstající frekvencí vyskytují po celém světě a byly zaznamenány i v Česku. Pokud se tedy podaří kmen vykultivovat, mělo by být samozřejmostí otestovat jeho citlivost k antimykotikům dostupnými metodami. V případě rezistence k azolům je možné podávat liposomový amfotericin, který je ovšem nefrotoxický, a při renálním selhání tedy kontraindikovaný. Další možností je kombinace azolů s echinokandiny. Podávání echinokandinů v monoterapii není u invazivní aspergilózy doporučeno a rovněž profylaktická antimykotická terapie nemá u pacientů s nemocí COVID-19 na JIP zatím jednoznačně prokázaný benefit.

Tab. 2  Doporučení pro léčbu CAPA

Pozn.: * doporučeno 2× týdně měřit plazmatickou koncentraci léku (výsledná by měla být 2–6 mg/l).

Optimální délka terapie není známá, nicméně podávání antimykotik by mělo trvat alespoň 6–12 týdnů a mělo by být ukončeno až na základě lepšícího se radiologického nálezu. U non-neutropenických pacientů se bohužel nelze spolehnout na monitorování léčebné odpovědi pomocí hladin galaktomannanu, vzhledem k nižší citlivosti testu.

Závěr

Předkládaná doporučení odrážejí aktuální míru znalostí o invazivní plicní aspergilóze u pacientů s těžkým průběhem nemoci COVID-19, hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče. S přibývajícími případy budou zřejmě doplňovány další rizikové faktory, klinické příznaky a upravována kritéria pro mykologická vyšetření.

I v této podobě nicméně tato doporučení mohou být nápomocná v každodenní klinické praxi.

Mgr. Iva Kocmanová
Oddělení klinické mikrobiologie a imunologie FN Brno

Zdroje:
1. Koehler P., Bassetti M., Chakrabarti A. et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect Dis 2020 Dec 14: S1473-3099(20)30847-1, doi: 10.1016/S1473-3099(20)30847-1 [Online ahead of print].
2. Donnelly J. P., Chen S. C., Kauffman C. A. et al. Revision and update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis 2020; 71 (6): 1367–1376, doi: 10.1093/cid/ciz1008.
3. Blot S. I., Taccone F. S., Van den Abeele A. M. et al. A clinical algorithm to diagnose invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 56–64, doi: 10.1164/rccm.201111-1978OC.
4. Verweij P. E., Rijnders B. J. A., Brüggemann R. J. M. et al. Review of influenza-associated pulmonary aspergillosis in ICU patients and proposal for a case definition: an expert opinion. Intensive Care Med 2020; 46: 1524–1535, doi: 10.1007/s00134-020-06091-6.