Využití probiotik v gastroenterologii a hepatologii

Datum publikace: 20. 11. 2015

Světová zdravotnická organizace (WHO) definuje probiotika jako „živé mikroorganismy, které, pokud jsou podány v adekvátním množství, mají příznivý vliv na zdraví hostitele“. V článku jsou uvedeny základní informace týkající se mikroflóry trávicího traktu, faktory ji ovlivňující a její funkce. Dále je uveden přehled terapeutického využití probiotik v gastroenterologii (průjmy, idiopatické střevní záněty, dráždivý tračník, divertikulární choroba tračníku, léčba infekce Helicobacter pylori, akutní pankreatitida a prevence vzniku kolorektálního karcinomu) a hepatologii (jaterní encefalopatie, ovlivnění bakteriální translokace, nealkoholická steatohepatitida a možnost profylaxe infekcí po jaterní transplantaci).

Mikroflóra trávicího traktu

Mikroflóra trávicího ústrojí je za fyziologického stavu komplexní ekosystém sestávající z bakterií jak aerobních, tak anaerobních, virů, hub a dalších mikroorganizmů. Počet mikrobiálních kmenů obsažených ve střevní mikroflóře může dosahovat celkového počtu až 40 000. Tzv. střevní mikrobiom obsahuje 10krát více buněk, než je buněk v lidském organizmu, a 100krát více genů, než je obsaženo v celém lidském genomu (1). Všechny tyto mikroorganizmy slouží spolu s imunitním slizničním systémem k ochraně organizmu hostitele před invazí patogenů a příznivě se účastní některých metabolických pochodů. Složení mikroflóry střevního traktu je rozdílné podle lokalizace (tab. 1). Mikrobiální flóra orální části tenkého střeva má složení podobné jako žaludek a do jisté míry je ovlivňována také patologickými stavy žaludku. V jejunu převládají aeroby a grampozitivní bakterie, ale nalezneme zde i koliformní bakterie a anaeroby – častěji než v žaludku. V orální části ilea se v malém množství vyskytují enterobakterie, v distálním ileu začínají převládat gramnegativní mikroorganizmy nad grampozitivními, aborálně od ileocekální chlopně množství aerobních a anaerobních mikroorganizmů narůstá. Asi jednu třetinu fekální sušiny tvoří živé bakterie. Mezi aeroby převládá Escherichia coli a druhy čeledi Enterobacteriaceae a enterokoky, mezi anaeroby Bacteroides fragilis a Eubacterium sp., časté jsou i anaerobní grampozitivní koky (Peptostreptococcus sp., Peptococcus sp.), Clostridium sp. Mikroflóra tlustého střeva je velmi rozdílná v různých geografických oblastech, evidentně je ovlivňována stravovacími zvyklostmi.

Střevní mikroflóra musí být schopna zajistit mnoho funkcí: udržovat mikrobiální bariéru proti patogenům i potenciálním patogenům, ovlivňovat motilitu a prokrvení střevní stěny, stimulovat imunitní střevní systém a tím i tzv. společný slizniční imunitní systém, redukovat bakteriální translokaci a v neposlední řadě produkovat vitamíny (2).

Probiotika

Příznivý vliv některých bakterií byl v letech 1905–1907 poprvé popsán mikrobiologem a nositelem Nobelovy ceny Iljou Mečnikovem, který přisuzoval vyšší průměrný věk určitých etnických skupin většímu příjmu fermentovaných mléčných produktů a doporučoval jejich požívání.

Světová zdravotnická organizace (WHO) definuje probiotika jako „živé mikroorganismy, které, pokud jsou podány v adekvátním množství, mají příznivý vliv na zdraví hostitele“ (3). V posledních letech jsou hojně využívána v léčbě celé řady vnitřních chorob. Nejvíce výsledků je pochopitelně v oblasti gastroenterologie, případně hepatologie (4).

