Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu

Datum publikace: 2. 12. 2019

Úvod

Základním terapeutickým postupem v případě glaukomu je konzervativní léčba očními kapkami. V indikovaných případech přistupujeme k různým modifikacím laserových zákroků nebo chirurgických operací. Současná nabídka antiglaukomových kapek je široká, což v porovnání s nedávnou minulostí výrazně usnadňuje možnost vybrat pacientovi takovou léčbu, která bude chorobu kompenzovat, a přitom bude nemocným dobře tolerována.

Podle klinického nálezu a dalších hledisek jsou k volbě přípravky z pěti terapeutických skupin – cholinergika, alfa₂-agonisté, betablokátory, prostaglandiny/prostamidy a inhibitory karboanhydrázy. Nejvýraznější vliv na snížení nitroočního tlaku (NOT) v monoterapii mají prostaglandiny a dále v postupném pořadí neselektivní betablokátory, alfa-adrenergní agonisté, selektivní betablokátory a lokální inhibitory karboanhydrázy. [3]

Lokální antiglaukomatika (i jiné oční přípravky) běžně obsahují konzervační přípravky s antimikrobiálním účinkem. Dnes je nejčastěji užívaným konzervantem benzalkonium chlorid, který je nejméně alergizující a toxický pro oko ve srovnání se staršími konzervačními látkami. Konzervanty mohou být příčinou nežádoucích účinků očních přípravků, které se manifestují pestrými projevy syndromu suchého oka. V odborné literatuře jsou popsané dlouhodobé negativní následky používání konzervantů.

Novější oční přípravky mají technicky řešené lahvičky takovým způsobem, aby se maximálně zabránilo mikrobiální kontaminaci obsahu. Takzvaná preservative-free antiglaukomatika jsou dnes k dispozici i v České republice. Podle doporučení Evropské lékové agentury (EMEA, 2009) je vhodné antiglaukomatika bez konzervačních přísad používat u pacientů, kteří nesnášejí oční přípravky s konzervanty, u dlouhodobě léčených osob a u dětí. [4]

K zásadám léčby a ke konkrétním přípravkům je k dispozici bohatá literatura. Mírně v pozadí zájmu odborné veřejnosti je skupina inhibitorů karboanhydrázy, což je vzhledem k jejich významu škoda. Mechanismus jejich působení spočívá v zásadním ovlivnění tvorby nitrooční tekutiny. Cílem tohoto kurzu je poskytnout ucelený pohled na možnosti a rizika spojená právě s touto léčbou.

Tvorba nitrooční tekutiny

Výměna substancí mezi kapilárami řasnatého tělíska a zadní komorou oční se uskutečňuje přes dvě vrstvy buněk epitelu výběžků řasnatého tělíska – od bazálního k apikálnímu povrchu pigmentovaného a od apikálního k bazálnímu povrchu nepigmentovaného listu. Pro sekreční činnost řasnatého tělíska je významné zvětšení jeho vnitřního povrchu anatomickým uspořádáním ciliárních výběžků. Obsahují široké kapiláry dosahující až k zevnímu pigmentovému listu epitelu, odděleny jsou od něj pouze bazální membránou epitelu. Stěny těchto kapilár jsou u člověka fenestrované, s malými póry přepaženými diafragmatem. Cytoplazma buněk nepigmentovaného listu ciliárního epitelu obsahuje mitochondrie, ribosomy a endoplazmatické retikulum. Přítomnost těchto organel a bohaté interdigitace mezi laterálními plochami endotelových buněk svědčí pro výraznou sekreční i resorpční činnost.

Karboanhydráza (CA) má v organismu mnoho důležitých funkcí. Je přítomná v plicích, mozku, slinivce, játrech, žlučníku, svalech, ledvinách a červených krvinkách a plní řadu funkcí v oku. CA není jediný enzym, ale spíše několik izoenzymů, s lišícími se charakteristikami, vyskytující se v rozdílné míře v různých tkáních. Inhibice aktivity CA v ciliárních výběžcích způsobuje pokles sekrece očního moku s následným snížením NOT. V nepigmentovaných buňkách ciliárního epitelu dominují dva izoenzymy CA (CA II a CA IV). CA II je v cytoplazmě a může být blokován lokálními nebo systémovými inhibitory karboanhydrázy (CAI). CA IV je vázaný na membrány a jeho aktivita není ovlivněna lokálními CAI. Protože CA II je zvláště aktivní enzym, je k dosažení klinicky signifikantního poklesu nitroočního tlaku potřeba dosáhnout téměř totální (99,9%) inhibice enzymu v nepigmentovaných buňkách ciliárního epitelu.

Sodík a bikarbonátové ionty jsou secernovány do zadní komory oka pomocí ATP-dependentního procesu. Vodní molekuly následují sodík a bikarbonát pasivně v závislosti na osmotickém gradientu. CAI sníží množství bikarbonátu využitelného pro aktivní transport, následně je snížen počet pasivně prostupujících molekul vody. Takto se zmenší objem tvořené nitrooční tekutiny a sníží NOT.

