Současná i nová farmakoterapie hyperlipidémií

Datum publikace: 5. 10. 2015

Seznam akronymů:

ACC – American College of Cardiology
ACCORD – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
AHA – American Heart Association
AIM-HIGH – Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL / High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes
ASCVD – Atherosclerotic Cardiovascular Disease
BIP – Bezafibrate Infarction Prevention
CDP – Coronary Drug Project
ČSAT – Česká společnost pro aterosklerózu
EAS – European Atherosclerosis Society
ESC – European Society of Cardiology
EMA – European Medicines Agency
FDA – Food and Drug Administration
FIELD – Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
GISSI – Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico acuto
HHS – Helsinki Heart Study
HPS-2 THRIVE – Heart Protection Study-2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events
IMPROVE-IT – Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
ODYSSEY – Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab
PROFICIO – Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 in Different Populations
SCORE – Systematic Coronary Risk Estimation
SPIRE – The Evaluation of Bococizumab in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects
VA-HIT – Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial

Úvod

Hyperlipidémie (HLP) představují heterogenní skupinu onemocnění, pro která je charakteristické zvýšení hladin lipidů v krevní plazmě. Termín dyslipidémie (DLP) používáme většinou pro stavy, kdy kvantitativní změny nejsou tak výrazné a jde spíše o celkovou nerovnováhu lipoproteinů s přítomností kvalitativních změn lipoproteinových částic [1, 2, 3]. Typickým příkladem je aterogenní DLP, která je charakterizovaná většinou jen mírným zvýšením celkového, resp. LDL-cholesterolu (LDL-C) a triglyceridů (TG), je však provázena poklesem HDL-cholesterolu (HDL-C) a především zmnožením malých denzních LDL částic, detekovatelných pomocí zvýšených koncentrací apolipoproteinu B (apo B) [2].

HLP/DLP jsou závažná metabolická onemocnění. Patří mezi hlavní rizikové faktory aterosklerózy. Některé z nich jsou spojovány se vznikem akutní pankreatitidy, vývojem kožních (eruptivní a tuberoeruptivní xantomy, xanthoma striatum palmare, xantelazmata víček) a očních změn (arcus lipoides cornae, lipaemia retinalis) nebo s přítomností šlachové xantomatózy [1]. Podílejí se také na etiopatogenezi dalších patologických stavů, jako jsou např. inzulínová rezistence, nealkoholická steatóza jater, makro- a mikrovaskulární komplikace diabetu či chronické poškození ledvin [3]. Podle příčiny je můžeme dělit na primární HLP, které jsou z větší části geneticky podmíněné, i když se na jejich manifestaci různou měrou podílejí i faktory zevního prostředí, a sekundární HLP, jež jsou průvodním znakem jiného základního onemocnění (např. nefrotického syndromu, chronického selhání ledvin, diabetu, hypotyreózy a řady dalších chorob) [1, 3]. Klinický obraz je málokdy specifický (např. xanthoma striatum palmare u dysbetalipoproteinémie III. typu, eventuálně šlachové xantomy u familiární hypercholesterolémie). HLP/DLP bývají často asymptomatické a projeví se až závažnou komplikací (infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou či akutní pankreatitidou). Pro jejich diagnostiku je proto zásadní biochemické vyšetření krve.

Už od roku 1992 se používá jednoduchá klasifikace Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS), která HLP/DLP dělí podle hladiny celkového cholesterolu a TG do tří skupin: izolovaná hypercholesterolémie (izolované zvýšení celkového cholesterolu, převážně na vrub LDL-C), smíšená hyperlipidémie (současné zvýšení cholesterolu i TG) a izolovaná hypertriglyceridémie (izolované zvýšení TG) [4]. Tyto tři typy se mohou kombinovat se sníženou, normální nebo zvýšenou koncentrací HDL-C [5]. Klasifikace nám pomáhá při výběru konkrétních terapeutických postupů a hladiny krevních lipidů se využívají pro rozhodování o zahájení i sledování účinnosti hypolipidemické léčby. Je potřeba zmínit, že většina biochemických laboratoří stanovuje přímo jen koncentraci celkového cholesterolu, HDL-C a TG, kdežto koncentrace LDL-C jsou vypočteny Fridewaldovou rovnicí (LDL-C = celkový cholesterol HDL-C − TG/2,2) [6], kterou nelze použít od hodnoty TG > 4,5 mmol/l [1, 2]. V těchto případech je nutno LDL-C přímo stanovit nebo lze ke zhodnocení kardiovaskulárního (KV) rizika využít výpočet nonHDL-cholesterolu (nonHDL-C = celkový cholesterol − HDL-C). NonHDL-C slouží jako indikátor všech aterogenních lipoproteinů a zdá se být silnějším prediktorem KV příhod než LDL-C [7, 8]. Ze základních lipidových parametrů lze vypočítat i další indexy a parametry, které mohou zpřesnit riziko nemocných lépe než samotný celkový, resp. LDL-cholesterol. Např. při stanovení rizika u nemocných se smíšenou HLP/DLP je vhodné u tabulek SCORE využít poměr celkového cholesterolu a HDL-C, neboť lépe zohlední její aterogenní potenciál – viz obrázek č. 1. Jako spíše experimentální ukazatel je používán tzv. aterogenní index plazmy (AIP = log [TG/HDL-C] – viz obrázek č. 2). Je vhodný např. u pacientů s dyslipidémií v rámci metabolického syndromu k posouzení reziduálního KV rizika, kdy již bylo dosaženo cílových hodnot LDL-C [9].

