Doporučený postup stratifikace rizika trombózy a cílené tromboprofylaxe u žen podstupujících asistovanou reprodukci

Download PDF English version

Authors: J. Gumulec ¹; P. Ďulíček ²; A. Buliková ³; Pavel Otevřel ⁴; D. Rumpík ⁵; M. Štelcl ⁶; Š. Machač ⁷; T. Kvasnička ⁸
Authors‘ workplace: Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava ¹; IV. interní hematologická klinika FN Hradec Králové ²; Oddělení klinické hematologie, FN Brno ³; Reprofi t International s. r. o., Brno ⁴; Klinika reprodukční medicíny a gynekologie, Zlín ⁵; Reprogenesis Brno ⁶; IVF Clinic Olomouc a. s. ⁷; Trombotické centrum VFN v Praze ⁸
Published in: Transfuze Hematol. dnes,29, 2023, No. 1, p. 51-59.
Category:
doi: https://doi.org/10.48095/cctahd2023prolekare.cz1

Overview

Konsenzus České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP a Sekce asistované reprodukce České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP

ÚVOD

Riziko a výskyt venózní tromboembolismus (VTE) roste během gravidity, kulminuje po porodu a klesá po šestinedělí. Ovariální stimulace způsobuje hyperestrogenní stav na podkladě současného růstu většího počtu dominantních folikulů na ovariích. Vzhledem k tomu, že v současné dostupné literatuře není dostatek dat pro stanovení rizikovosti pacientky z hlediska VTE při ovariální stimulaci, vycházejí autoři doporučení z dostupných dat týkajících se gravidních žen.

HODNOCENÍ RIZIKA VTE

Pravděpodobně nejsilnějším individuálním rizikovým faktorem u žen s VTE v graviditě / při ovariální stimulaci je pozitivní osobní anamnéza VTE: hormonálně dependentní VTE > idiopatická VTE > provokovaná, hormonálně nezávislá VTE.

Známá trombofilie zvyšuje riziko VTE v graviditě / při ovariální stimulaci podle typu a podle přítomnosti dalších rizikových faktorů (tab. 1 a 2).

**Table 1. Rizikové faktory VTE v obecné populaci [7,73].**

**Table 2. Rizikové faktory VTE během gravidity [7,58].**

Vysoce rizikové trombofilie – Factor V Leiden (FVL) homozygot, mutace genu protrombinu G20210A homozygot, kombinovaný trombofilní stav heterozygot FVL a protrombin G20210A, deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, antifosfolipidový syndrom (APS).
Středně rizikové trombofilie – FVL heterozygot, mutace genu protrombinu G20210A heterozygot.

Hodnocení rizika VTE má být provedeno před technikou asistované reprodukce (assisted reproductive techniques – ART), pacientky mají být srozumitelně informovány (riziko trombózy, riziko komplikací farmakologické tromboprofylaxe se zvláštním zřetelem na krvácení, projevy VTE…) a navazující péče má být upravována za účelem minimalizovat riziko VTE.

U žen se systémovým lupus erythematodes (SLE) a/nebo APS mohou být ART procedury bezpečně použity, je-li základní onemocnění neaktivní a stabilizované. Iniciálně je nutné zhodnocení rizika. Vysoké riziko představuje průkaz LA, kombinace APA, středně vysoký a vysoký titr antifosfolipidových protilátek (antiphospholipid antibodies – APA), APS provázející SLE, osobní anamnéze (OA) trombotických příhod nebo těhotenských komplikací v rámci APS.

DOPORUČENÍ PRO VYŠETŘOVÁNÍ TROMBOFILNÍCH STAVŮ

Vyšetření trombofilie je doporučováno:

Vyšetření má být prováděno u žen se závažnou osobní nebo rodinnou anamnézou VTE bez jasných rizikových faktorů.
Po idiopatické VTE je doporučeno vyšetření lupus antikoagulans (LA), protilátek proti kardiolipidům (anticardiolipid antibodies – ACLA) a anti-B2GPI.
Po tepenné trombóze je doporučováno vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI, nejsou-li přítomny jiné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění.

