Postavení moxonidinu a indapamidu v léčbě hypertenze

Datum publikace: 16. 6. 2021

Úvod

Arteriální hypertenze představuje jednoznačně nejčastější onemocnění kardiovaskulárního ústrojí. Jde o rizikový faktor řady kardiovaskulárních komplikací, mezi něž patří mimo jiné:

• ischemická choroba srdeční (ICHS)
• cévní mozkové příhody (ischemické i hemoragické)
• fibrilace síní
• chronické srdeční selhání

V Česku je hypertenze přítomná až u 40 % osob ve věku 25–64 let, řada nemocných však o své diagnóze neví. Situace není uspokojivá ani u léčených hypertoniků – cílových hodnot krevního tlaku dosahuje jen necelá třetina z nich. V celosvětovém měřítku představuje arteriální hypertenze hlavní příčinou úmrtí.

Předpokladem dosažení cílových hodnot TK je účinná terapie hypertenze. Přibližně dvě třetiny hypertoniků vyžadují kombinační léčbu hypertenze, nejpozději jako třetí léčivo by mělo být přidáno diuretikum. V současnosti je jednoznačně dávána přednost metabolicky výhodným či alespoň neutrálním léčivům, mezi něž řadíme

• blokátory renin-angiotenzinového systému (RAAS)
• blokátory vápníkových kanálů (BKK)
• indapamid
• sympatolytika II. generace.

Na moderní antihypertenziva jsou v současnosti kladeny i další požadavky: dobrá tolerance, jednoduché dávkování (ideálně 1× denně) a možnost kombinace s ostatními skupinami antihypertenziv. Cílem tohoto kurzu je podat přehled o současném postavení dvou antihypertenziv, jež splňují tyto nároky – moxonidinu a indapamidu.

Arteriální hypertenze a metabolický syndrom

Již delší dobu je známo, že arteriální hypertenze je často asociovaná s různými antropometrickými a metabolickými abnormalitami, jakými jsou:

• abdominální obezita
• hypertriglyceridémie
• snížení hladiny HDL cholesterolu
• porucha glukózové tolerance
• rezistence vůči inzulinu
• hyperurikémie

Tato konstelace je dnes chápána jako samostatná entita (metabolický syndrom). Existují četné důkazy, že metabolický syndrom je spojený se zvýšeným rizikem kardiovaskulární morbidity a mortality. Lze předpokládat, že zvýšené kardiovaskulární riziko spojené s metabolickým rizikem u hypertenzních pacientů může být do značné míry zprostředkováno zvýšenou prevalencí preklinických kardiovaskulárních a renálních změn, jako je hypertrofie levé komory, ateroskleróza magistrálních tepen zásobujících mozek, snížení elasticity aorty, hypertenzní retinopatie a mikroalbuminurie . Hypertonici s metabolickým syndromem vykazují častěji než pacienti bez metabolického syndromu tyto časné známky orgánového poškození, z nichž většina je považována za významný nezávislý prediktor kardiovaskulárních příhod.

Sympatický nervový systém představuje jednu ze dvou komponent autonomního nervového systému. Obě tyto komponenty se účastní regulace krevního tlaku. Zvýšení aktivity sympatiku může být způsobeno mnoha faktory, mimo jiné následujícími:

• stres
• nikotinismus
• sedavý způsob života
• obezita
• renální selhání a řada dalších onemocnění

Vystupňovaná aktivita sympatiku pak ovlivňuje klíčové regulační osy (hypothalamo-hypofyzární, noradrenalinové a renin-angiotenzinové), jež se podílejí na patofyziologii arteriální hypertenze a dalších kardiovaskulárních onemocnění. Zvýšená aktivita sympatiku vede ke konstrikci cév, zvyšuje periferní vaskulární rezistenci, a v důsledku toho krevní tlak. Vedle toho způsobuje tachykardii a zvyšuje srdeční kontraktilitu. Dochází též ke vzniku hypertrofie levé komory, cévní stěny i hypertrofii glomerulů. Zvýšená aktivita sympatiku bývá doprovázena aktivitou renin-angiotenzinového systému a zvýšením sekrece kortisolu. Společným důsledkem aktivace sympatiku a renin-angiotenzinového systému je:

• retence sodíku
• hypervolémie
• vazokonstrikce
• remodelace tepen
• endotelová dysfunkce
• rozvoj rezistence vůči inzulinu
• prokoagulační stav (zvýšení agregace trombocytů, snížení fibrinolytické aktivity)

Výsledkem je akcelerace aterosklerózy a vysoké riziko kardiovaskulárních komplikací včetně náhlé srdeční smrti. Snadno detekovatelným projevem zvýšené aktivity sympatického nervového systému je tachykardie, která je spojena se zvýšenou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Známá skutečnost, že v ranních hodinách často dochází ke vzniku infarktu myokardu a cévních mozkových příhod, je rovněž dávána do souvislosti s hyperaktivitou sympatického nervového systému a zvýšenou sekrecí katecholaminů na začátku dne.