 Obrázek č. 1.: Tabulky SCORE pro Českou republiku

Obrázek č. 2.: Graf pro stanovení aterogenního indexu (AIP = log [TG/HDL-C])

Další informace lze získat vyšetřením apolipoproteinů B, A1 a lipoproteinu (a) [Lp(a)]. To však vyžaduje další finanční výdaje. Nejvíce se používá stanovení apo B, jehož hladiny (podobně jako u LDL-C a nonHDL-C) mohou sloužit i k hodnocení účinnosti léčby. Apo B je totiž hlavním apolipoproteinem všech potenciálně aterogenních lipoproteinů – VLDL, IDL, LDL a Lp(a), přičemž více než 90 % všech částic apo B je tvořeno LDL [10]. Apo B lépe odráží množství aterogenních částic než samotný LDL-C. Každá apo B částice totiž obsahuje jednu molekulu apo B, ale může mít různé množství cholesterolu [11]. Jedinci s vyšší hodnotou apo B (při stejné koncentraci LDL-C) mají větší počet menších částic tzv. malých denzních LDL, které jsou nejvíce aterogenní, a naopak [2]. Některé analýzy ukazují, že apo B je lepším prediktorem KV rizika než LDL-C [12] i než nonHDL-C [13], jiné to nepotvrzují [14, 15].

Léčba HLP/DLP podle současných evropských doporučení ESC/EAS vychází ze stanovení celkového KV rizika [15]. Existují různé skórovací systémy, nicméně v Evropě se nejvíce požívají tabulky SCORE, které vycházejí z evropské populace a zohledňují hlavní rizikové faktory aterosklerózy – věk, pohlaví, kouření, systolický krevní tlak a hladinu cholesterolu – viz obrázek č. 1. Je samozřejmě nutné vzít v úvahu celou řadu všech dalších faktorů, které KV riziko zvyšují – viz tabulka č. 1. V doporučeních je zvláštní pozornost věnována také HDL-C a jsou k dispozici i samostatné tabulky pro jeho různé hladiny [15].

Tabulka č. 1.: Jedinci s vyšším kardiovaskulárním rizikem než určeným podle tabulek SCORE – ESC/EAS 2011

Z tabulek SCORE a na základě osobní anamnézy můžeme určit osoby s nízkým rizikem (SCORE < 1 %, tzn. riziko fatální kardiovaskulární příhody během následujících deseti let je nižší než 1 %), středním (SCORE ≥ 1 % a < 5 %) a vysokým rizikem (SCORE ≥ 5 % a < 10 %),

mezi které patří také nemocní s diabetem mellitem (DM) 1. typu nebo 2. typu bez dalšího rizikového faktoru či orgánového postižení, pacienti s onemocněním ledvin provázeným poklesem glomerulární filtrace (0,5–1,0 ml/s/1,73 m²) a jedinci se závažnou familiární HLP/DLP a těžkou hypertenzí (hodnoty jednotlivých parametrů přesahují hodnoty uvedené v tabulce SCORE). Osoby s velmi vysokým rizikem mají SCORE ≥ 10 % nebo jde o nemocné s manifestním KV onemocněním, subklinickou aterosklerózou (dokumentovanou invazivním či neinvazivním vyšetřením), dále se jedná o pacienty s DM 1. typu nebo 2. typu s orgánovým postižením (např. s mikroalbuminurií) nebo s přítomností dalšího rizikového faktoru či o jedince s chronickým onemocněním ledvin s výrazným poklesem glomerulární filtrace (< 0,5 ml/s/1,73 m²) [16]. Pro pacienty s velmi vysokým, vysokým a středním rizikem jsou pak určeny cílové hodnoty LDL-C, nonHDL-C a apo B – viz tabulka č. 2 –, kterých bychom měli dosáhnout s využitím všech léčebných postupů a jež jsou spojeny s prokazatelným snížením KV morbidity i mortality nemocných.

Tabulka č. 2.: Cílové hodnoty lipidů a lipoproteinů pro rizikové skupiny pacientů podle ESC/EAS

Evropská doporučení jsou tedy založena na principech stanovení globálního KV rizika, intervence všech ovlivnitelných rizikových faktorů aterosklerózy a využití různých nefarmakologických a farmakologických léčebných postupů (včetně kombinace hypolipidemik) s cílem dosažení cílových hodnot lipidů a lipoproteinů. Naproti tomu americká doporučení ACC/AHA publikovaná v roce 2013 vycházejí z jiné koncepce [17]. Definují 4 kategorie osob profitující z léčby statinem: a) s manifestním KV onemocněním, b) s elevací LDL-C > 4,9 mmol/l a věkem > 21 let, c) s DM bez KV onemocnění a s LDL-C v intervalu 1,8–4,9 mmol/l ve věku 40–75 let a d) ostatní nemocní bez DM a KV onemocnění s LDL-C v intervalu 1,8–4,9 mmol/l ve věku 40–75 let a s rizikem aterosklerotických KV chorob (ASCVD risk), které vychází z epidemiologických dat pro americkou populaci > 7,5 %. Všem těmto jedincům je podle další stratifikace rizika (vysoká nebo velmi vysoká úroveň) paušálně doporučen statin (ve středně nebo vysoce intenzivní dávce) bez doporučení dalších kontrol lipidů a modifikace terapie. Předpokládá se redukce LDL-C o > 50 % při vysoce intenzivní léčbě a o 30–50 % při středně intenzivní léčbě statinem. Stejně jako americká doporučení vynechávají cílové hodnoty lipidů a lipoproteinů z algoritmu léčby, v podstatě ignorují (pro nedostatek důkazů o účinnosti na redukci KV rizika) používání jiné než statinové farmakoterapie [17]. EAS i evropské národní společnosti pro aterosklerózu včetně české (ČSAT) se proti těmto doporučením vymezily a potvrdily svůj výše uvedený postoj respektující komplexní a zároveň individuální přístup k nemocnému.

