Kdy podat rivaroxaban v sekundární prevenci aterotrombotických příhod? Vodítko pro praxi

Jaká jsou současná doporučení pro antikoagulační profylaxi u pacientů s rizikem aterotrombotických příhod po AKS nebo s vysokým rizikem ischemické příhody jako například ICHS či PAD?

U pacientů po akutním koronárním syndromu bez fibrilací síní je dle aktuálních doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2023 indikovaná duální antiagregační terapie (DAPT) v podobě kyseliny acetylsalicylové (ASA) v kombinaci s inhibitorem P2Y₁₂ se standardní délkou trvání 12 měsíců od příhody a s možností individuální úpravy délky trvání v závislosti na míře trombotického a krvácivého rizika.¹

U pacientů s vysokým rizikem ischemické příhody a bez vysokého rizika krvácení by po ukončení DAPT měla být zvážena rozšířená intenzifikovaná antitrombotická terapie (IIa). Doporučené postupy uvádějí možnost použití vaskulární dávky rivaroxabanu (2× 2,5 mg) v kombinaci s ASA na základě výsledků studie COMPASS, pokračování v DAPT za využití kombinací ASA + klopidogrel nebo ASA + prasugrel dle studie DAPT, případně ASA + tikagrelor v dávce 60 mg 2× denně dle výsledků studie PEGASUS-TIMI. Na základě aktuálních doporučených postupů lze zvážit také monoterapii tikagrelorem v dávce 90 mg podávané 2× denně (IIb).²

Co vše z citovaných studií vyplývá pro klinickou praxi?

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie COMPASS hodnotila účinnost a bezpečnost léčby vaskulární dávkou rivaroxabanu 2× 2,5 mg spolu s ASA nebo rivaroxabanu samotného v dávce 2× 5 mg oproti kontrolnímu rameni ve kterém byla podávána samotná ASA ve standardní dávce 100 mg u více než 27 tisíc pacientů. Kombinace rivaroxaban 2,5 mg + ASA (ale ne tak již rivaroxaban 5 mg samotný) prokázala signifikantní snížení primárního sledovaného cíle složeného z nefatálních infarktů myokardu (IM), nefatálních cévních mozkových příhod (CMP) a kardiovaskulárního (KV) úmrtí. Zároveň bylo dosaženo signifikantního snížení celkové mortality u pacientů, kteří užívali vaskulární dávku rivaroxabanu. Přidání antikoagulačního léku, byť v takto nízké dávce, zároveň vedlo k vyššímu výskytu krvácivých příhod. Jednalo se však zejména o mírnější formy krvácivých projevů (GIT, podkožní krvácení v místě vpichu), závažné krvácení bylo v obou porovnávaných ramenech nízké a vzájemně srovnatelné. Čistý klinický benefit, hodnotící výskyt jednotlivých komponent primárního cíle v porovnání s podobně závažnými formami krvácení (fatální krvácení, symptomatické krvácení do kritického orgánu), byl jednoznačně na straně rivaroxabanu 2× 2,5 mg.³

Randomizovaná studie DAPT prokázala u 9961 pacientů po 1 roce od perkutánní koronární intervence (PCI), že prodloužení DAPT (ASA + klopidogrel či prasugrel) o dalších 18 měsíců vedlo ke snížení výskytu ischemických příhod ve srovnání se samotnou ASA. Zároveň byl pozorován nárůst výskytu středně závažného a závažného krvácení. Studie DAPT neprokázala mortalitní benefit a výskyt celkové mortality byl srovnatelný v obou studovaných ramenech. Za zmínku stojí fakt, že ve studii DAPT byly použity lékem potažené stenty (DES) 1. generace se zvýšeným rizikem trombózy stentu.⁴

Studie PEGASUS-TIMI randomizovala 21 162 pacientů užívajících ASA v období 1–3 let od prodělaného IM do 3 ramen: tikagrelor 90 mg 2× denně, tikagrelor 60 mg 2× denně nebo placebo. Obě dávky tikagreloru prokázaly signifikantní snížení primárního kompozitního cíle v podobě KV úmrtí, CMP a IM v porovnání s placebem během 3letého sledování. Zároveň došlo ke zvýšení závažného krvácení dle definice TIMI (Thrombosis in Myocardial Infarction) u obou studovaných dávek tikagreloru. Zastoupení závažných forem krvácení v podobě intrakraniálního nebo fatálního krvácení bylo nízké a srovnatelné pro všechna 3 studijní ramena. Celková mortalita byla pro obě dávky tikagreloru srovnatelná s placebem.⁵

Jakou prevenci u aterotrombotických příhod po AKS nebo u ICHS či PAD volíte ve své praxi?