Snížení aktivity sympatického nervového systému tedy představuje možnost léčby arteriální hypertenze a snížení rizika výše popsaných změn. Podávání sympatolytik I. generace (reserpin, alfa-methyldopa, klonidin, guanfacin) je spojeno s vysokým výskytem nepříjemných nežádoucích účinků. V terapii arteriální hypertenze již nehrají prakticky žádnou roli, výjimkou je použití alfa-methyldopy v terapii hypertenze v těhotenství. Klonidin se v Česku běžně k terapii arteriální hypertenze neužívá, využíván je jen v podmínkách jednotek intenzivní péče v rámci specifického léčebného programu.

K terapii arteriální hypertenze se ze sympatolytik (centrálně působících antihypertenziv) užívají prakticky jen zástupci 2. generace (moxonidin, rilmenidin). Aktuálně je nejvíce využíván moxonidin, jehož význam v současnosti narůstá – především jakožto součásti kombinační léčby arteriální hypertenze. V globálním měřítku je moxonidin užíván podstatně více než rilmenidin. Obě substance jsou porovnatelné, potenciální nevýhodou rilmenidinu je nutnost podávání 2× denně k dosažení plného antihypertenzního efektu. Podle některých prací (např. Ernsberger et al., 1993) se moxonidin vyznačuje vyšší selektivitou k receptoru I₁ než rilmenidin. V SPC rilmenidinu je také důrazně upozorněno na nutnost abstinence od alkoholu během léčby, jinak mezi oběma látkami nejsou podstatné rozdíly.

Farmakodynamické vlastnosti moxonidinu

Moxonidin je centrálně působící antihypertenzivum ze skupiny selektivních agonistů imidazolových receptorů I₁, při jehož podávání dochází k snížení aktivity sympatiku. Imidazolové receptory se nacházejí např. v mozkovém kmeni (retikulární formaci) a jiných částech mozku, v ledvinách a na trombocytech. Stimulace imidazolových receptorů typu 1 (I₁) snižuje centrálním mechanismem aktivitu sympatiku a dále redukuje reabsorpci sodíku v ledvinách (natriuretický účinek). Selektivní agonisté imidazolových receptorů (jako např. moxonidin) jsou lépe tolerováni než ti, kteří působí prostřednictvím receptorů α₂ (např. alfa-methyldopa, klonidin), aniž by však byl antihypertenzní účinek slabší.

Dochází k vazodilataci a snížení periferní vaskulární rezistence, snížení enddiastolického a endsystolického objemu levé komory, po několikaměsíční terapii i k remodelaci hypertrofie levé komory (v důsledku snížení stimulace srdce sympatikem). Na rozdíl od klonidinu moxonidin neovlivňuje minutový srdeční objem. Vzhledem k minimální afinitě k centrálním receptorům α₂ bývá sedativní vliv pozorován jen v malé míře, stejně jako xerostomie. Bylo pozorováno zlepšení rezistence vůči inzulinu.

Dále dochází ke snížení sympatické stimulace sekrece reninu a katecholaminů, stejně jako sympatikem stimulované reabsorpce vody a sodíku v ledvinách. Klesá sekrece vazopresinu, snižuje se riziko mikroalbuminurie. Dochází ke zlepšení metabolických parametrů (glykémie, lipidogram).

Placebem kontrolovaná studie prokázala, že moxonidin funguje lépe než placebo a že účinek na krevní tlak je podobný enalaprilu. Jiné studie neprokázaly žádný statistický rozdíl mezi moxonidinem a hydrochlorothiazidem, atenololem a nifedipinem.