Současná hypolipidemická léčba

Na korekci lipidového spektra se kromě dietních a režimových opatření podílí rozhodující měrou farmakoterapie. Jak ukazují četné intervenční studie v primární i sekundární prevenci, je podávání některých hypolipidemik spojeno se snížením kardiovaskulární i celkové mortality a se snížením výskytu fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod. Příznivé působení léků však není dáno pouze hypolipidemickým efektem. Např. u statinů bývají popisovány „nelipidové“ účinky, které se podílejí na stabilizaci aterosklerotického plátu, zlepšení funkce endotelu, inhibici proliferace myocytů a na antiagregačním a protizánětlivém působení [1, 3]. I když hypolipidemika (zejména statiny) jsou podávána především kvůli redukci KV rizika, neměli bychom opomíjet jejich pozitivní vliv i na jiná onemocnění (např. příznivé ovlivnění DM retinopatie při léčbě fenofibrátem).

Z hlediska dominantního efektu na jednotlivé části lipidového spektra můžeme hypolipidemika rozdělit na: a) léky ovlivňující především celkový a LDL-C, b) léky ovlivňující hlavně TG a c) léky ovlivňující HDL-C. Je zřejmé, že toto rozdělení je do určité míry umělé a většina léků působí na více složek lipidového spektra. V každé skupině lze najít dlouhodobě používané léky (statiny, ezetimib, pryskyřice, fibráty a niacin) – viz tabulka č. 3, které můžeme označit jako „klasická“ hypolipidemika. Navíc existují léky relativně nové, zkoušené v různých fázích klinického hodnocení, jejichž uvedení na trh se brzy očekává či k němu již v nedávné době došlo.

Tabulka č. 3.: Dlouhodobě používaná – „klasická“ – hypolipidemika

* Nutný mimořádný dovoz v rámci specifického léčebného programu.

** Léky zatím nejsou k dispozici.

Léky působící především na LDL-cholesterol

Statiny

Statiny patří mezi nejčastěji předepisované léky. Přepokládá se, že v ČR užívá některý z nich téměř každý desátý člověk [1]. Velká obliba statinů vychází z toho, že existuje řada dat z velkých intervenčních studií potvrzujících jejich účinnost v redukci kardiovaskulárního rizika i celkové mortality [18]. Navíc jde o léky, které jsou velmi dobře tolerované. Proto jsou a nadále zůstanou základním pilířem farmakoterapie HLP/DLP.

Snížení LDL-C je zprostředkováno inhibicí 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) v hepatocytech. Dochází k útlumu syntézy cholesterolu a indukci tvorby LDL-receptorů, což vede ke zvýšenému vychytávání LDL z krve a ke snížení LDL-C. Jejich TG snižující efekt je relativně malý a je dán především zvýšením zpětného vychytávání apo B obsahujících lipoproteinů v játrech a snížením syntézy VLDL. Statiny také většinou nemají velký vliv na zvýšení nízkých hladin HDL-C [2, 3]. Hlavní indikací podávání statinů je izolovaná hypercholesterolémie a smíšená HLP/DLP včetně diabetické dyslipidémie. Při vyšších hodnotách TG (nad 5 mmol/l) monoterapie selhává a často bývá nutná kombinovaná léčba (nejčastěji s fibráty). Lze ale použít i vysokých dávek statinů, zvláště těch, které mají větší potenciál na snížení koncentrace TG (atorvastatin a rosuvastatin) [5]. V případě izolované hypercholesterolémie je možné, při špatné toleranci vyšších dávek, využít i kombinace nižších dávek s ezetimibem či pryskyřicemi. V tabulce č. 3 jsou uvedeny u nás v současné době dostupné statiny včetně obvyklého dávkování a hlavních nežádoucích účinků.

Častým nežádoucím účinkem je myopatie. Většinou jde jen o subjektivní pocit únavy a bolestí svalů bez zvýšených svalových enzymů. Vyskytuje se u 5–10 % pacientů [15]. U jiných nemocných se naopak setkáváme s asymptomatickou elevací kreatinkinázy nebo vzácně se zjevnou myopatií. Rabdomyolýza, eventuálně provázená selháním ledvin, je velmi vzácná. Nejčastěji byla zaznamenána při léčbě cerivastatinem, zvláště v kombinaci s gemfibrozilem (žádný z těchto léků není v ČR k dispozici). Z dostupných statinů je myopatie častěji popisována po simvastatinu a naopak nejméně častá je po fluvastatinu [19]. Již bylo zmíněno, že vyšší riziko přináší kombinovaná léčba s fibrátem. Nicméně dvě velké studie (FIELD, ACCORD) prokázaly, že pokud je v kombinaci použit fenofibrát, jedná se o léčbu relativně bezpečnou [20, 21]. Riziko myopatie zvyšuje také věk, ženské pohlaví, onemocnění ledvin a jater, perioperační období, neléčená hypotyreóza, konzumace alkoholu a podávání léků ovlivňujících metabolismus některých statinů (makrolidy, cyklosporin, itrakonazol a ketokonazol). Pravidelné sledování hladin kreatinkinázy (co 6–12 měsíců) je doporučováno jen u osob s vysokým rizikem (vysoký věk, komorbidity, rizikové léky) a u osob symptomatických [15]. Důvodem k přerušení léčby bývá opakované závažné zvýšení kreatinkinázy (nad 5násobek horní hranice normy 2krát po sobě). U symptomatických nemocných bez závažné myopatie se kromě změny preparátu, redukce dávky a prodloužení dávkovacího intervalu zkouší s různým efektem koenzym Q10 [1].