Gastroenterologie

Léčba průjmů

Akutní infekční průjmy

Normalizace bakteriální střevní mikroflóry může příznivě ovlivnit infekční průjmovitá onemocnění, především u dětí. Byla publikována řada studií i několik metaanalýz, které prokázaly, že léčba probiotiky sníží dobu trvání průjmů o 1–2 dny. Ve studiích byly podávány především laktobacily, ale v některých i bifidobakterie, saccharomycety, streptokoky a event. enterokoky. Navíc se zdá, že toto osídlení ihned po narození sníží frekvenci nozokomiálních infekcí i alergií v dlouhodobé perspektivě až 20 let.

I v dospělosti jsou probiotika spolu s rehydratační terapií považována v léčbě akutních průjmů za bezpečná a zkrátí průběh choroby a sníží počet stolic. Ekonomický dopad této léčby však není doposud zcela jasný a je vyžadováno více studií, především které kmeny a v jakém dávkování budou optimální v léčbě průjmů u dětí, event. u dospělých i jako prevence nozokomiálních infekcí (5).

Cestovatelské průjmy

Cestovatelské průjmy jsou velmi časté a vzhledem ke stále se zvyšujícímu počtu cestovatelů do mimoevropských zemí se stávají problémem i v České republice. V této indikaci jsou probiotika velmi často podávána, jednoznačný průkaz efektivity však chybí. Většina publikovaných studií je poměrně stará a jejich výsledky jsou kontroverzní a z hlediska evidence-based medicine je nelze v této indikaci doporučit.

Průjmy po antibakteriální léčbě

Průjem po podání antibiotické léčby se vyskytne u 5–25 % nemocných a příčinou je porušení intestinální flóry. Podání probiotik se v této indikaci jeví jako zcela racionální a empiricky se využívá již delší dobu. Dvě metaanalýzy studií, ve kterých bylo léčeno více než 2 000 nemocných a probiotika byla podávána současně s antimikrobiální léčbou, potvrdily účinek tohoto postupu v prevenci průjmů navozených touto terapií (6).

Kolitidy vyvolané Clostridium difficile

Kolitida vyvolaná Clostridium difficile je infekční choroba různé závažnosti, která může probíhat jako banální průjmové onemocnění, rekurentní kolitida s opakovanými ataky průjmů, ale také jako život ohrožující choroba provázená paralytickým ileem s možností sekundární sepse (toxické megakolon). Na základě metaanalýzy 23 randomizovaných studií publikované v Cochrane Database lze říci, že probiotika jsou v prevenci této choroby efektivní a bezpečná (7).

Ulcerózní kolitida

V etiopatogenezi idiopatických střevních zánětů hraje důležitou roli rovnováha mezi prozánětlivými (např. bakterie v lumen střeva, bakteriální i potravinové antigeny) a protizánětlivými faktory (např. slizniční bariera, hlen), které jsou modifikovány vlivy genetickými, a faktory podmíněnými prostředím. Důležitou roli hraje slizniční kompartment mikrobiální flóry, kdy některé kmeny jsou považovány za agresivní (např. Bacteroides sp., Enterococcus faecalis, enteroinvazivní Escherichia coli), jiné mohou mít naopak protektivní účinek (Lactobacillus sp., Bifidobacterium sp.). Vzhledem k tomu, že probiotika mohou řadu těchto faktorů pochopitelně ovlivnit, jejich podání se v této indikaci jeví teoreticky prospěšným. První popis efektivity Escherichia coli Nissle pochází již z první poloviny minulého století. Pozitivní výsledky jsou především u ulcerózní kolitidy, u Crohnovy choroby není efekt jednoznačný.

V léčbě ulcerózní kolitidy byly publikovány studie především s výše uvedeným kmenem Escherichia coli Nissle. Opakovaně byla prokázána stejná účinnost této léčby v udržení remise v porovnání se zlatým standardem léčby – mesalazinem. Podobný efekt mělo i podání VSL#3 (obsahuje tři druhy Lactobacillus sp., tři druhy Bifidobacterium sp. a Streptococcus thermophilus). Pilotní studie ukazují, že v této indikaci by mohla být úspěšná i Saccharomyces boulardii. Překvapivě se zdá, že v praxi užívá probiotika poměrně velké procento nemocných s idiopatickými záněty střevními, mnohdy však bez konzultací s lékařem a s výběrem kmenů, u kterých nebyl v této indikaci prokázán efekt. Nicméně dle poslední metaanalýzy v Cochrane Review nelze tuto léčbu jednoznačně doporučit (8).

