VEXAS syndrom – nově popsané autoinflamatorní onemocnění s hematologickými symptomy. Popis případu a přehled literatury

Overview

SOUHRN: VEXAS syndrom je v roce 2020 nově rozpoznaná a popsaná autoinflamatorní choroba. Akronym VEXAS je složen z prvních písmen V = vakuoly, E = E1 enzymy, X = X-chromozom, A = autoinflamatorní, S = somatické. Podstatou onemocnění je získaná somatická patogenní varianta v genu UBA1. Tento gen kóduje enzym E1, který je zodpovědný za regulaci zánětlivých proteinů vazbou na ubikvitin (ubikvitinizace). Kvůli uložení genu na X chromozomu toto onemocnění postihuje muže, a to v jejich druhé polovině života. Choroba má pestré inflamatorní projevy s hematologickými (hyperkoagulace, anémie, trombocytopenie), dermatologickými (Sweetův snydrom) a revmatologickými (perichondritis, artritis) symptomy. Tyto příznaky lze shrnout do pracovní diagnózy „nespecifikovaná systémová autoinflamatorní choroba“ (undifferentiated systemic autoinflammatory disorder – USAID). Průkaz vakuol při cytologickém hodnocení kostní dřeně je pro tuto chorobu charakteristický a definitivní diagnózu potvrzuje průkaz defektu UBA1 genu. V textu popisujeme našeho prvního pacienta s VEXAS syndromem a uvádíme stručný přehled literatury.

Klíčová slova:

myelodysplastický syndrom – vakuoly – autoinflamatorní choroby – polychondritis

ÚVOD

Definice autoinflamatorních chorob

Koncept autoinflamatorních chorob byl poprvé popsán v roce 1999 pracovní skupinou kolem McDermotta [1]. Autoinflamatorní onemocnění jsou charakterizována výraznými známkami zánětu na základě poruchy regulačních mechanizmů zánětu v oblasti vrozené imunity. Tvoří velmi vzácnou kategorii poruch imunity s prevalencí podstatně nižší, než mají poruchy adaptivní imunity (autoimunitní choroby). Od prvního návrhu konceptu autoinflamatorních chorob v roce 1999 postupně stále narůstá počet klinických jednotek této kategorie.

Dle znalosti etiopatogeneze se autoinflamatorní choroby dělí na monogenní (geneticky definované) a na geneticky nedefinované. Nejznámějšími monogenními autoinflamatorními chorobami jsou periodické syndromy asociované s kryopyrinem (cryopyrin-associated periodic syndrome – CAPS), zvané též kryopyrinopatie a familiární středozemní horečka. Mezi geneticky nedefinované autoinflamatorní choroby je řazena Stillova choroba dospělých, syndrom Schnitzlerové, SAPHO syndrom a jemu podobné choroby. Autoinflamatorní choroby se ponejvíce manifestují v dětském věku, ale můžeme se s nimi setkat i v dospělém věku. Podrobnější informace o etiopatogenezi autoinflamatorních chorob a o jejich klinických příznacích přinášejí články v české medicínské literatuře [2–5].

 

Hematologické projevy autoinflamatorních chorob

Autoinflamatorní choroby dospělých jsou často asociovány s patologickými hematologickými nálezy, které se podobají příznakům hemoblastóz, a proto jsou tito pacienti často odesílání do hematologických ambulancí a tam léčeni. Z kategorie autoinflamatorních chorob dospělých s hematologickými projevy je nejčastější choroba Schnitzlerové, charakterizovaná známkami zánětu, monoklonální gamapatií typu IgM, urtikariálními kožními změnami, horečkou a osteosklerotickými kostními změnami [6]. Pacienti se Stillovou chorobou vzniklou v dospělosti mohou septickými projevy s leukocytózou a difuzní aktivací kostní dřeně na FDG-PET/CT zobrazení imitovat akutní hemoblastózu [7]. Souběhem zánětu s nejasnou osteolýzou připomínající mnohočetný myelom a perioseálními infiltráty se projevuje SAPHO syndrom [8].