Vyšetření trombofilie je na zvážení:

U žen s opakovanými nebo pozdními ztrátami plodu je na zvážení vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI.

Vyšetření trombofilie se nedoporučuje:

Rutinní vyšetřování trombofilie k predikci trombózy se nedoporučuje (tzn. při negativní anamnéze z hlediska VTE, arteriální trombóze [AT]). Rutinní vyšetřování asymptomatických žen s pozitivní rodinnou anamnézou (RA) trombózy bez průkazu hereditární trombofilie se nedoporučuje.

Rutinní vyšetření trombofilií není indikováno u žen s OA idiopatické nebo hormonálně dependentní VTE, protože taková OA je sama o sobě indikací k tromboprofylaxi během in vitro fertilizace (IVF), gravidity a šestinedělí.
Vyšetřování vrozených trombofilií není doporučeno u žen s anamnézou těhotenských komplikací, jako jsou časné ztráty plodu, gestační hypertenze, preeklampsie, intrauterinní restrikce růstu plodu, abrupce placenty, porod mrtvého plodu.
Vyšetření hereditárních trombofilií není doporučováno u pacientů po AT.
Testování dalších variant genů (např. MTHFR, SERPINE1 varianty (plazmatická hladina PAI-1), FXIII, mutace haplotypu M2 v genu ANXA5…) bez klinicky významného vztahu k VTE není doporučováno.

POUŽÍVANÉ PROTOKOLY OVARIÁLNÍ STIMULACE

V dostupné literatuře není k dispozici žádná studie, která by se zabývala rizikovostí různých stimulačních protokolů z hlediska VTE. Tedy žádný ze stimulačních protokolů nelze apriori u pacientek s trombofilií upřednostnit.

DOPORUČENÍ ANTITROMBOTICKÉ PROFYLAXE

U žen se známou trombofilií bez anamnézy VTE se doporučuje postupovat podle rizikovosti trombofilie, podle osobní a rodinné anamnézy VTE a podle dalších přítomných rizikových faktorů.
Vždy je potřeba zhodnotit riziko hemoragických komplikací tromboprofylaxe.
Preferenčně je v profylaxi VTE během gravidity/ovariální stimulace podáván nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin – LMWH) (fondaparinux je alternativa při kontraindikaci LMWH), u žen s APS v kombinaci s acetylsalicylovou kyselinou (acetylsalicylic acid – ASA).
Podávání ASA má být přerušeno 3 dny před odběrem vajíček a obnoveno následující den. LMWH má být přerušeno 10–14 h před odběrem vajíček a obnoveno, není-li krvácení 6–12 h po výkonu.

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace je doporučována:

Všem ženám s OA idiopatické VTE, rekurentní nebo hormonálně dependentní VTE (VTE v předchozí graviditě nebo při užívání hormonální antikoncepce [HA] nebo během IVF) nebo po jedné epizodě VTE asociované s trombofilií bez potřeby dlouhodobé antikoagulační léčby je doporučována tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších rizikových faktorů) od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny, přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru a pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí.
Ženám s OA rekurentní VTE užívajícím perorální antikoagulancia je doporučováno před ovariální stimulací převedení na antikoagulační terapii/profylaxi s LMWH (přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru) podávanými během celé gravidity. V případě neúspěšné IVF je indikováno bezodkladné převedení zpět na perorální antikoagulancia (postup podle souhrnu údajů o léčivém přípravku (summary of product characteristics – SPC) jednotlivých přípravků).
Všem ženám s vysoce rizikovou trombofilií bez OA VTE je farmakologická tromboprofylaxe doporučovaná i bez pozitivní RA VTE. Dávka LMWH a termín zahájení tromboprofylaxe záleží na přítomnosti ostatních rizikových faktorů. Během IVF je doporučována tromboprofylaxe s LMWH od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny (periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše). Doporučeno je pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí.
U žen s deficitem antitrombinu a OA VTE nebo bez OA VTE s kombinací RF je v situacích s vystupňovaným rizikem VTE (např. kolem operací ovariálního hyperstimulačního syndromu [OHSS] nebo porodu a postpartálně) vedle adekvátní dávky LMWH doporučována substituce antitrombinu. Péče má být prováděna ve spolupráci s hematology.
U žen s vyjádřeným primárním nebo sekundárním APS je doporučována kombinace LMWH s ASA s cílem snížit riziko rozvoje VTE a/nebo těhotenských komplikací. Podávání ASA má být přerušeno 3 dny před odběrem vajíček a obnoveno následující den, pravidlo pro periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše.
Ženy s OA AT užívající profylakticky ASA mají v léčbě pokračovat během ART až do 34.–36. gestačního týdne gravidity (periprocedurální přerušení podávání ASA viz výše).