CAI – systémová aplikace

Ke snížení NOT u glaukomu se využívá 5 účinných molekul CAI. Acetazolamid, methazolamid a dichlorfenamid jsou podávány celkově (per os nebo intravenózně), brinzolamid a dorzolamid jsou aplikovány lokálně do spojivkového vaku. Všechny CAI jsou deriváty sulfonamidu. Do klinické praxe byly zavedeny v roce 1954.

Přestože snížení NOT po celkové aplikaci acetazolamidu je zvláště významné, není doporučováno jeho dlouhodobé užívání kvůli nežádoucím celkovým účinkům. Acetazolamid se vstřebává povrchem oka pouze minimálně, proto snahy o vytvoření molekuly k lokálnímu užití nevedly k úspěchu. V této souvislosti započal vývoj lokálně podávaných CAI s cílem dosáhnout klinicky významné snížení NOT u glaukomu bez rizika celkových nežádoucích účinků (NU) acetazolamidu.

CAI – lokální aplikace

Dorzolamid 2% byl prvním lokálně podávaným CAI, do klinické praxe zavedeným v roce 1995. Penetrace do oka (absorpce z povrchu oka, transport rohovkou a dále nitrooční tekutinou k ciliárnímu tělísku) vyžaduje substanci amfolytického charakteru způsobujícího ionizaci kyselého i zásaditého prostředí a zvýšení rozpustnosti lipidů. Dorzolamid je připravován v roztoku pH = 5,6 s cílem dosáhnout lepších absorpčních parametrů povrchu oka. Relativně kyselé pH může být v některých případech pacientem krátkodobě po aplikaci subjektivně vnímáno. [2]

Brinzolamid 1% byl zaveden do klinické praxe o 3 roky později. Je vysoce lipofilní, což zvyšuje jeho penetraci rohovkou. Účinná složka je rozpuštěna ve viskózní oční suspenzi, karbomeru, který umožňuje dlouhý kontaktní čas s očním povrchem, s pH = 7,5, tedy blízko fyziologickým hodnotám. Viskozita roztoku může být po určitou dobu po aplikaci pacientem subjektivně vnímána jako pocit rozmazaného vidění. [2]

Dobrá tolerance léčby a komfort pacienta hrají při dlouhodobé aplikaci CAI důležitou roli, mohou ovlivnit compliance, a tím i kompenzaci NOT.

Mechanismus působení CAI

Celkově podávaný acetazolamid sníží tvorbu nitrooční tekutiny o 30 %. Při aplikaci per os nastává snížení NOT po 30 minutách od aplikace, s maximem za 2 hodiny, s efektem přetrvávajícím 6–8 hodin. Wash out time, tedy vymývací perioda, činí 3 dny. Klinické používání je limitováno u pacientů se zhoršením renálních funkcí.

V kontrastu s relativně neselektivním acetazolamidem vykazují lokální CAI speciální afinitu k CA II. Jejich afinita je přibližně 1000× vyšší k CA II než k CA I a přibližně 40× vyšší k CA II než k CA IV. Snížení tvorby nitrooční tekutiny po aplikaci 2× denně činí 13 % ve dne a 9 % v noci. Tato skutečnost má klinicky velký význam, protože svědčí o tom, že lokální CAI působí na rozdíl od lokálně aplikovaných betablokátorů po celých 24 hodin. Selektivita lokálních CAI k CA II je vysvětlením menší míry účinnosti při snižování NOT ve srovnání s acetazolamidem působícím neselektivně na izoenzymy CA II a CA IV.

Vliv na oční hemodynamiku a zrakové funkce

Po aplikaci CAI bylo zjištěno zkrácení arteriovenózního tranzitního času, akcelerace tranzitního času tekutiny v kapilárách makulární oblasti a na papile zrakového nervu, zvýšení oční pulzní amplitudy a pulzatilního toku krve u glaukomatiků i u zdravých jedinců. Toto však nebylo prokázáno v oblasti arteria ophthalmica a při sledování retrobulbární hemodynamiky.

Perfuzní změny mají pouze krátkodobý charakter a jsou připisovány zvýšení hladiny oxidu uhličitého. Zlepšení parametrů oční perfuze po aplikaci dorzolamidu přetrvává déle, pokud je aplikován v kombinaci s timololem. Předpoklad, že uvedené krátkodobé změny po aplikaci lokálních CAI by mohly mít pozitivní vliv na funkce sítnicových gangliových buněk, se však klinickými studiemi nepodařilo konzistentně prokázat.

Indikace

Lokální CAI se většinou používají jako přídavná léčba u různých typů glaukomů (primárního glaukomu s otevřeným úhlem, dále kongenitálního, dětského, juvenilního, afakického, exfoliativního, aniridického, posttraumatického nebo i u glaukomu s normální tenzí), ale také u pacientů s oční hypertenzí.