Zánětlivé symptomy a zvýšené laboratorní markery zánětu nebakteriální etiologie se vyskytují v kolísavé intenzitě u všech maligních krevních chorob a jsou charakterizovány jako paraneoplastické projevy. Intenzivní zánětlivé projevy jsou přítomné u menší části pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS), jak potvrzují vlastní zkušenosti i údaje z literatury, popisující zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů u MDS [9–11].

V roce 2020 bylo popsáno zcela nové onemocnění (VEXAS syndrom), které lze zařadit dle etiopatogeneze jak do autoinflamatorních, tak do hematologických chorob. Představuje molekulárně--biologicky definované hematologické autoinflamatorní onemocnění. VEXAS syndrom vzniká somatickou mutací na X chromozomu, a to v druhé polovině života mužů. Projevuje se hemoinflamatorními symptomy (trombembolizace, anémie, trombocytopenie), zánětlivými kožním projevy (Sweetův syndrom) a revmatologickými projevy (perichondritis, artritis). Název (akronym) je složen z prvních písmen:

• V = vakuoly;
• E = E1 enzym;
• X = vazba na chromozom X;
• A = autoinflamatorní onemocnění;
• S = somatické postižení.

 

V průběhu nemoci se rozvíjí MDS [12]. Následně byl VEXAS syndrom popsán domácími autory [13–15].

V listopadu 2023 jsme na našem pracovišti diagnostikovali první případ. Zde uvádíme stručný popis případu a přehled literatury. Pacient podepsal informovaný souhlas v souladu s poslední Helsinskou deklarací.

 

POPIS PŘÍPADU

V září roku 2023 přišel na naši ambulanci muž ve věku 70 let. Když v roce 2019 odcházel do starobního důchodu ve věku 66 let, měl pocit plného zdraví a fyzické zdatnosti srovnatelné s vrstevníky. Měsíc po odchodu do důchodu prodělal první infarkt myokardu, který byl řešen stentem. V zimě roku 2020/2021 začaly stěhované klidové bolesti všech kloubů, velkých i malých. K těmto bolestem se přidala kolísavá horečka s maximem 40 °C. Horečka začínala v noci kolem dvaadvacáté hodiny a dvě hodiny po půlnoci po silném pocení ustupovala. Infekční příčina horeček se nenašla, ač po ní bylo usilovně pátráno. Potíže pacienta měly undulující charakter, byly týdny, kdy byl bez horeček a bolestí kloubů, a týdny, kdy jej trápily bolesti kloubů i horečky. V roce 2022 se objevily první výsevy rudých kožních morf, biopticky charakterizovaných jako neutrofilní dermatóza. Dostal se tak do péče kožních lékařů, kteří problém popsali jako Sweetův syndrom. Matka i sestra pacienta měly revmatoidní artritidu. Proto ošetřující revmatoložka opakovaně prováděla vyšetření s cílem potvrdit systémové onemocnění pojiva, vždy však s negativním výsledkem. Jediný lék, který problémy pacienta potlačoval, byl prednison ve vyšších dávkách. Pacient měl opakované trombembolické komplikace a byl opakovaně hospitalizován pro horečnaté stavy s kožními projevy a postupnou anemizací, vyžadující od konce roku 2022 občasnou substituci erytrocytů. V roce 2023 se k anémii přidal i pokles počtu trombocytů. Na naše pracoviště se dostavil s horečkami, anémií a trombocytopenií a výraznými kožními projevy, které ilustrují obr. 1 a 2.

U pacienta jsme nezjistili hepatosplenomegalii ani lymfadenopatii, vyjma kožních změn a horeček dominovala mezi potížemi námahová dušnost kardiálního původu, jak potvrdila vysoká hodnota NT-proBNP.

Pracovní diagnóza byla tedy „nespecifikovaná systémová autoinflamatorní choroba“ (undifferentiated systemic autoinflammatory disorder – USAID) s vysokou hodnotou CRP a normální hodnotou prokalcitoninu při negativitě výsledků vyšetření systémových nemocí

pojiva a negativitě mikrobiologických vyšetření. Vybrané laboratorní hodnoty, charakterizující stav pacienta, uvádíme v tab. 1.

U pacienta bylo provedeno vyšetření kostní dřeně; nátěry kostní dřeně vykazovaly frekventní známky dysplázie všech tří krvetvorných řad s přítomností 10 % prstenčitých sideroblastů.