Alterace jaterních testů se vyskytuje asi u 0,5–2 % léčených statiny. Důvodem k vysazení léků bývá opakované více než 3násobné zvýšení hladiny alaninaminotransferázy nad horní hranici normy [15]. Vždy je však nutno vyloučit abúzus alkoholu.

Metaanalýzy několika studií v poslední době potvrdily zvýšené riziko (okolo 9 %) vzniku DM 2. typu, především u starších pacientů, nemocných s prediabetem a s metabolickým syndromem [22]. Statiny mohou nepříznivě ovlivnit sekreci inzulínu i inzulínovou senzitivitu. Poslední zprávy ukazují na to, že riziko vzniku diabetu je geneticky podmíněné, spojené s mechanismem jejich účinku a nelze se ho zbavit ani eventuálně vyšší specificitou nových molekul [23]. Mezi další obtíže patří dyspepsie, zácpa, bolesti hlavy, nespavost, někdy kopřivka a svědění kůže [1, 2, 3]. Přesto u rizikových jedinců prospěch z léčby statiny několikanásobně převažuje nad všemi možnými nežádoucí účinky, včetně možnosti vzniku diabetu.

Perspektivně je možné očekávat vývoj nových statinů a zavádění dalších preparátů s fixní kombinací různých léků. Na rozdíl od Japonska, USA a některých zemí západní Evropy u nás zatím není k dispozici pitavastatin. Podle některých informací by měl více než ostatní statiny zvyšovat hodnoty HDL-C [24].

Ezetimib

Ezetimib je vysoce selektivní inhibitor absorpce cholesterolu. Působí v kartáčovém lemu tenkého střeva, kde blokuje specifický transportní protein – Niemann-Pick-C1 like 1 protein (NPC1L1). Zablokování absorpce exogenního cholesterolu vede jen k mírnému snížení hladin LDL-C (asi o 15–20 %), neboť je provázeno zvýšenou endogenní tvorbou cholesterolu v játrech, která brání vyššímu hypolipidemickému efektu. V případě současného podávání se statinem dojde i k inhibici HMG-CoA reduktázy, je zablokována jaterní syntéza cholesterolu (hovoří se o duální inhibici) a zvýší se účinek na pokles LDL-C (až o 50 %) [1, 2]. Proto je ezetimib nejčastěji používán v kombinaci se statiny, zvlášť pokud nemocní netolerují jejich vyšší dávku. Dlouho očekávané závěry studie IMPROVE-IT prokázaly profit z přidání ezetimibu k simvastatinu, který se projevil dalším poklesem mortality z kardiovaskulárních příčin (větší pokles KV rizika byl pozorován u diabetiků 2. typu a u nemocných starších 65 let) při příznivém bezpečnostním profilu kombinované léčby [25]. Navíc studie potvrdila hlavní předpoklad současné hypolipidemické léčby – čím nižší hladina LDL-C, tím nižší riziko KV příhod, a tedy i oprávněnost koncepce cílových lipidových hodnot – viz výše.

Hlavní indikací podávání ezetimibu je izolovaná hypercholesterolémie, nejlépe v kombinaci se statinem, event. samostatně při absolutní nesnášenlivosti statinu. Je možná i kombinace s pryskyřicemi. Zajímavá je možnost kombinační léčby ezetimibu s fibráty v indikaci smíšené HLP/DLP, a to opět v případě nesnášenlivosti statinu. Ezetimib je většinou velmi dobře tolerován. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří dyspeptické potíže, myalgie a zvýšení jaterních testů [2, 3].

Do budoucna lze předpokládat další vývoj NPC1L1 inhibitorů, které budou působit jen v gastrointestinálním traktu a vůbec se nebudou resorbovat. Vyloučením systémového působení se předpokládá minimalizace nežádoucích účinků. Některé látky (AZD4121, MD-0727) jsou již v časných fázích klinického testování [26].

Pryskyřice

Pryskyřice fungují jako nevstřebatelné sekvestranty žlučových kyselin. Ty po jejich navázání nepodléhají enterohepatálnímu oběhu a jsou eliminovány střevem. Ztráta žlučových kyselin je nahrazena jejich zvýšenou syntézou, na což játra potřebují dostatek cholesterolu. Ten je vychytáván z cirkulace pomocí zvýšené aktivity LDL-receptorů. Relativně malý pokles LDL-C (o 18–25 % při maximální dávce) bývá někdy provázen vzestupem TG. Pryskyřice mohou mít aditivní hypoglykemický efekt, který lze využít u diabetiků. Zřejmě se podílí na zvýšení produkce glucagon-like peptidu-1, který stimuluje sekreci inzulínu [26, 27]. Zásadní limitací pro širší podávání pryskyřic je častý výskyt (až v 50 %) nežádoucích gastrointestinálních příznaků – především zácpy a meteorismu. Výhodou je omezení jejich účinků pouze na gastrointestinální trakt (nevstřebávají se, jsou prakticky bez systémového působení), proto lze pryskyřice s opatrností podávat i v graviditě. Cholestyramin je u nás nyní k dispozici jen v rámci specifického léčebného programu pro děti a ženy ve fertilním věku. Colesevelam, který by měl mít méně nežádoucích účinků, je dostupný pouze v USA [1, 3].