Pouchitis

Bakterie jsou základním spouštěcím mechanismem této choroby. Ve dvou studiích bylo prokázáno, že probiotikum VSL#3 udrželo remisi signifikantně častěji nežli placebo (9).

Dráždivý tračník

Hodnocení účinnosti léčby dráždivého tračníku je obecně obtížné, neboť v této indikaci hraje důležitou roli placebo efekt. Podání probiotik by však mohlo být teoreticky prospěšné, neboť určitou roli u této choroby může hrát i změna zastoupení některých skupin střevních bakterií. Výsledky studií jsou kontroverzní – kombinace Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum a/nebo Bifidobacterium breve prokázaly zlepšení obtíží, jiné studie s VSL#3 nebo Lactobacillus sp. toto zlepšení nepotvrdily (10).

Divertikulární choroba tračníku

Symptomatickou nekomplikovanou divertikulární nemoc často doprovází bolesti a nepravidelná stolice. Stáza střevního obsahu v divertiklech může vést ke změnám střevní mikroflóry, a podání probiotik by tudíž mohlo být efektivní. V jedné z prvních studií v této indikaci prodloužilo podání Escherichia coli Nissle po antimikrobiálním přeléčení s adsorbentem remisi ze dvou na 14 měsíců. Studie se symbiotickou směsí s Lactobacillus acidophilus 145 a Bifidobacterium spp. 420 udržela remisi u 70 % nemocných po dobu 6měsíční léčby (11).

Léčba infekce Helicobacter pylori

Mnoho druhů laktobacilů inhibuje in vitro růst Helicobacter pylori. Ve validní klinické studii byl popsán zajímavý efekt u nemocných, u kterých standardní trojkombinační léčba selhala. Přidání Lactobacillus sp. a Bifidobacterium sp. ke čtyřkombinační léčbě signifikantně zlepšilo eradikaci v porovnání se čtyřkombinací samotnou.

Častěji se probiotikum přidané ke standardnímu režimu využívá ke snížení počtu nežádoucích účinků, tato kombinace může být ovšem diskutabilní z ekonomického pohledu. Tato oblast nicméně vzhledem k závažnosti tématu otevírá do budoucnosti řadu možností (12).

Akutní pankreatitida

Infekce je jednou ze zásadních komplikací, které hrají roli v prognóze akutní pankreatitidy a preventivní podání probiotik se zdálo být možnou prevencí infekčních komplikací. Nizozemská studie Propatria však tyto naděje nepotvrdila. Po podání probiotické směsi byla popsána vyšší mortalita ve skupině léčené probiotiky v porovnání se skupinou léčenou placebem a nebyl rozdíl ve výskytu infekcí. Výsledky této studie výrazně zbrzdily optimistická očekávání efektu probiotik u nemocných s akutní pankreatitidou a současné podání probiotik spolu s enterální výživou v průběhu těžké akutní pankreatitidy je v tuto chvíli kontraindikováno (13).

Prevence vzniku kolorektálního karcinomu

Zajímavou oblastí je možnost snížit výskyt kolorektálního karcinomu (KRK). Předpokládá se, že střevní mikroflóra může mít vliv na vznik KRK – určité bakteriální druhy (především hnilobné bakterie) produkují škodlivé substance hrající roli v etiologii vzniku KRK. Např. Escherichia coli je sice běžnou součástí střevní mikroflóry, ale některé kmeny mohou v myších enterocytech indukovat tranzientní poškození DNA s mutagenním a transformačním potenciálem. Některé probiotické druhy mohou zamezit růstu těchto škodlivých bakterií, a některé druhy dokonce produkují antikancerogenní působky. Prospěšné mohou být také interakce s buňkami kolon či stimulace imunního systému. Na zvířecím modelu byl opakovaně prokázán příznivý účinek probiotik na inhibici genotoxicity karcinogenů, inhibici raného vývoje adenomu kolon a redukci následných polypů a tumorů. Větší klinické či epidemiologické studie však zatím tento velmi nadějný efekt probiotik nepotvrdily (14).