U pacientů po akutním koronárním syndromu využívám duální agregační terapii (DAPT) v podobě kombinace ASA s inhibitorem P2Y₁₂. U nemocných s vysokým rizikem ischemické příhody či PAD využívám vaskulární dávky rivaroxabanu (2× 2,5 mg) v kombinaci s ASA na základě výsledků studie COMPASS.

Jak byste popsal pacienta či diagnózu, kde je významná spojitost s rizikem vzniku aterotrombotických příhod?

Pacienta s vysokým rizikem vzniku aterotrombotických příhod obvykle popisujeme jako polymorbidního, tedy trpícího více chronickými onemocněními. Často se setkáváme s nemocnými trpícími současně ICHS, aterosklerotickým postižením periferních tepen, diabetem mellitem, hypertenzí, dyslipidémií, chronickým onemocněním ledvin (CKD) nebo chronickým zánětlivým onemocněním. Všechna tato onemocnění mohou vést k narušení cévní integrity a zvyšují pravděpodobnost vzniku trombů. V potaz je dále třeba vzít rizikové faktory, jakými jsou kouření, obezita, nedostatek fyzické aktivity, vyšší věk a pozitivní rodinná anamnéza KV onemocnění.⁶

Co může být důvodem, že se doposud tolik nevyužívá prevence aterotrombotických příhod po AKS nebo u ICHS či PAD? Může to být například kvůli tomu, že se o tomto tématu dostatečně nehovořilo na odborných setkáních nebo byla preskripce velmi nákladná?

Zde těžko soudit. Myslím, že jsme se opravdu snažili, aby bylo vytvořeno dostatečné povědomí o rivaroxabanu 2,5 mg. Svoji roli zde mohla hrát skutečnost, že poměrně krátce po uvedení na trh a zahájení propagačních aktivit vstoupil do hry COVID-19.

V současné době prochází rivaroxaban 2,5 mg cenovou revizí, kdy úhrada bude snížena cca o 58 %. Domníváte se, že by tato změna mohla mít pozitivní vliv na prevenci, ze které by profitovalo více pacientů?

Snížení ceny by mohlo povzbudit k preskripci tu část odborné veřejnosti, pro kterou byla relativní nákladnost léčby zásadním omezením. Jak velký vliv však tato změna bude mít v reálné praxi, a o kolik se tak zvýší preskripce vaskulární dávky rivaroxabanu, je zatím těžké usuzovat.

Jaká je optimální délka užívání rivaroxabanu 2,5 mg a ve kterých indikacích?

V tuzemských podmínkách je rivaroxaban 2,5 mg hrazen pouze v indikaci prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod, kteří mají ICHS nebo symptomatické PAD.⁷ V tomto případě se jedná o chronická onemocnění s progresivním charakterem, u nichž je nezbytné zajistit dlouhodobou prevenci rekurence aterotrombotických příhod. Tuto skutečnost reflektují i úhradové podmínky a délku léčby časově neomezují.⁸

Samotná studie COMPASS byla ukončena předčasně vzhledem k přesvědčivým výsledkům ve studijním rameni s rivaroxabanem 2× 2,5 mg + ASA, a průměrné sledování pacientů ve studii tak dosáhlo 23 měsíců. Na závěry z dlouhodobějšího sledování si budeme muset počkat, až budou publikovány výsledky probíhajících postmarketingových studií.³ Povaha onemocnění a mechanismus působení této léčby však svědčí pro dlouhodobý benefit u pacientů ve vysokém riziku aterotrombotických příhod. Ze subanalýzy studie COMPASS víme, že v případě rivaroxabanu 2,5 mg v kombinaci s ASA v čase narůstá benefit stran nižšího rizika rozvoje trombotických příhod, zatímco s délkou užívání klesá relativní riziko rozvoje krvácení, což zvyšuje čistý klinický přínos pro pacienty.⁹

Jaký je současný konsenzus týkající se kombinované léčby pomocí přímých perorálních antikoagulancií (DOACs) a antitrombotických léků u pacientů s akutním koronárním syndromem po perkutánní koronární intervenci?