Fytosteroly

Rostlinné steroly (sitostanol, sitosterol) mají podobné účinky jako ezetimib, jsou však méně účinné. Kromě inhibice absorpce cholesterolu z GIT se předpokládá i aktivace nukleárního receptoru X v játrech (liver X receptor, LXR). V doporučované dávce 2 g/den vedou k poklesu LDL-C až o 10–15 % bez vlivu na koncentraci HDL-C a TG. V běžné západní stravě je denní příjem fytosterolů asi 200–350 mg/den [27, 28]. Zvýšení příjmu je možné dosáhnout konzumací fortifikovaných rostlinných margarínů.

Léky působící především na hladiny triglyceridů

Fibráty

Fibráty snižují hladinu TG komplexním působením prostřednictvím aktivace PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) alfa. Vazbou na tyto receptory dochází k formaci komplexu, který se následně váže na PPRE (peroxisome proliferator response elements), jež jsou umístěny na několika genech kontrolujících lipidový metabolismus [1, 3, 28]. Dochází ke zvýšení β-oxidace mastných kyselin a snížení syntézy VLDL v játrech. Aktivace lipoproteinové lipázy vede ke snížení počtu VLDL i LDL částic a k nižšímu výskytu malých denzních LDL. Fibráty dále zvyšují syntézu apo A1 v játrech a tím i produkci HDL, čímž potencují reverzní transport cholesterolu. Snižují také hladiny fibrinogenu, CRP a kyseliny močové, podílejí se na zlepšení inzulínové rezistence, mají protizánětlivý efekt a příznivě ovlivňují progresi mikrovaskulárních komplikací diabetu. To platí především pro fenofibrát, který snižuje oxidační stres a apoptózu endotelových buněk a inhibuje signální cestu nukleárního faktoru kappa B i produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru [29].

Post hoc analýzy několika studií (HHS, BIP, VA-HIT a FIELD) ukazují, že léčba fibráty v monoterapii vede k redukci nefatálních kardiovaskulárních příhod, přičemž největšího efektu je dosaženo u osob s hypertriglyceridémií a nízkým HDL-C [20, 30]. Tito jedinci profitují také z kombinované léčby statin + fibrát (studie ACCORD). U ostatních nemocných nevede léčba fibráty k signifikantnímu snížení KV rizika [1, 21, 31]. Podávání fenofibrátu u diabetiků bylo spojeno s redukcí výskytu mikrovaskulárních komplikací (DM retinopatie, albuminurie) a se snížením počtu amputací dolních končetin [1, 3, 29, 31].

Mezi možné nežádoucí účinky fibrátů patří myopatie, zvýšení jaterních enzymů a kreatininu (bez zhoršení glomerulární filtrace). Kombinovaná léčba se statinem může riziko myopatie potencovat. Z tohoto pohledu se jako nejvíce rizikový jeví gemfibrozil [1, 2, 3, 19]. Velké studie (FIELD, ACCORD) prokázaly bezpečnost kombinace statinů s fenofibrátem, a proto bývá před ostatními fibráty preferován [19, 20, 21].

Fibráty jsou používány u nemocných se smíšenou DLP především jako součást kombinované léčby ke snížení reziduálního KV rizika, kdy při léčbě statiny nebylo dosaženo optimálních hodnot TG a event. ani HDL-C. U pacientů netolerujících statiny lze zvážit podávání fibrátů s ezetimibem. Při této kombinaci nebyly prokázány klinicky významné interakce [28]. Fibráty mají své nezastupitelné místo také u HLP/DLP s velkou hypertriglyceridémií (TG > 7 mmol/l), kdy je léčba spolu s dietními a režimovými opatřeními indikována jako prevence akutní pankreatitidy [1, 2, 3]. Na základě příznivého působení na mikrovaskulární komplikace u diabetiků (ACCORD) bude mít fenofibrát zřejmě další samostatnou indikaci – diabetickou retinopatii [21, 29].

Ve stadiu klinického hodnocení jsou duální PPAR alfa- i delta-agonisté (GTF505), kteří mimo snížení TG navíc výrazně zlepšují inzulínovou senzitivitu u nemocných s metabolickým syndromem [3, 32].

Omega-3 nenasycené mastné kyseliny

Také omega-3 nenasycené mastné kyseliny (kyselina eikosanopentaenová a dokosahexaenová) jsou látky snižující hypertriglyceridémii [1, 2, 3]. Mechanismus jejich účinku je přičítán inhibici acylCoA:diacylglycerol acyltransferázy, která je nutná pro syntézu TG. Navíc zvyšují β-oxidaci mastných kyselin [26]. Některé studie (GISSI-Prevenzione) ukázaly určitý benefit v redukci kardiovaskulárních příhod i celkové mortality u osob v sekundární prevenci, jiné naopak žádný prospěch neprokázaly [33, 34]. Kromě hypotriglyceridemického účinku se může uplatnit i jejich antiagregační, protizánětlivý a antiarytmický efekt [26]. Můžeme je použít u převládající velké hypertriglyceridémie jako alternativu fibrátů či v kombinaci s nimi k redukci rizika akutní pankreatitidy [1, 3, 33]. V terapeutických dávkách (2–4 g/den) vedou omega-3 nenasycené mastné kyseliny k poklesu koncentrace TG asi o 30 %. Také nepatrně snižují hladiny nonHDL-C a mírně zvyšují hladiny HDL-C. Ovlivnění LDL-C závisí na konkrétně použité látce. Kyselina eikosanopentaenová koncentraci LDL-C zřejmě neovlivňuje, kyselina dokosahexaenová vede k jejímu mírnému zvýšení [35]. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří většinou mírné gastrointestinální potíže (nauzea, flatulence, průjem či zácpa) [2, 3, 26].