Dle 5. vydání WHO klasifikace krevních chorob z roku 2022 odpovídal nález kritériím myelodysplastické neoplázie s nízkým počtem blastů (myelodysplastic syndrome low blast – MDS-LB). Tato kategorie má ve své definici počet blastů < 5 % v kostní dřeni a < 2 % v periferní krvi. Z pohledu klasifikace International Consensus Classification (ICC) z roku 2022 odpovídal nález kategorii myelodysplastic syndrome, not otherwise specified (MDS-NOS), s multilineární dysplázií.

Vzhledem k podezření na VEXAS syndrom byla hodnocena i frekvence vakuolizace prekurzorů granulopoezy i erytropoezy. Vakuolizace byla přítomna u 14 % elementů granulopoezy a 6 % elementů erytropoezy, dominantně byly vakuolizace zachyceny u myelocytů, promyelocytů a proerytroblastů (obr. 3).

Histologické hodnocení kostní dřeně patologem potvrdilo obraz incipientního MDS.

Cytogenetické vyšetření kostní dřeně potvrdilo nález normálního karyotypu v 19 hodnocených metafázích (46,XY). Buňky kostní dřeně byly dále vyšetřeny metodou fluorescenční in situ hybridizace (FISH) se specifickým MDS panelem sond (5q31, 7q22/7q31/CEP7, CEP8, TP53/CEP17, 20q12/20qter). Bylo hodnoceno celkem 1 400 jader a 54 metafází a byl potvrzen normální nález.

Periferní krev byla odeslána na molekulárně biologické vyšetření do Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze (UHKT). Sekvenování nové generace (SureSelect DNA-Seq, Agilent; Miseq, Illumina) na přítomnost variant nacházejících se v genech asociovaných s myeloidními malignitami vč. genu UBA1 prokázalo mutaci v genu UBA1 p. (Met41Leu) s 65% variantní alelickou frekvencí (VAF). Tento nález je konzistentní s diagnózou VEXAS syndrom. Žádná jiná patogenní varianta v 54 vyšetřovaných genech, které jsou časté u myeloidních malignit, nebyla detekována.

V rámci širší diagnostiky byl také poslán vzorek periferní krve na vyšetření primárních poruch imunity do Genetické laboratoře Centra kardiovaskulátní a transplantační chirurgie Brno, kde bylo provedeno molekulárně-genetické vyšetření panelu genů asociovaných s primárními poruchami imunity metodou masivně paralelního sekvenování (NGS, KAPA HyperPlus, Roche; NextSeq, Illumina). Laboratoř vyžaduje pro molekulárně-genetické vyšetření panelu genů asociovaných s primárními imunodeficity 5–10 ml periferní krve odebrané do EDTA, skladované a transportované při 2–8 °C, nebo izolovanou DNA (100 μl, 50 ng/μl), kterou lze přepravovat při běžné teplotě. Obojí je při delším skladování nutno zamrazit.

V genu UBA1 byla nalezena patogenní varianta p. (Met41Leu) s VAF 87 %. Nález byl potvrzen metodou Sangerova sekvenování. Tato záměna vede ke ztrátě iniciačního kodonu jedné ze dvou izoforem genu (UBA1b) a vzniku katalyticky deficientní kratší formy. Záměny na pozici Met41 jsou nejčastějšími variantami nalézanými u VEXAS syndromu [12,14]. VAF patogenních variant se v kostní dřeni pohybuje v rozmezí 70–100 %. V periferní krvi je frekvence nižší (40–80 %), jelikož v periferních leukocytech, na rozdíl od jejich prekurzorů v kostní dřeni, není mutace přítomna [12].

Obě laboratoře dospěly ke shodnému výsledku, VEXAS syndrom.

Vzhledem k podezření na dříve nerozpoznanou malignitu jsme provedli i FDG-PET/CT vyšetření, které zjistilo pouze difuzně zvýšenou aktivitu v kostní dřeni (obr. 4).