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace je na zvážení:

U žen s anamnézou jediné VTE epizody provokované pouze přechodným rizikovým faktorem (trauma, operace, imobilizace…), bez současného vlivu gravidity nebo hormonální léčby / antikoncepce s kumulací přídatných rizikových faktorů (těžká obezita, vyšší věk, osobní anamnéza VTE…) v době IVF. U těchto žen je doporučován odborný dohled, tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů). Na zvážení je použití kompresivních punčoch.
U žen s permanentní přítomností APA bez klinických projevů APS má být antitrombotická medikace (ASA, LMWH či kombinace obou) zvážena podle rizikového profilu APA, předchozí gynekologické anamnézy, dalších rizikových faktorů VTE a dle preferencí pacientky (periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše).
U žen se středně rizikovou trombofilií bez OA VTE s kumulací přídatných rizikových faktorů (index tělesné hmotnosti [body mass index – BMI] nad 30 kg/m², věk nad 39 let, kouření…) v době IVF je na zvážení tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů) od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny, přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru a pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí.

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace není doporučována:

Ženám s anamnézou jediné VTE epizody provokované pouze přechodným rizikovým faktorem (trauma, operace, imobilizace…), bez současného vlivu gravidity nebo hormonální léčby / antikoncepce a bez dalších přídatných rizikových faktorů v době IVF nebo gravidity. U těchto žen je během IVF a gravidity doporučován odborný dohled, na zvážení je použití kompresivních punčoch, po porodu je doporučována farmakologická tromboprofylaxe nejméně během šestinedělí.
U žen se středně rizikovou trombofilií bez OA VTE a bez dalších přídatných rizikových faktorů není farmakologická tromboprofylaxe během IVF, resp. před porodem doporučovaná ani u žen s pozitivní RA VTE.

INDIKACE K VYŠETŘENÍ/PÉČI KLINICKÝM HEMATOLOGEM

Vysoce riziková trombofilie.; zvláštní péči vyžadují ženy s deficitem antitrombinu nebo se SLE a/nebo APS nebo s permanentní přítomností APA bez klinických projevů APS podstupujících ART procedury.
Rekurentní, idiopatické nebo hormonálně-dependentní epizody VTE.
Závažné komplikace nebo selhání antitrombotické profylaxe/léčby (krvácení, rezistence na heparin, anamnéza heparinem indikované trombocytopenie, významný renální insuficience…).

PODKLADY PRO DOPORUČENÝ POSTUP STRATIFIKACE RIZIKA TROMBÓZY A CÍLENÉ TROMBOPROFYLAXE U ŽEN PODSTUPUJÍCÍCH ASISTOVANOU REPRODUKCI

Hodnocení rizika VTE

Riziko VTE roste v průběhu gravidity, kulminuje časně po porodu [1–3], trvá během celého šestinedělí [2,4,5], strmě klesá po 6 týdnech po porodu [3,6] a vrací se k původnímu stavu asi 12 týdnů po porodu [7].