Ve fázi II a III klinického testování jsou specifické inhibitory DGAT-1. LCQ908 byl testován u pacientů s familiární hyperchylomikronémií a vedl ke 40% redukci hladiny TG [3, 36].

Ovlivnění nízkých hladin HDL-cholesterolu

Kyselina nikotinová

Kyselina nikotinová (niacin) příznivě ovlivňuje celé spektrum lipidových parametrů. V průměru o 20 % snižuje LDL-C i TG a zvyšuje HDL-C. Navíc zatím nejasným mechanismem redukuje až o 30 % hladiny Lp(a). Hlavní hypolipidemický účinek je pravděpodobně dán sníženou tvorbou VLDL v játrech. To je způsobeno inhibicí lipolýzy v tukové tkáni, sníženou nabídkou volných mastných kyselin a také inhibicí diacylglycerol-acyltransferázy 2, což obojí vede ke snížené tvorbě TG [3]. Pokles sekrece VLDL je provázen sníženou tvorbou LDL, především malých denzních LDL. Nárůst HDL-C zřejmě souvisí se zvýšenou produkcí apo A1, sníženým vychytáváním HDL částic v játrech a supresí cholesterol-ester transferázového proteinu (CETP) [2, 3, 27]. K nelipidovým účinkům patří snížení koncentrace fibrinogenu, inhibitoru plazminogenového aktivátoru-1, zvýšení produkce adiponektinu a mírný pokles krevního tlaku [1, 3, 28].

Ve studii CDP bylo prokázáno, že kyselina nikotinová je v monoterapii účinná v redukci kardiovaskulárních příhod i celkové mortality [3, 37]. Limitací jejího širšího použití jsou však nežádoucí účinky, zvláště flush a hepatotoxicita. Pravidelným nálezem bývá mírné zvýšení urikémie a glykémie [1, 2, 3]. Flush je vyvolaný aktivací fosfolipázy A2, která vede k produkci prostaglandinu D2 (PGD2). PGD2 působí podkožní vazodilataci. Tento účinek je závislý na dávce a často nedovolí použití vyšších, účinnějších terapeutických dávek niacinu (2 g/den). Lze ho mírnit použitím tabletových forem s pozvolným uvolňováním či současným podáním selektivního antagonisty PGD2 laropiprantu. Dále je nutné vynechat pití alkoholu a horkých tekutin [1, 3, 30, 32]. Aktuální pohled na podávání kyseliny nikotinové přinesly výsledky studií AIM-HIGH a HPS-2 THRIVE, které nepotvrdily pozitivní očekávání z předchozích sledování. Přidání niacinu k léčbě statinem nevedlo ani přes úpravu lipidového spektra (pokles TG a snížení HDL-C) k další redukci kardiovaskulárních příhod [3, 15, 32]. Navíc byl ve studii HPS-2 THRIVE zaznamenán častý výskyt závažných nežádoucích účinků. Mezi nejčastější patřily kožní (pruritus, makulopapulární rash a flush) a gastrointestinální projevy (průjem, zvýšení transamináz), dále hyperglykémie a také asi čtyřnásobně vyšší výskyt myopatie [38]. Na základě těchto výsledků byl kombinovaný preparát niacin/laropiprant stažen z trhu a v České republice není v současné době žádná forma kyseliny nikotinové k dispozici.

Inhibitory cholesterol-ester transferázového proteinu

Inhibitory CETP zvyšují hladiny HDL-C inhibicí transferu cholesterol-esterů z HDL částic do apo B obsahujících lipoproteinů. Koncentrace HDL-C se může zvýšit i o více než 100 % [1, 3]. Bohužel první z nich – torcetrapib – zvyšoval v klinických hodnoceních riziko kardiovaskulárních příhod, zřejmě v souvislosti s ovlivněním krevního tlaku [32]. Také u dalcetrapibu došlo k zastavení vývoje pro neúčinnost z hlediska snížení kardiovaskulárního rizika. Další preparáty (především anacetrapib a evacetrapib) jsou ve fázích klinického výzkumu a snad by mohly být účinnější a bezpečnější [3, 32]. Zatím se však zdá, že se inhibitory CETP spíše zařadí mezi další léky, které sice pozitivně ovlivní lipidové spektrum, ale nevedou ke snížení KV rizika.

Další léky ovlivňující HDL-cholesterol

Apo A1 mimetika či rekombinantní apo A1 Milano (produkt mutovaného genu pro apo A1 spojeného s dlouhověkostí) mohou způsobit kvalitativní změnu HDL částic a zvýšit reverzní transport cholesterolu. Jejich podání bylo provázeno regresí aterosklerózy, nicméně vysoká cena a imunologické komplikace jsou překážkami pro širší využití [3, 32]. Dalším směrem je aktivace již zmíněného liver X receptoru (LXR), což bývá provázeno zvýšenou tvorbou HDL a akcelerací reverzního transportu cholesterolu. Vedlejším účinkem dosud použitých modulátorů LXR však byla hypertriglyceridémie [32]. Duální agonista PPAR alfa i gama – aleglitazar – je testován u pacientů s akutním koronárním syndromem a DM. Tento lék kombinuje pokles TG i LDL-C, zvýšení HDL-C a snížení inzulínové rezistence [3, 32]. Mírný vzestup HDL-C provází i léčbu statiny či fibráty – viz výše.