V průběhu choroby od prvních příznaků v zimě 2021/2022 se začaly používat kortikoidy, pro potlačení symptomů však byly nutné vyšší dávky. V době přijetí na naše pracoviště byla nutná denní dávka 60 mg prednisonu k potlačení symptomů nemoci, což dále zhoršovalo kompenzaci diabetu, který byl indukován glukokortikoidy. V průběhu hospitalizace na našem pracovišti opakovaně došlo k oběhové dekompenzaci s klidovou dušností s nutností pobytu na JIP. Echokardiologické vyšetření potvrdilo hyperkinetickou cirkulaci odpovídající systémové zánětlivé reakci (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) při kombinované aortomitrální vadě s významnou regurgitací. Ejekční frakce levé komory činila jen 45 % při hypo- až akinezi zadní a dolní srdeční stěny.

Po schválení léčby anakinrou (KINERET) plátcem zdravotní péče byla zahájena aplikace anakinry v dávce 1 ampulka (100 mg) s.c. denně. V prvních 10 dnech léčby anakinrou byl pacient hospitalizován a v průběhu hospitalizační péče došlo vlivem anakinry k poklesu zánětlivých markerů s možností redukce dávky prednisonu z 60 na 20 mg denně. S touto dávkou byl pacient propuštěn domů a další vysazování prednisonu již mělo probíhat pomalu, neboť byla vysoce pravděpodobná insuficience nadledvin, způsobená téměř dvouletou expozicí prednisonu. V domácím režimu však došlo k další oběhové dekompenzaci a pacient tak zemřel v listopadu 2023 pod obrazem kardiálního selhání.

 

DISKUZE

Cesta k poznání této choroby

Pracovní skupina, složená dominantně z odborníků z Bethesdy (USA), ale i z Anglie, prováděla analýzy genomu s cílem porozumět vývoji lidských chorob. U mnoha krevních chorob dnes již byly rozpoznány získané somatické mutace, které vedou k jejich manifestaci.

Mutace se dělí na mutace somatické a na mutace zárodečné (germinální). Zárodečné mutace vznikají v zárodečných buňkách, a tedy mohou být předávány potomkům. Naproti tomu somatické mutace nepostihuji zárodečné buňky, a tedy se nedědí.

Citovaná skupina vytipovala skupinu pacientů s pracovní diagnózou adult-onset autoinflammatory syndromes se zdánlivě nesouvisejícími zánětlivými a revmatickými symptomy bez průkazu systémových chorob pojiva. U těchto pacientů provedli analýzu genomu a popsali 25 mužů, u nichž byla prokázána somatická mutace kodonu 41, která se nachází na chromozomu X, genu UBA1. Všichni pacienti s uvedenou mutací měli pestré zánětlivé projevy spojené s hematologickými abnormalitami. Tato výzkumná skupina tak popsala genetický podklad pozorovaných zánětlivých projevů dospělých osob. Název nemoci vytvořili jako akronym z prvních písmen základních znaků, jak je uvedeno v úvodu [12]. Tato choroba byla posléze popsána i domácími autory [13,15,16].

V průběhu času pak byly popsány další mutace genu UBA1 mimo uvedeného kodonu [17–19]. Gen UBA1 kóduje enzym E1, který je esenciální pro regulaci proteinů vazbou s ubikvitinem (ubikvitinizace). Tato mutace byla prokázána u většiny pacientů s podobnými problémy v kmenové hemopoetické buňce a v dominující myeloidní hemopoetické řadě. Pomocí analýzy transkripcí se zjistilo, že postižené buněčné linie v periferní krvi mají sníženou intenzitu ubikvitinizace, což aktivuje signální dráhy vrozeného imunitního systému. To má za následek aktivaci tvorbu interleukinu-1 (IL-1), interleukinu-6 (IL-6), interleukinu-8 (IL-8), interferonu gama a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF alfa).

 

Klinický obraz

VEXAS syndrom se manifestuje ve zralém věku, medián věku manifestace byl 64 let. Je charakterizován recidivujícími ataky horeček a vysokými koncentracemi zánětlivých markerů.

