NEPA, fixní kombinace netupitantu a palonosetronu, v léčbě nevolnosti a zvracení indukovaných chemoterapií

Úvod

Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií (CINV – chemotherapy-induced nausea and vomiting) jsou závažným nežádoucím účinkem chemoterapie. Nedávné pokroky ve výzkumu patofyziologie CINV pomohly objasnit mechanismus účinku starších používaných antiemetik a vedly k vývoji nových látek s cíleným působením. Z výsledků klinických studií s novými látkami také vycházejí na důkazech založené pravidelně aktualizované mezinárodní nebo národní doporučené postupy pro léčbu CINV (MASCC [Multinational Association for Supportive Care in Cancer], ESMO [European Society for Medical Oncology], ASCO [American Society of Clinical Oncology], NCCN [National Comprehensive Cancer Network]).

Patofyziologie zvracení

Patofyziologie zvracení je komplexní multifaktoriální proces, do kterého je zapojena řada neurotransmiterů a receptorů. Standardním postupem v prevenci CINV je proto použití kombinace látek, které ovlivní více drah spojených s emezí. Některá chemoterapeutika navozují zvracení, jež probíhá ve dvou fázích. K akutnímu zvracení dochází v době ≤ 24 hodin s vrcholem většinou 1–2 hodiny po podání chemoterapie. Opožděné zvracení se projevuje v době > 24–120 hodin s vrcholem 48–72 hodin po podání chemoterapie. K ústupu zvracení pak dochází do 5 dnů. Akutní zvracení je zprostředkováno primárně vazbou serotoninu na receptory 5-HT₃, zatímco mediátorem, jenž se uplatňuje během opožděného zvracení, je především substance P, která se váže na neurokininové receptory NK₁. Existují však důkazy o vzájemné provázanosti těchto dvou drah.

Profylaxe CINV u vysoce a středně emetogenní chemoterapie

Základem léčby středně emetogenní terapie (pravděpodobnost zvracení 30–90 %) je podávání kombinace antagonisty receptorů 5-HT₃ a dexamethasonu. V případě vysoce emetogenní chemoterapie, tedy takové, kde je riziko zvracení > 90 %, by měl být podle nových guidelines do antiemetické profylaxe k uvedené kombinaci přidán antagonista receptorů NK₁.

Přestože jsou aktualizované guidelines založené na silných důkazech a jsou obecně dostupné, klinická praxe se od těchto doporučených postupů často liší. Jak ukázaly velké studie, k nerespektování guidelines docházelo nejčastěji u pacientů s vysoce emetogenní chemoterapií. Nejčastějším pochybením bylo nezařazení antagonistů receptoru NK₁ do antiemetické léčby. Vedle ekonomických důvodů k tomu mohla přispívat i složitost léčebného režimu při použití aprepitantu, kdy je nutné podávat 3 dny aprepitant, 1–3 dny antagonistu receptorů 5-HT₃ a 1–4 dny dexamethason.

Adherenci k novým guidelines i compliance pacientů k léčbě může výrazně zlepšit nově dostupná fixní kombinace antiemetik k perorálnímu podání − NEPA. Jedná se o kombinaci netupitantu, což je nový selektivní antagonista neurokininových receptorů NK₁, a palonosetronu, který patří mezi antagonisty receptorů 5-HT₃. Jejich dlouhý poločas umožňuje profylaktické podání NEPA pro celý cyklus chemoterapie v jedné dávce.

Netupitant

Netupitant je vysoce selektivní inhibitor receptoru NK₁, který inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P. Vyšetření pozitronovou emisní tomografií prokázalo, že dobře prostupuje hematoencefalickou bariérou a ve většině oblastí mozku dosahuje dlouhodobé a vysoké (> 90% při C_max) obsazenosti receptorů NK₁. Poločas eliminace je dlouhý, v průměru 96 hodin, což umožňuje jeho podání v jedné dávce.

Na rozdíl od staršího aprepitantu nebyly po podání netupitantu zjištěny žádné klinicky významné interakce se substráty cytochromu P450 izoenzymu 2C9 (CYP2C9), warfarinem nebo perorálními kontraceptivy. Je substrátem a mírným inhibitorem CYP3A4, může proto interagovat s jinými jeho substráty, například s dexamethasonem. Doporučenou perorální dávku dexamethasonu je při souběžném podávání NEPA potřeba snížit přibližně o 50 %.