Dobré účinnosti lze ovšem dosáhnout i v monoterapii. Acetazolamid snižuje NOT rychleji a výrazněji, proto je indikovaný zvláště ve fázi akutního záchvatu glaukomu s uzavřeným komorovým úhlem, případně také k prevenci peaku NOT po laserové iridotomii a v přípravě před filtrační operací glaukomu.

Účinnost na snížení NOT

Pokles NOT po aplikaci dorzolamidu a brinzolamidu je srovnatelný, v monoterapii s maximem snížení za 2 hodiny, a to přibližně o 20 %. Při dlouhodobé aplikaci je účinnost lokálních CAI stabilní, v porovnání s betablokátory bez fenoménu snížení účinnosti při dlouhodobé léčbě (long-term drift).

Přidáním lokálně aplikovaných CAI k celkově podávanému acetazolamidu nedosáhneme aditivního snížení NOT. Tohoto efektu lze dosáhnout přidáním 250 mg acetazolamidu podaného celkově k 1 kapce lokálně aplikovaného CAI. [2] V klinické praxi se nedoporučuje žádná vzájemná kombinace mezi CAI.

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Zásadní kontraindikací CAI je aplikace u pacientů s projevy alergie na sulfonamidy v anamnéze. CAI jsou vylučovány převážně ledvinami, proto je třeba opatrnosti u nemocných s těžkou formou renální insuficience, a to zvláště při celkovém podání. Těhotenství a laktace jsou relativní kontraindikací, nebyly provedeny žádné klinické studie. CAI jsou vylučovány mlékem, proto je možné ovlivnění CA aktivity v krevních buňkách novorozenců. Potenciální ovlivnění jaterních funkcí vyžaduje další zkoumání v této oblasti – je třeba individuálního přístupu a zvážení poměru benefitu a rizik této léčby.

Celkové nežádoucí účinky (NÚ) se mohou projevit jako akutní forma hypersenzitivity (např. Stevensův-Johnsonův syndrom) anebo s postupně narůstající dávkou, reverzibilní po vysazení (agranulocytóza, trombocytopenie, aplastická anémie, pancytopenie). [2] Trombocytopenie byla zjištěna také po lokální aplikaci dorzolamidu. Při dlouhodobé léčbě CAI je vhodné opakované hematologické vyšetření. Méně závažné NÚ (únava, parestezie, bolesti hlavy, GIT obtíže, poruchy chuti, pocit hořkosti v ústech, snížení chuti k jídlu) se při celkové léčbě CAI vyskytují často, avšak byly popsány i při lokální léčbě.

Při lokální terapii se CAI akumuluje v červených krevních buňkách a inhibuje tak přes 20 % CA II obsažené v buňce. Tento stav nemusí u dospělých iniciovat žádné klinické projevy, avšak u novorozenců a předčasně narozených dětí může působením na fetální hemoglobin dojít k acidóze. [2] U diabetiků acidóza může zhoršit hyperosmolární stav. Při kombinaci s betablokátory je navíc třeba počítat s možným výskytem NÚ typickým pro tuto terapeutickou skupinu.

Léčba CAI může způsobit tranzientní myopii. Vzácně se vyskytují alergické komplikace po dorzolamidu, marginální keratitida spontánně odeznívající po vysazení léčby. Častější jsou projevy periorbitální kontaktní dermatitidy a alergická konjunktivitida odeznívající po vysazení dorzolamidu. Vzhledem k tomu, že po opětovném nasazení se mohou popsané NÚ znovu objevit, je tento údaj o NÚ v anamnéze kontraindikací lokální léčby CAI i v budoucnu.

Rohovkový endotel obsahuje izoenzym CA II, který je při lokální aplikaci CAI blokován. Snížená funkce rohovkové CA II může způsobit hydrataci a ztluštění rohovky s její následnou dekompenzací. Klinická praxe však ukazuje, že u očí s normální rohovkou se centrální tloušťka rohovky po roční lokální léčbě CAI klinicky významně nemění a že ztráta endotelových buněk není vyšší než při léčbě betablokátory. Lokální léčba CAI však může zhoršit stav u rohovek se sníženým počtem endotelových buněk (Fuchsova dystrofie, po komplikované operaci katarakty apod.). V těchto případech může nastat manifestní dekompenzace rohovky, která nemusí být reverzibilní po vysazení léčby molekulou CAI.

Lékové interakce jsou popisovány při podání cyklosporinu, lithia, kyseliny acetylsalicylové (zvýšení toxicity) a diuretik (zvýšená ztráta kalia). Acetazolamid snižuje účinnost antidiabetik a aktivitu cholinesterázy.

Aktuálně jsou podle přehledu SÚKL o registrovaných a na trhu dostupných léčivých přípravcích se stanovenou úhradou při volbě účinné terapeutické skupiny dorzolamid k dispozici pod různými obchodními názvy celkem 2 přípravky v monoterapii a 8 v kombinaci, při volbě účinné terapeutické skupiny brinzolamid pak celkem 2 přípravky v monoterapii a 2 v kombinaci.

---