Nápadným klinickým příznakem jsou pestré projevy, které jsou průnikem množin revmatologických, dermatologických a hematologických symptomů. Hematologické projevy jsou prokazatelné u velkého množství pacientů. Jedná se zejména o makrocytární anémii a trombocytopenii. Velmi často se u těchto pacientů projevuje MDS (31 %). Další hematologickou komplikací jsou monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS) (7 %) nebo mnohočetný myelom (1 %).

Typickým nálezem v kostní dřeni jsou vakuoly, jinak morfologické změny varírují od minimálních změn tvořených střední hypercelularitou přes drobné dysplastické rysy a normální karyotyp bez zmnožení blastů až po zřetelně vyjádřený MDS [19].

Velkou část pacientů postihují kožní projevy nemoci, které jsou při histologickém hodnocení kategorizovány jako neutrofilní dermatitida. Bývají přítomny bolestivé papuly, erythema nodosum [20,21]. Někdy mají kožní projevy VEXAS syndromu obraz vaskulitidy malých a středních cév. Kožní nálezy s přihlédnutím k celkovému nálezu jsou velmi často hodnoceny jako febrilní dermatóza (Sweetův syndrom).

VEXAS syndrom nepravidelně provázejí další revmatologické projevy, recidivující polychondritis bývá u této nemoc dosti častým projevem [14,22]. Za velmi časté jsou považované reaktivní změny nosních a ušních chrupavek, zatímco žeberní chrupavky jsou postiženy minimálně [22].

V kohortě pacientů popsané von Beckem et al. mělo 60 % pacientů retroperitoneální fibrózu [12]. V další velké analýze 92 pacientů s retroperitoneální fibrózou (Ferrada et al.) mělo 7 (7,6 %) pacientů UBA1 mutaci [14]. Takže i retroperitoneální fibróza může patřit k této chorobě.

Dále byly popsány souběhy VEXAS syndromu s ANCA-asociovanými vaskulitidami, s polyarteritis nodosa anebo s vaskulitidami velký tepen [23]. U části pacientů byly popsány plicní infiltráty s alveolitidou (49 %). Trombembolické komplikace postihují kolem 40 % pacientů s touto nemocí [12].

Přehled příznaků VEXAS syndromu dle přehledové práce německých autorů [24] naleznete v tab. 2.

 

Ve velké francouzské studii se 116 pacienty byly identifikovány tři typy [25]:

• typ s myelodysplazií, recidivujícími horečkami, chondritidou a venózními trombemboliemi;
• typ s lehkým až středně těžkým průběhem, nevýraznou horečkou, chondritidou a trombemboliemi;
• typ s markantními kožními projevy typu vaskulitid.

Stanovení diagnózy

Lékaře by k vyslovení podezření na VEXAS syndrom měla vést kombinace vysokých hodnot zánětlivých markerů spolu s makrocytární anémií a trombocytopenií, zvláště pokud jsou v buňkách kostní dřeně přítomné cytoplazmatické vakuoly. Cytoplazmatické vakuoly bývají popisovány dominantně v promyelocytech, myelocytech a v buňkách erytocytární vývojové linie [25].

Ačkoliv jde o onemocnění hemopoetické kmenové buňky, je možné změny prokázat i v buňkách periferní krve, protože dochází k výrazné expanzi mutovaných buněk. Mutace se nenacházejí v buňkách lymfocytární linie [26]. V případně VEXAS syndromu se jedná o somatickou mutaci v genu UBA1, uloženého na chromozomu X.

Beck ve svém prvním popisu vysvětluje, proč se toto onemocnění objevuje pouze u mužů. U žen má druhý chromozom X ochranný efekt [12]. Výjimečný je popis VEXAS syndromu u dvou žen, které měly horečky, chondritidu a vysoké zánětlivé markery. Obě ženy však měly X chromozomální monosomii [27].