Hepatologie

Minimální jaterní encefalopatie

Dominantní postavení v léčbě jaterní encefalopatie mají v současné době laktulóza a nevstřebatelná antibiotika. Jedním z mechanizmů účinku laktulózy může být i prebiotický efekt pro laktobacily, které snižují aktivitu bakteriálních ureáz, což může vést k poklesu hyperamonémie. V pilotní studii na 97 nemocných byl prokázán příznivý efekt synbiotika (směsi probiotika a prebiotika) na minimální jaterní encefalopatii (MJE) – došlo ke snížení hladiny amoniaku i ke zlepšení projevů MJE. V léčbě klinicky rozvinuté jaterní encefalopatie byl v jedné studii popsán i příznivý efekt Enterococcus faecium, po jehož podání se zlepšil klinický stav a EEG nález a snížila se hladina amoniaku, výhodnou se zdá i kombinace Bifidobacterií + fructo-oligosacharidů. Užití probiotik v běžné klinické praxi, stejně jako zhodnocení ekonomického efektu této léčby však bude vyžadovat více studií (15).

Ovlivnění bakteriální střevní translokace

U 50–70 % nemocných s jaterní cirhózou dojde v tenkém střevě k mikrobiálnímu přerůstání v důsledku kontaminace gramnegativní kolonickou mikroflórou. U cirhóz etylické etiologie je i samotný alkohol příčinou zvýšení střevní permeability, endotoxemie a produkce TNF alfa. Důsledkem je porucha střevní bariéry se zvýšením bakteriální translokace. Ta je patrně nejdůležitějším vstupem infekce u cirhotiků; obecně jsou infekce u jaterní cirhózy velmi časté a mohou se podílet na řadě komplikací s chorobou spojených. Podání synbiotika či Escherichia coli Nissle snížilo endotoxemii, která je ukazatelem stupně translokace. Klinický význam této skutečnosti bude nutné ověřit, ale lze předpokládat příznivý vliv na prevenci závažných infekčních komplikací i samotné jaterní choroby (16).

Nealkoholická steatohepatitida

Nealkoholická steatohepatitida (NASH) je v poslední době velmi studovanou chorobou, neboť je relativně častá a může vést až k rozvoji jaterní cirhózy. Léčba doposud není jasná a probiotika by mohla hrát důležitou roli, neboť bakteriální přerůstání a s ním opět související vzestup prozánětlivých cytokinů jsou důležitým etiopatogenetickým mechanizmem. Klinické studie v této oblasti zatím chybějí, ale ve dvou laboratorních studiích již byl příznivý vliv probiotik popsán. Bifidobakterie navíc příznivě ovlivní endotoxemii, což by mohlo mít pozitivní vliv i na diabetes mellitus. V Cochrane Library Review však také není doposud jednoznačné doporučení k této léčbě a je vyžadováno více randomizovaných studií (17).

Profylaxe infekcí po jaterní transplantaci

V minulosti bylo publikováno několik studií, které potvrdily pozitivní vliv probiotik na postoperační průběh po velkých břišních operacích. Nemocní po jaterní transplantaci jsou obzvláště ohrožení infekcemi, jejichž původ je v trávicím traktu. Byla publikována jedna validní studie prokazující signifikantní snížení postoperačních infekcí po aplikaci kombinace čtyř laktobacilů. Další podobné práce se však neobjevily, a proto je vyžadováno více studií a tato léčba není obecně doporučována (18).

Tabulka č. 1. Složení mikroflóry lidského GIT 

(podle Norga a Kagera 1984)

---