Dávkování a praktické zkušenosti s terapií moxonidinem

Léčba má být zahájena nejnižší možnou dávkou moxonidinu (0,2 mg ráno), v případě nedostatečného efektu lze dávkování dále zvýšit na 0,6 mg denně (rozděleně – ráno a večer). Neměla by být překročena jednotlivá dávka 0,4 mg a denní dávka 0,6 mg. U pacientů s renální insuficiencí (eGFR ≥ 30 ml/min) je doporučena maximální denní dávka 0,4 mg, při nižších hodnotách eGFR by moxonidin neměl být podáván.

Dosud nebyl po přerušení léčby moxonidinem pozorován rebound fenomén na krevní tlak. Je-li však moxonidin podáván současně s betablokátory a léčba oběma léky má být ukončena, vysazuje se betablokátor jako první a následně po několika dnech moxonidin.

Opatrnost je nutná, pokud má pacient v anamnéze nestabilní anginu pectoris, závažné onemocnění koronárních tepen nebo angioneurotický edém.

Protože v jedné studii s moxonidinem u pacientů se srdečním selháním byla pozorována zvýšená úmrtnost ve srovnání s léčbou placebem, je kontraindikovaný u pacientů se srdečním selháním, stejně jako u pacientů s bradykardií nebo převodní poruchou blokádou.

O použití moxonidinu během těhotenství neexistují žádné literární údaje. Několik dokumentovaných těhotenství sledovaných na berlínském specializovaném pracovišti (Poradenské centrum pro embryonální toxikologii) neprokázalo žádné zvýšené riziko malformací či malformačních vzorců. Zodpovědné posouzení rizik není v současné době možné. V průběhu kojení je podávání moxonidinu kontraindikované, protože pravděpodobně přestupuje do mateřského mléka a mohl by vést k sedaci kojence.

Diuretika v léčbě arteriální hypertenze

Diuretika jsou využívána v širokém spektru indikací – jednak k terapii edémů různé etiologie, dále k léčení těžší nebo refrakterní hypertenze a hypertenze spojené se systolickou či diastolickou dysfunkcí levé komory srdeční. Další indikace představují např. jaterní cirhóza s ascitem, intoxikace renálně eliminovanými substancemi nebo akutní minerálové poruchy jako např. hyperkalcémie.

Látek s diuretickým účinkem je mnoho, v současnosti se však používají prakticky jen thiazidy (hydrochlorothiazid) a jim podobná nethiazidová diuretika (chlorthalidon, indapamid), kličková diuretika (furosemid) a kalium šetřící diuretika (spironolakton, amilorid). Na tuzemském farmaceutickém trhu bohužel nejsou k dispozici některá diuretika s výhodnějšími farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Nežádoucím účinkům diuretik lze do značné míry předcházet – za předpokladu, že je na tuto možnost pomýšleno.

Zjednodušeně lze v současnosti užívaná diuretika rozdělit na saluretika, tj. na substance zvyšující vylučování chloridu sodného, a tím i vody, a na kalium šetřící diuretika. Dále se užívá následující dělení dle místa účinku:

• inhibitory karboanhydrázy účinkující v proximálním tubulu
• kličková diuretika působící ve vzestupném raménku Henleovy kličky
• thiazidová a thiazidům podobná diuretika s účinkem v distálním kanálku
• kalium šetřící diuretika působící na distální kanálek

Poněkud stranou zůstávají osmotická diuretika, jež působí jiným mechanismem. Jiné dělení diuretik vychází ze stropové dávky, po jejímž dosažení již nedochází k významnému zvýšení diurézy – mezi diuretika s nízkým stropem (low-ceiling) patří především thiazidy a jim příbuzná diuretika, vysoký dávkovací strop (high-ceiling) mají kličková diuretika.

Thiazidová diuretika a příbuzná diuretika

Thiazidová diuretika jsou sulfonamidové deriváty s nízkým stropem účinku (low-ceiling). I přes rozdílné farmakokinetické vlastnosti jsou účinky jednotlivých zástupců (hydrochlorothiazid, chlorthalidon, indapamid) podobné. Mechanismem účinku je reverzibilní inhibice NaCl kotransportéru v proximální části distálního tubulu. Tím dochází k blokádě reabsorpce NaCl a ke zvýšení diurézy, vedlejším efektem je rovněž zvýšené vylučování kalia a magnézia, a naopak snížená sekrece kalcia a urátu. Protože se v distálním tubulu resorbuje pouze cca 10 % glomerulárního filtrátu, efekt na diurézu není příliš výrazný. Díky vyrovnanému a dlouhodobému účinku jsou thiazidy a jim podobná diuretika vhodná k terapii hypertenze.