 

Pracovní diagnóza „nediferencovaná systémová autoinflamatorní choroba“

Francouzská skupina definovala pracovní diagnózu „nediferencovaná systémová autoinflamatorní choroba“ „Undifferentiated systemic autoinflammatory disorder – USAID“ pro pacienty se známkami intenzivní systémové zánětlivé reakce při nepřítomnosti autoimunitní a bakteriální příčiny. Kritéria této pracovní diagnózy splnilo 26 pacientů s mediánem věku 70 let. Při dalším vyšetřování byla u pěti z nich diagnostikována Stillova choroba dospělých, sedm pacientů mělo akutní myeloidní leukemii a velmi častou diagnózou byl myelodysplastický syndrom, šest z 18 testovaných pacientů mělo prokázanou mutaci v UBA1 genu s příznaky VEXAS syndromu. Z těchto zkušeností vyvodili závěr, že je užitečné používat pracovní diagnózu „nediferencovaná systémová autoinflamatorní choroba“, a u postižených osob pak provádět vyšetření cílené na Stillovu chorobu dospělých, MDS a provést i vyšetření genu UBA1 k prokázání případného VEXAS syndromu [28].

 

Léčba a prognóza

Onemocnění má velmi často závažný a komplikovaný průběh. V první kohortě sledované Beckem zemřelo v průběhu sledování 40 % pacientů. Velmi často život komplikovaly trombembolické příhody a alveolitidy. Ojediněle byly popsány syndrom aktivace makrofágů, AA-amyloidóza a selhání ledvin [12,29–32].

Pacient potřebuje intenzivní imunosupresivní léčbu. Onemocnění reaguje pouze na vysoké dávky glukokortikoidů, jejichž dlouhodobější podání je spojeno s četnými nežádoucími účinky. Proto je snahou rychle přejít na biologickou protizánětlivou léčbu.

S tímto cílem se používá léčba inhibitorem interleukinu-1 (anakinra, canakinumab), interleukinu-6 (tocilizumb) nebo JAK-inhibitory (ruxolitinib). Jsou popsány také malé série pacientů s MDS, u nichž byl podáván azacytidin [33].

V roce 2023 zatím nebyla zveřejněna žádná studie srovnávající jednotlivé léčebné alternativy této nové klinické jednotky. Blokáda interleukinu-1 anakinrou byla použita v četných, v literatuře popsaných případech, a je hodnocena jako účinná, a proto jsme ji zvolili u našeho pacienta. Další možností je léčba pomocí anti-TNF preparátů (tocilizumabem). Někteří autoři tocilizumab nazývají lékem volby, zatímco jiní upřednostňují anakinru. Použití inhibitorů Janusových kináz se jeví jako třetí alternativa léčby. JAK inhibitory blokují intracelulární signalizaci pro rozvoj zánětlivé odpovědi. Nejúspěšnější z této skupiny léků se jevil ruxolitinib [34,35].

U některých pacientů s VEXAS syndromem byl potvrzen přínos aplikace nitrožilních imunoglobulinů. Azacytidine je běžným lékem pro MDS, ale musí být splněna kritéria pro jeho aplikaci, tedy zvýšený počet blastů v kostní dřeni.

Jedinou kurativní léčbu však představuje alogenní transplantace. V literatuře jsou zatím popsány jen ojedinělé případy, protože ne každý pacient s VEXAS syndromem je schopen podstoupit tuto náročnou léčebnou cestu [36–38]. Indikace VEXAS syndromu pro alogenní transplantaci je uvedena i v dokumentu Chronic Malignancies Working Party of the EBMT. Autoři této práce konstatují, že alogenní transplantace představuje zatím jedinou kurativní léčbu pro pacienty s VEXAS syndromem [39].

 

ZÁVĚR

VEXAS syndrom je získané autoinflamatorní onemocnění, které má pestré hematologické, systémové a revmatologické projevy, a tak může imitovat revmatologická onemocnění. Pracovní diagnóza „nespecifikovaná systémová autoinflamatorní choroba“ definovaná nepřítomností bakteriální a autoimunitní etiologie septického stavu se jeví jako užitečná kategorie. Po zařazení do této kategorie je možné dalšími vyšetřeními potvrdit VEXAS syndrom, Stillovu chorobu dospělých, MDS nebo akutní hemoblastózu.

V léčbě VEXAS syndromu byly jednotlivými skupinami použity výše uvedené biologické blokátory zánětlivé odpovědi. Který z nich bude v příštích letech považován za nejlepší, rozhodnou až srovnávací studie nebo data z nově založeného registru pro tuto chorobu [40]. Zatím jedinou kurativní léčbou zůstává alogenní transplantace [39].