Nové, perspektivní léky

Vývoj nových léků vyplývá ze skutečnosti, že ne všichni pacienti dosahují při použití „klasických“ hypolipidemik cílových hodnot [3, 29]. Jsou nemocní, kteří netolerují adekvátní dávky statinů, popř. je netolerují vůbec. Navíc existují data, která ukazují, že i přes intenzivní snížení LDL-C při léčbě statiny přetrvává u některých jedinců takzvané reziduální riziko (dané především zvýšením TG a snížením HDL-C), podílející se na vzniku dalších 60–70 % KV příhod [3, 39]. Je však nutno konstatovat, že snaha o ovlivnění jiných lipidových parametrů, než je LDL-C, dosud nebyla jednoznačně spojena s dalším pozitivním ovlivněním KV či celkové mortality [40]. Proto se jako perspektivnější jeví vývoj nových léků, které primárně míří na další snížení LDL-C a většinou sekundárně příznivě ovlivní i další parametry lipidového spektra. Lze je využít u jedinců, kteří netolerují statiny nebo u kterých není dosaženo cílových hodnot při maximálně tolerované dávce. Další skupinu představují nemocní s familiární hypercholesterolémií. U heterozygotů cílových hodnot LDL-C mnohdy nedosáhneme ani při použití maximálních dávek hypolipidemik (včetně jejich kombinací) a v homozygotní formě je tato choroba současnou farmakologickou léčbou téměř neovlivnitelná [40, 41].

Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK 9)

Mezi velmi perspektivní léky patří inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK 9). PCSK 9 je enzym, který je odpovědný za internalizaci a následnou degradaci LDL-receptoru. Snižuje počet receptorů na povrchu hepatocytu a tím klesá vychytávání LDL-C – viz obrázek č. 3. Ztrátové mutace PCSK 9 jsou spojeny s poklesem hladiny LDL-C a s nízkým výskytem kardiovaskulárních onemocnění [3, 40, 41, 42]. V současné době je v různých fázích vývoje několik typů PCKS 9 inhibitorů. Jde jednak o monoklonální protilátky blokující vazbu PCSK 9 s LDL-receptorem, dále se jedná o antisense oligonukleotidy, které interagují s mRNA pro PCSK 9 a tím inhibují jeho tvorbu. Třetí možností je využití tzv. siRNA (small interfering RNA), jež se navážou na komplex RISC (RNA-induced silencing complex) a aktivují ho [3, 42, 43, 44]. Tento komplex pak specificky (podle sekvence siRNA) rozpozná příslušnou mRNA a rozštěpí ji. Je tedy opět znemožněna translace genetické informace a dojde k poklesu syntézy PCSK 9. V současné době je nejdál vývoj monoklonálních protilátek. Vazbou na PCSK 9 zabrání interakci s LDL-receptorem, což je provázeno jeho sníženou degradací a naopak zvýšenou recyklací na povrchu hepatocytu [44]. Zvýšené vychytávaní LDL částic pak vede ke snížení hladin LDL-C – viz obrázek č. 3.

Obrázek č. 3.: Mechanismus působení proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK 9, část a) a účinek jejího zablokování pomocí specifické monoklonální protilátky (mAb) na zvýšenou recyklaci LDL-receptorů (LDLR) a vychytávání LDL-cholesterolu (LDL-C, část b) [44]

Výhodou podávání specifických protilátek je cílený zásah s minimem nežádoucích účinků a interakcí s tzv. malými molekulami, včetně jejich metabolické degradace (hovoříme o biologické léčbě HLP/DLP). Pacienti také kvitují podávání léků v delším časovém intervalu (1× za 2–4 týdny). Určitou nevýhodou je nutnost s. c. aplikace s možností lokální reakce a rizikem tvorby protilátek, které mohou omezit terapeutický účinek či vést k alergické až anafylaktické reakci. Další předpokládanou nevýhodou bude zřejmě vysoká cena preparátů [40, 41].

Protilátky proti PCSK 9 vedou ke snížení LDL-C o 50–70 % nad rámec dosavadní hypolipidemické léčby [40, 41]. Bylo dokumentováno také snížení hladin nonHDL-C a apo B a došlo i k poklesu (o 20–30 %) obtížně ovlivnitelného Lp(a) [3, 40]. Tyto léky byly nebo jsou testovány u pacientů s familiární hypercholesterolémií v heterozygotní i homozygotní formě (včetně pacientů léčených LDL-aferézou) a u vysoce rizikových nemocných s primární hypercholesterolémií či smíšenou dyslipidémií, a to v kombinaci se statiny a dalšími hypolipidemiky či samostatně při intoleranci statinů. Zatím se zdá, že protilátky proti PCSK 9 jsou velmi dobře snášeny. Nejčastějším nežádoucím účinkem je lokální reakce v místě vpichu, dále jsou popisovány myopatie (myalgie, asymptomatická elevace kreatinkinázy), hepatopatie (elevace transamináz) a respirační infekce [1, 3, 42].

Různé firmy vyvíjejí už několik monoklonálních protilátek proti PCSK 9. Nejdále vývoj pokročil u alirokumabu, evolokumabu a bokocizumabu. Probíhají dlouhodobější projekty (ODYSSEY Outcomes, PROFICIO, SPIRE 1 a 2), které sledují nejen ovlivnění lipidového spektra, ale i efekt na výskyt kardiovaskulárních příhod a mortalitu nemocných [40, 41]. Výsledky se očekávají v následujících letech. Nedávno vydala EMA rozhodnutí o registraci evolokumabu (Repatha). Je registrován pro dospělé pacienty s primární hypercholesterolémií nebo smíšenou dyslipidémií v kombinaci se statiny, případně i samostatně nebo v kombinaci s dalšími léky snižujícími hladinu lipidů v krvi u pacientů, kteří statiny netolerují nebo jsou u nich kontraindikovány. Dále je lék určen k léčbě dospělých a dospívajících pacientů ve věku od 12 let s homozygotní familiární hypercholesterolémií v kombinaci s dalšími léky snižujícími hladinu lipidů v krvi [45]. Registrace ostatních preparátů a jejich časné zavedení na trh se dá očekávat v následujících měsících.