Palonosetron

Palonosetron patří do nové generace inhibitorů receptorů 5-HT₃ s delším plazmatickým eliminačním poločasem (> 40 hodin) a odlišnými vlastnostmi, než mají starší látky v této skupině. Má vysokou afinitu k receptoru 5-HT₃ – přibližně 10násobnou oproti první generaci. Palonosetron působí jako alosterický antagonista, vykazuje pozitivní kooperativitu a navozuje přetrvávající blokádu receptorové funkce. Zároveň také spouští internalizaci receptorů 5-HT₃ a ovlivňuje vzájemné signální interakce mezi receptory 5-HT₃ a NK₁. U pacientů užívajících vysoce a středně emetogenní chemoterapii je palonosetron proti první generaci inhibitorů receptorů 5-HT₃ účinnější v prevenci zvracení v opožděné fázi v celém období zvracení.

Kombinace NEPA a její výsledky ve studiích

Nedávné studie in vitro ukázaly, že kombinace NEPA má synergický účinek v zábraně odpovědi receptoru NK₁ na jeho endogenní substrát, substanci P, a aditivní efekt na internalizaci NK₁.

Účinnost NEPA (300 mg netupitantu / 0,5 mg palonosetronu) proti samotnému palonosetronu (0,5 mg) byla hodnocena v dvojitě zaslepené klinické studii fáze III, jež zahrnovala 1455 pacientů léčených kombinací cyklofosfamidu a anthracyklinového chemoterapeutika (doxorubicin či epirubicin), která je dle aktualizovaných (2016) guidelines MASCC/ESMO považována za vysoce emetogenní. Všem pacientům byl první den podán dexamethason. NEPA vedla k významně vyšší míře dosažení úplné odpovědi, která je definována jako žádné emetické epizody a žádné použití záchranné terapie, a to během akutní (88,4 vs. 85,0 %; p = 0,047) a opožděné (76,9 vs. 69,5 %; p = 0,001) fáze zvracení i v průběhu celého období (74,3 vs. 66,6 %; p = 0,001). NEPA byla dobře tolerována a bezpečnostní profil byl v obou skupinách srovnatelný.

Jiná studie fáze III hodnotila účinnost a především bezpečnost NEPA (300 mg / 0,5 mg) při opakovaných cyklech vysoce a středně emetogenní chemoterapie. U všech pacientů byl součástí léčby dexamethason. U vysoce emetogenní chemoterapie byl podáván první 4 dny, u středně emetogenní pouze první den. Celkem 413 pacientů bylo randomizováno v poměru 3 : 1 k podávání NEPA nebo kombinace palonosetronu s aprepitantem (referenční skupina). NEPA byla významně účinnější v navození kompletní odpovědi a efekt přetrvával i v dalších cyklech chemoterapie bez ztráty účinnosti. Kompletní odpovědi v 1. cyklu dosáhlo ve skupině léčené NEPA 81 % a v referenční skupině 76 % pacientů. I v dalších cyklech bylo procento pacientů s kompletní odpovědí ve skupině s NEPA o 2–7 % vyšší než ve skupině léčené kombinací palonosetronu s aprepitantem. Podobné výsledky byly zjištěny také při hodnocení profylaxe nevolnosti, kdy ve skupině léčené NEPA bylo bez významné nevolnosti 84 % pacientů. Opakované podávání NEPA bylo dobře tolerováno a nevedlo k vyššímu výskytu nežádoucích účinků.

Závěr

NEPA je nová fixní kombinace antiemetik navozující duální blokádu receptorů 5-HT₃/NK₁, která má potenciál zvyšovat compliance pacientů i nízkou míru adherence k doporučeným postupům pro léčbu CINV. NEPA v porovnání se samotným palonosetronem nebo s kombinací palonosetronu s aprepitantem významně zvyšuje četnost úplných odpovědí na antiemetickou léčbu a vyznačuje se dobrou snášenlivostí a přetrvávající efektivitou i při opakovaných cyklech chemoterapie.

(blu)

Zdroje:
1. Nasir S. S., Schwartzberg L. S. Recent advances in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting. Oncology (Williston Park) 2016 Aug; 30 (8), pii: 218410.
2. Herrstedt J., Roila F., Warr D. et al. 2016 Updated MASCC/ESMO Consensus Recommendations: Prevention of nausea and vomiting following high emetic risk chemotherapy. Support Care Cancer 2016 Jul 22, doi: 10.1007/s00520-016-3313-0 [Epub ahead of print].
3. Hesketh P. J., Aapro M., Jordan K. et al. A review of NEPA, a novel fixed antiemetic combination with the potential for enhancing guideline adherence and improving control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Biomed Res Int 2015: 651879, doi: 10.1155/2015/651879.