Ve srovnání s netěhotnými ženami představuje těhotenství 4–5× vyšší riziko VTE [4,8–10] a mortalita VTE se odhaduje na 0,8–1,5 na 100 000 gravidit [11–14]. Přes užívání profylaxe hepariny u žen s vyšším rizikem je v západním světě nejčetnější příčinou mateřské mortality plicní embolie (PE) [15]. Stále chybí dostatečné důkazy pro optimální používání tromboprofylaxe [7].

Ovariální stimulace způsobuje hyperestrogenní stav na podkladě současného růstu většího počtu dominantních folikulů na ovariích. Vzhledem k tomu, že v současné dostupné literatuře není dostatek dat pro stanovení rizikovosti pacientky z hlediska VTE při ovariální stimulaci, vycházejí autoři doporučení z dostupných dat týkajících se gravidních žen.

Na rozdíl od přirozeně vzniklých gravidit výskyt VTE, PE i AT v graviditách po IVF roste již během prvního trimestru [16–19], nicméně absolutní riziko zůstává nízké (0,1–0,3 %) [10,16–18,20,21].

Obezita, kouření, trombofilie, sedavý životní styl a zánětlivá onemocnění zvyšují riziko VTE v graviditě / během ovariální stimulace obecně.

Pravděpodobně nejsilnějším individuálním rizikovým faktorem u žen s VTE v graviditě i během ART je pozitivní osobní anamnéza DVT a/nebo PE [22]. Těhotné ženy s pozitivní osobní anamnézou VTE mají 3,5× vyšší riziko rekurence během gravidity (odhadované absolutní riziko 6–10 %), pokud nemají tromboprofylaxi hepariny [23]. Anamnéza hormonálně dependentní VTE (tzn. v souvislosti s hormonální léčbou, hormonální antikoncepcí, graviditou nebo šestinedělím) zvyšuje riziko výrazněji než OA idiopatické nebo provokované VTE hormonálně nezávislé [24]. OA idiopatické VTE zvyšuje riziko rekurence v graviditě více než anamnéza provokované VTE [25].

Trombofilie zvyšuje riziko rozvoje VTE v celé populaci vč. žen podstupujících ovariální stimulaci a gravidních žen. Nejlépe definované trombofilie jsou FVL, mutace genu protrombinu G20210A, deficit proteinu C, deficit proteinu S, deficit antitrombinu, APS, paroxyzmální noční hemoglobinurie, gravidita, myeloproliferativní onemocnění a/nebo přítomnost JAK2 mutace [26,27]. Pro stanovení strategie antitrombotické profylaxe je zásadní rozdělení trombofilie na vysoce rizikové (FVL homozygot, mutace genu protrombinu G20210A homozygot, kombinovaný trombofilní stav heterozygot FVL a protrombin G20210A, deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, APS), resp. na středně vysoce rizikové (FVL heterozygot, mutace genu protrombinu G20210A heterozygot).

U žen s anamnézou VTE v graviditě je prevalence FVL v heterozygotní podobě 28 %, mutace genu protrombinu G20210A v heterozygotní podobě 8 %, kombinovaný trombofilní stav heterozygot FVL a mutace genu protrombinu G20210A 8 % a FVL v homozygotní podobě 2,6 %. Nosičství zvyšuje riziko VTE nezávisle na rodinné anamnéze [28].

Deficity antitrombinu, proteinu C, resp. S jsou v obecné populaci méně časté (prevalence 0,02 %, 0,2 %, resp. 0,03–0,13 %) [29] a riziko VTE v graviditě pravděpodobně závisí na rodinné anamnéze VTE. Incidence VTE u žen s deficitem proteinu C, resp. S a s pozitivní RA VTE je 1,7 (95% CI: 0,4–8,9), resp. 6,6 (95% CI: 2,2–14,7) a bez pozitivní RA VTE 0,7 (95 % CI: 0,3–1,5), resp. 0,5 (95% CI: 0,2–1,0) [30]. Riziko VTE u pacientů s deficitem antitrombinu kolísá v závislosti na tíži a typu deficitu [30].