Účinek thiazidů a thiazidům podobných diuretik se mění v čase – během prvních 10 dnů terapie dochází ke snížení extracelulárního volumu a poklesu srdečního výdeje, což vede ke kompenzační aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému. Již v prvním měsíci terapie však tento efekt spíše klesá a dominuje vazodilatační účinek způsobený navozením poklesu periferního cévního odporu. Především u modernějších diuretik (indapamid) je saluretický efekt vysloveně nízký. Ačkoliv zvýšené vylučování kalia v čase přetrvává, jednoznačně převládá vazodilatační působení. U indapamidu je podstatně méně vyjádřena kompenzatorní aktivace RAAS.

Nežádoucí účinky jsou obvykle málo výrazné, vysloveně vzácné jsou u indapamidu. Hypokalémie je pozorována po všech thiazidech a příbuzných diuretikách. Zejména u pacientů léčených pro arytmie a digitalizovaných nemocných je nutné hypokalémii včas identifikovat a řešit buď substitucí kalia, nebo užitím kalium šetřících diuretik. Při hypokalémii obvykle dochází k současné hypomagnezémii (funkční propojení). Snížená glukózová tolerance (diabetogenní působení diuretik) je pravděpodobně podmíněna více mechanismy – porušená sekrece inzulinu, snížená periferní utilizace glukózy a hypokalémie. Dalším metabolickou komplikací je hyperurikémie s rizikem akutního dnavého záchvatu. Metabolismus lipidů nebývá výrazněji ovlivněn. Metabolické nežádoucí účinky jsou nejméně vyjádřeny u indapamidu, který by proto měl být v terapii hypertenze preferován; naopak se nehodí k terapii otoků pro svůj malý diuretický efekt. K terapii hypertenze je nejvhodnější preparát s prodlouženým uvolňováním.

V Česku je používán především hydrochlorothiazid, stále častěji indapamid a v kombinačním preparátu rovněž chlorthalidon. Hydrochlorothiazid má přitom nejméně pozitivních výsledků z klinických studií provedených dle zásad medicíny založené na důkazech (EBM).

Dvě nedávné farmakoepidemiologické studie dánských autorů prokázaly souvislost podávání hydrochlorothiazidu s nemelanomovými nádory kůže (bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom). Možným mechanismem vzniku nemelanomových kožních nádorů by mohly být fotosenzibilizační účinky hydrochlorothiazidu. Bezpečnější alternativu terapie hypertenze tak ze skupiny diuretik mohou představovat indapamid či chlorthalidon (který je však v Česku dostupný jen omezeně, prakticky jen v jedné fixní kombinaci s již obsolentním atenololem a dále v kombinaci s amiloridem).

Výhody indapamidu ve srovnání s hydrochlorothiazidem:

Dle doporučených postupů ČSH:

• větší antihypertenzní účinek
• delší doba působení
• významnější ovlivnění KV rizika

Dle SPC a studií:

• na rozdíl od hydrochlorothiazidu metabolicky neutrální
• menší riziko hypokalémie – zejména indapamid s prodlouženým uvolňováním

Účinnost a bezpečnost indapamidu byla prokázána v prospektivní studii u diabetiků (šlo o užití v kombinaci s inhibitorem ACE). Je vhodný u pacientů po cévní mozkové příhodě. Zároveň jde o účinné antihypertenzivum s důkazy o bezpečnosti i u starších nemocných. Vzhledem k metabolické neutralitě je indapamid preferován pro léčbu hypertenze u pacientů s diabetem a poruchou lipidového metabolismu.

Výhody indapamidu s prodlouženým uvolňováním oproti indapamidu s okamžitým uvolňováním:

Dle studií:

• nižší fluktuace plazmatických koncentrací
• nižší výskyt hypokalémie

Dle SPC:

• potřeba menšího množství léčivé látky ⇒ předpokládané menší riziko nežádoucích účinků 

Účinek diuretik lze podpořit současným omezením dietního přívodu sodíku. V případě pochyb o compliance pacienta je možné příjem soli verifikovat stanovením odpadů NaCl ve 24hodinovém sběru moči. Nutné je cíleně pátrat po současném užívání nesteroidních antiflogistik, která zvyšují krevní tlak, a především v kombinaci s diuretiky a ACEi/sartany mohou vést k poškození ledvin – tzv. trio infernal.