U pacientů po prodělaném AKS řešeném pomocí PCI a bez přítomnosti fibrilace síní (FiS) je rivaroxaban ve vaskulární dávce 2× 2,5 mg + ASA jediným indikovaným zástupcem ze skupiny DOACs. Dle recentních doporučených postupů ESC pro management pacientů s onemocněním koronárních tepen (CAD) by tato léčba měla být zvážena u pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod bez vysokého rizika krvácení po ukončení 6měsíční duální antiagregační terapie (třída doporučení IIa).²

Přibližně 10–15 % pacientů, kteří podstoupí PCI, má zároveň FiS. U nich je nezbytné zajistit dočasnou antiagregační terapii spolu s dlouhodobou adekvátní antikoagulační terapii. Současný konsenzus uvádí krátkodobé (1 týden – 1 měsíc) podávání trojkombinace ASA + inhibitor P2Y₁₂ + orální antikoagulans (OAC) s následnou redukcí léčby na dvojkombinaci OAC + inhibitor P2Y₁₂ po dobu 6–12 měsíců. Po ukončení přechodného období, kdy je pacient vystaven vysokému riziku rekurence ischemické příhody, je doporučeno pokračovat monoterapií OAC. Konsenzus dále uvádí, že DOACs (bez preference k jednotlivým preparátům) mají být upřednostněna před antagonisty vitaminu K (VKA), pokud nejsou kontraindikovaná.¹⁰

Můžete zhruba porovnat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg a tikagreloru 90 mg? Existují specifické skupiny pacientů, u kterých by mohl být vhodnější rivaroxaban 2,5 mg?

Přímé porovnání výše uvedených přípravků není – vzhledem k rozdílným vstupním charakteristikám pacientů a sledovaným cílům v jednotlivých studiích – možné. Oba však v klinických studiích (COMPASS, PEGASUS-TIMI) prokázaly signifikantní redukci aterotrombotických příhod se současným zvýšeným výskytem méně rizikových forem krvácení. Výskyt závažných krvácení v podobě fatálního či intrakraniálního krvácení byl v obou případech nízký (< 1 %) a srovnatelný s placebem. Díky tomu oba léky dosáhly významného čistého klinického přínosu, a to zejména pro pacienty s vysokým rizikem aterotrombotických komplikací, a naopak nízkým rizikem krvácení, což se také odrazilo v doporučených postupech (IIa). Ve studii COMPASS bylo navíc prokázáno signifikantní snížení celkové mortality.^{2, 3, 5}

Jako pacienty, kteří budou významně profitovat z léčby rivaroxabanem 2× 2,5 mg + ASA, bych uvedl ty se současným postižením periferních tepen (PAD). Studie COMPASS zahrnovala těchto vysoce rizikových nemocných celkem 7470 a prokázala u nich jak snížení KV kompozitního cíle, tak výskyt závažných končetinových příhod. Za zmínku stojí zejména relativní snížení rizika amputací dolních končetin o 70 %. Studie VOYAGER PAD z roku 2020 následně potvrdila benefit této léčby i u pacientů krátce (do 10 dní) po provedení revaskularizace na dolních končetinách. Dle současných úhradových podmínek je však tato léčba hrazena pouze u pacientů s PAD, kteří mají zároveň ICHS v anamnéze.^{3, 11}

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz

Reference:
1. Byrne R. A., Rossello X., Coughlan J. J. et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023 Oct 12; 44 (38): 3720–3826, doi: 10.1093/eurheartj/ehad191.
2. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024 Sep 29; 45 (36): 3415–3537, doi: 10.1093/eurheartj/ehae177.
3. Eikelboom J. W., Connolly S. J., Bosch J. et al.; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377 (14): 1319–1330, doi: 10.1056/NEJMoa1709118.
4. Mauri L., Kereiakes D. J., Yeh R. W. et al.; DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014; 371 (23): 2155–2166, doi: 10.1056/NEJMoa1409312.
5. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al.; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372 (19): 1791–1800, doi: 10.1056/NEJMoa1500857.
6. Brown J. C., Gerhardt T. E., Kwon E. Risk Factors for Coronary Artery Disease. StatPearls Publishing, Treasure Island, 2024.
7. SPC Kardatuxan. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0258826
8. Úhradové podmínky přípravku Kardatuxan 2,5 mg. Dostupné na: www.sukl.cz
9. Eikelboom JW, Bosch JJ, Connolly SJ et al. Major bleeding in patients with coronary or peripheral artery disease treated with rivaroxaban plus aspirin. J Am Coll Cardiol 2019; 74 (12): 1519–1528. doi: 10.1016/j.jacc.2019.07.065.
10. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024 Sep 29; 45 (36): 3314–3414. doi: 10.1093/eurheartj/ehae176.
11. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS et al. Rivaroxaban in peripheral artery disease after revascularization. N Engl J Med 2020; 382 (21): 1994–2004, doi: 10.1056/NEJMoa2000052.