Apo B antisense oligonukleotidy

Mipomersen je modifikovaný antisense oligonukleotid, který v játrech specificky interaguje s mRNA pro apo B. Vyvázáním mRNA znemožní translaci genetické informace a tím pádem dojde ke snížení produkce apo B včetně apo B obsahujících lipoproteinů – viz obrázek č. 4. To je provázeno poklesem celkového a LDL-cholesterolu (o 20–50 %). Podávání mipomersenu vede také k signifikantnímu snížení TG a,Lp(a) a mírnému zvýšení HDL-C [43, 46].

Obrázek č. 4.: Mechanismus účinku mipomersenu [46]

Lék je nutné podávat subkutánně většinou v týdenních intervalech. Hlavní indikací je familiární hypercholesterolémie v homozygotní či heterozygotní formě, kde se užívá v kombinaci s maximálně tolerovanou dávkou statinů. Mezi nežádoucí účinky patří časté lokální reakce v místě vpichu (zarudnutí), dále flue-like syndrom, zvýšení transamináz a vzácně vývoj jaterní steatózy [3, 26, 43, 46]. Lék již byl FDA schválen k léčbě familiární hypercholesterolémie v USA, EMA čeká na výsledky dalších klinických studií [29].

Inhibitory mikrosomálního triglyceridy transferujícího proteinu

Mikrosomální TG transferující protein (MTP) se podílí na přenosu TG do apo B obsahujících lipoproteinů – chylomikronů ve střevě a VLDL v játrech [26, 27, 36, 43]. Ztrátová mutace genu pro MTP způsobuje vzácnou abetalipoproteinémii spojenou (kromě steatorey, malabsorbčního syndromu s deficitem vitamínů rozpustných v tucích a steatózy jater) i s poklesem hladin VLDL a především LDL, které z VLDL vznikají [3, 28, 43]. Proto byly inhibitory MTP zkoušeny primárně u pacientů s hypercholesterolémií. Při jejich použití však výrazně klesly (za současného snížení LDL-C o 51 % a apo B o 56 %) i koncentrace TG (až o 65 %). Limitující jsou časté nežádoucí účinky – dyspepsie, steatorea, elevace jaterních testů a vývoj steatózy jater [27, 43]. V současné době je i u nás k dispozici lopitamid (Lojuxta), který je indikován jako podpůrný přípravek v rámci komplexní léčby u pacientů s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie [29]. Iniciální dávka je 5 mg a dle tolerance se v několikatýdenních intervalech postupně zvyšuje až na maximální dávku 60 mg za den. Začínají se testovat další specifické inhibitory MTP (dirlotapid, JTT-130, SLx-4090), které působí jen ve střevě. Předpokládá se u nich menší výskyt nežádoucích účinků. Pozitivním vedlejším účinkem by měla být redukce hmotnosti [3, 43].

Závěr

HLP/DLP patří mezi základní rizikové faktory aterosklerózy, jejíž klinické manifestace a komplikace představují v dnešní době nejčastější příčinu kardiovaskulární i celkové mortality. Nedílnou součástí jejich léčby zůstávají nefarmakologické postupy – režimová a dietní opatření.

Avšak největšího hypolidemického efektu dosahujeme pomocí farmakoterapie. Úprava lipidového spektra nemusí být vždy spojena s pozitivním ovlivněním kardiovaskulární či celkové mortality. Z tohoto pohledu jsou nejúspěšnější léky s dominujícím ovlivněním hladin LDL-C. Proto statiny jsou a v blízké době určitě zůstanou základním pilířem farmakoterapie HLP/DLP. Jedná se o léky, které mají jednoznačně potvrzenou účinnost v redukci kardiovaskulární i celkové mortality a navíc jsou velmi dobře tolerovány. Prospěch z léčby statiny u rizikových nemocných jednoznačně převažuje nad jejich možnými nežádoucími účinky.

Ezetimib a fibráty budeme využívat hlavně do kombinace se statiny k posílení (další redukci LDL-C ezetimibem) či eventuálně k rozšíření (snížení TG a vzestup HDL-C fibráty) hypolipidemického účinku, zvláště při intoleranci vyšších dávek statinů, ve snaze o dosažení cílových hodnot lipidů a lipoproteinů. Lze je též využít (popřípadě i v kombinaci), pokud statiny nelze podávat vůbec. Fibráty mají význam také u nemocných s velkou hypertriglyceridémií v prevenci akutní pankreatitidy. Pro fenofibrát se zřejmě rýsují další samostatné indikace – mikrovaskulární komplikace diabetu.

Z nových léků zatím rozšířil paletu léčebných možností u homozygotů s familiární hypercholesterolémií lopitamid. Nicméně větší změny v současných léčebných postupech můžeme očekávat až po zavedení monoklonálních protilátek proti PCSK 9. Zda půjde o změny revoluční a tzv. biologická léčba HLP/DLP bude v redukci kardiovaskulárního rizika úspěšná a doplní paletu účinných relativně bezpečných prostředků, ukážou výsledky probíhajících studií.

---