Závěr

Moxonidin představuje účinné a dobře tolerované antihypertenzivum, využitelné jak v kombinaci, tak (méně často) i v monoterapii. Výhodou moxonidinu je spolehlivý efekt umožňující podávání 1× denně. Terapie moxonidinem je spojena s potenciálním příznivým ovlivněním více komponent metabolického syndromu, což je v souladu s aktuálním trendem preference metabolicky příznivých nebo alespoň neutrálních antihypertenziv. Zkušenosti dále ukazují, že moxonidin je vhodný u pacientů exponovaných stresu – s ohledem na mírné sedativní působení u některých nemocných.

Jiným zástupcem antihypertenziv splňujícím nároky na moderní preparáty je indapamid – diuretikum ze skupiny látek podobných thiazidům. Na rozdíl od hydrochlorothiazidu není jeho podávání spojeno s rizikem vzniku kožních nádorů. 

Dalšími výhodami indapamidu oproti hydrochlorothiazidu jsou jeho větší antihypertenzní účinek, delší doba působení, významnější ovlivnění KV rizika, menší riziko hypokalémie a metabolická neutralita. Riziko hypokalémie je možné minimalizovat volbou formy indapamidu s prodlouženým uvolňováním.                       

MUDr. Jan Vachek
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze
Interní oddělení Klatovské nemocnice, a. s.

Literatura:
1. Widimský J., Filipovský J., Ceral J. a kol. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH 2017. Vnitřní lékařství 2018; 64: 771–796.
2. Hradec J. Klinické charakteristiky a farmakoterapie nemocných s chronickou ischemickou chorobou srdeční v České republice v roce 2018 – výsledky průřezového průzkumu. Medicína po promoci 2019; 20: 225–231.
3. Mills K. T., Bundy J. D., Kelly T. N. et al. Global disparities of hypertension prevalence and control: a systematic analysis of population-based studies from 90 countries. Circulation 2016; 134: 441–450, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018912.
4. Mulè G., Cottone S., Nardi E. et al. Metabolic syndrome in subjects with essential hypertension: relationships with subclinical cardiovascular and renal damage. Minerva Cardioangiol 2006; 54 (2): 173–194.
5. Mulè G, Cerasola G. The metabolic syndrome and its relationship to hypertensive target organ damage. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8 (3): 195–201, doi: 10.1111/j.1524-6175.2006.04716.x.
6. Balasubramanian P., Hall D., Subramanian M. Sympathetic nervous system as a target foraging and obesity-related cardiovascular diseases. Geroscience 2019; 41(1): 13–24, doi: 10.1007/s11357-018-0048-5.
7. AlGhatrif M., Strait J. B., Morrell C. H. et al. Longitudinal trajectories of arterial stiffness and the role of blood pressure: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Hypertension 2013; 62 (5): 934–941, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01445.
8. Dampney R. A. Functional organization of central pathways regulating the cardiovascular system. Physiol Rev 1994; 74 (2): 323–364, doi: 10.1152/physrev.1994.74.2.323.
9. Lüllmann H., Mohr K., Wehling M. Pharmakologie und Toxikologie. 15. Auflage. Thieme, 2003.
10. Fenton C., Keating G. M., Lyseng-Williamson K. A. Moxonidine: a review of its use in essential hypertension. Drugs 2006; 66: 477–496, doi: 10.2165/00003495-200666040-00006.
11. Küppers H. E., Jäger B. A., Luszick J. H. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild-to-moderate essential hypertension. J Hypertens 1997; 15 (1): 93–97, doi: 10.1097/00004872-199715010-00010.
12. Krentz A. J., Evans A. J. Selective imidazoline receptor agonists for metabolic syndrome. Lancet 1998; 351: 152–153, doi: 10.1016/S0140-6736(98)22003-4.
13. Cohn J. N., Pfeffer M. A., Rouleau J. et al.; MOXCON Investigators. Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON). Eur J Heart Fail 2003; 5 (5): 659–667, doi: 10.1016/s1388-9842(03)00163-6.
14. Ernsberger P., Damon T. H., Graff L. M. et al. Moxonidine, a centrally acting antihypertensive agent, is a ligand for I1-imidazoline sites. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 172–182.
15. Platná SPC jednotlivých přípravků. Dostupné na: www.sukl.cz

---