U většiny pacientů s AML dochází po dosažení morfologické remise dříve či později k relapsu, přičemž prognóza v těchto případech nebývá příznivá. Pivotní studie QUAZAR AML-001 zaměřená na udržovací léčbu AML perorálním azacitidinem (AZA p.o.) ukázala významné prodloužení celkové doby přežití (OS: o 9,9 měsíce; p < 0,001) a doby přežití bez relapsu (RFS: o 5,3 měsíce; p < 0,001) v porovnání s placebem u pacientů s AML v první remisi po intenzivní chemoterapii (IC), kteří nebyli indikovaní k transplantaci.
QUAZAR AML-001 je mezinárodní placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená randomizovaná studie fáze III, do níž byli zařazeni nemocní ve věku ≥ 55 let s AML a středním či vysokým cytogenetickým rizikem. Tito pacienti dosáhli první kompletní remise (CR) nebo kompletní remise s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi) v období do 4 měsíců před vstupem do studie. Následně byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii AZA v dávce 300 mg p.o., respektive podávání placeba 1× denně po dobu 14 dní, a to v opakovaných 28denních cyklech. Bezpečnost byla hodnocena u všech pacientů, kteří obdrželi ≥ 1 dávku.
Studie se zúčastnilo celkem 469 pacientů (236 v rameni s AZA p.o., 233 v rameni s placebem), medián věku činil 68 let, medián délky léčby 12 cyklů (rozmezí 1–80) v azacitidinovém rameni, resp. 6 cyklů (1–73) v rameni placebovém.
Gastrointestinální AEs byly časté v obou ramenech a typicky nízkého stupně (1–2). Střední doba trvání nevolnosti, zvracení a průjmu činila 10, resp. 2, resp. 6 dnů. Antiemetická profylaxe nebyla během studie indikovaná, mohla však být podána v případě potřeby.
Nejčastějšími AEs stupně 3–4 vyskytující se během perorální léčby AZA byly hematologické příhody. V obou léčebných ramenech byly hlášené cytopenie − zejména neutropenie (41 % v AZA p.o., resp. 24 % v placebovém rameni), trombocytopenie (22, resp. 21 %) a anémie (14, resp. 13 %).
Hlášené AEs pouze zřídka vyžadovaly trvalé přerušení léčby AZA p.o. (13 %), což naznačuje efektivní zvládnutí situace za souběžné medikace a úprav dávkování perorálního AZA.
Tyto AEs byly primárně zvládnuty standardními opatřeními podpůrné farmakologické medikace a úpravami dávkování nebo přerušením podávání AZA. Nejčastější medikamentózní intervencí v AZA p.o. rameni představovali antagonisté serotoninového receptoru 5-HT3, konkrétně ondansetron (83 %), metoklopramid (34 %) či granisetron (18 %), a inhibitory protonové pumpy (PPI) pantoprazol (30 %) či omeprazol/esomeprazol (29 %). Nekomplikovaný průjem lze často zvládnout náhradou tekutin a elektrolytů a užitím protiprůjmových léků (např. loperamid, laktulóza, zásaditý salicylát bizmutitý). Intravenózní elektrolyty byly během studie QUAZAR podány přibližně u 10 % pacientů v každém rameni.
Pokyny National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pro klinickou praxi doporučují před zahájením středně či vysoce emetogenní terapie profylaktické nasazení antagonistů receptoru 5-HT3.
Přestože GI příhody vyššího stupně nejsou časté, měla by být léčba perorálním azacitidinem přerušena u pacientů, u kterých se objeví nevolnost, zvracení nebo průjem stupně 3–4. Léčba může být znovu obnovena, jakmile se toxicita sníží na stupeň ≤ 1. Při opětovném výskytu 3.–4. stupně by léčba měla být opět přerušená do snížení toxicity na stupeň ≤ 1, přičemž poté by měla být znovu zahájena nižší dávkou (200 mg/den), a pokud toxicita přetrvává, také zkrácením doby podávání o 7 dní.
Pokud je průjem stupně závažnosti ≥ 3, perorální podávání AZA by mělo být přerušeno, dokud neustoupí na stupeň ≤ 1, a poté pokračovat v doporučené počáteční dávce, jestliže nedojde k opětovnému výskytu – v takovém případě by měla být snížena dávka (200 mg/den), případně je třeba zvážit zkrácení doby léčby (např. 7 dní/cyklus).
Hematologické AEs byly primárně zvládnuty úpravami dávkování AZA, případně přerušením léčby (n = 3).
Odborná doporučení navrhují profylaktické nasazení faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) filgrastimu v případě celkového rizika febrilní neutropenie u dané terapie u ≥ 20 % pacientů. Četnost febrilní neutropenie během léčby perorálním azacitidinem (12 %) však tento práh nesplňovala.
Pokyny Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) a Americké hematologické společnosti (ASH) naznačují, že erytropoezu stimulující látky (ESA) mohou být přínosem pro pacienty s hladinami hemoglobinu (Hb) ≤ 100 g/l. Pokyny NCCN doporučují pro anémii vyvolanou chemoterapií podávat ESA u symptomatických pacientů s Hb ≤ 110 g/l. U nemocných s významnou trombocytopenií vyvolanou chemoterapií pak doporučují úpravy dávky, transfuze krevních destiček a použití romiplostimu.
Bezpečnostní profil perorálního azacitidinu byl u sledovaných pacientů v udržovací léčbě obecně příznivý. Jako účinná se jevila profylaxe antiemetiky a monitorování krevního obrazu (každý druhý týden v průběhu prvních 2 cyklů a poté dle potřeby). Povědomí o nástupu a trvání běžných nežádoucích účinků a s tím spojená implementace účinného managementu vedoucí k jejich zvládnutí může vést k maximalizaci adherence k léčbě a optimalizaci přínosů terapie AZA p.o. v indikaci udržovací léčby AML.
(lexi)
Zdroj: Ravandi F., Roboz G. J., Wei A. H. et al. Management of adverse events in patients with acute myeloid leukemia in remission receiving oral azacitidine: experience from the phase 3 randomized QUAZAR AML-001 trial. J Hematol Oncol 2021; 14 (1): 133, doi: 10.1186/s13045-021-01142-x.
Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.
2011-CZ-2300022