APS, tj. opakovaný průkaz antifosfolipidových protilátek (LA, ACLA, anti-B2GPI) u pacientů s anamnézou arteriální nebo žilní trombózy nebo těhotenských komplikací (např. opakované aborty, intrauterinní úmrtí plodu, preeklampsie) je heterogenní syndrom spojený s kolísavým rizikem trombóz a těhotenských komplikací v závislosti na počtu, typu a titru antifosfolipidových protilátek [31,32]. Incidence VTE u žen s anamnézou opakovaných ztrát plodu a APS je 6 na 1 000 pacientoroků [33] a riziko VTE během gravidity u žen s APS je spojeno s OR 15,8 (95% CI: 10,9–22.8) [34]. Význam opakovaného výskytu APA u osob bez klinických projevů APS je nejistý (v běžné populaci 1–10 %, u normálních gravidních 1–13,5 %) [35], nicméně přes nedostatek dat nelze zvýšené riziko VTE vyloučit [7].

Doporučení pro vyšetřování trombofilních stavů

Vyšetření trombofilie je doporučováno v případech:

U žen se závažnou osobní nebo rodinnou anamnézou VTE bez jasných rizikových faktorů [26].
Po idiopatické VTE je doporučeno vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI.
Po tepenné trombóze je doporučováno vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI, nejsou-li přítomny jiné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění [26].

Vyšetření trombofilie je na zvážení v případech:

U žen s opakovanými nebo pozdními ztrátami plodu je na zvážení vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI, protože výsledek může ovlivnit rozhodování o péči [26].
Po provokované VTE vzniklé po banální provokaci je na zvážení vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI [26].
U gravidních žen s pozitivní RA deficitu antitrombinu, proteinu C nebo proteinu S. U příbuzných prvního řádu je na zvážení vyšetření antitrombinu, proteinu C nebo proteinu S, protože výsledek může ovlivnit strategii péče [26].
U gravidních žen s projevy rezistence na heparin je na zvážení vyšetření antitrombinu [26].
Vyšetření antitrombinu má být v indikovaných případech provedeno nejméně tři měsíce od akutní VTE příhody a kdykoli k vyloučení rezistence na heparin [26].
Vyšetření proteinu C nebo proteinu S má být v indikovaných případech provedeno nejméně tři měsíce od akutní VTE příhody, mimo graviditu a mimo dobu užívání estrogenů nebo warfarinu [26].
Vyšetření PNH klonu, mutací V617F a v exonu 12 genu JAK2 je indikováno ve specifických situacích na základě doporučení hematologa [26]

Vyšetření trombofilie se nedoporučuje v případech:

Rutinní vyšetřování k predikci trombózy se nedoporučuje (tzn. při negativní anamnéze z hlediska VTE, AT). Nedoporučuje se rutinní vyšetřování asymptomatických žen s pozitivní RA trombózy bez průkazu hereditární trombofilie [26].
Rutinní vyšetření trombofilií není indikováno u žen s OA idiopatické nebo hormonálně dependentní VTE, protože taková OA je sama o sobě indikací k tromboprofylaxi během IVF, gravidity a šestinedělí [26].
Vyšetřování vrozených trombofilií není doporučeno u žen s anamnézou těhotenských komplikací, jako jsou časné ztráty plodu, gestační hypertenze, preeklampsie, intrauterinní restrikce růstu plodu, abrupce placenty, porod mrtvého plodu [26].
Vyšetření hereditárních trombofilií není doporučováno u pacientů po arteriální trombóze, protože kauzální souvislost mezi vrozenými trombofiliemi a tepennými trombózami je nízká a průkaz neovlivní strategii léčby [26].
Testování dalších variant genů (např. MTHFR, SERPINE1 varianty (plazmatická hladina PAI-1), FXIII, mutace haplotypu M2 v genu ANXA5…) bez klinicky významného vztahu k VTE není doporučováno [26].

Používané protokoly ovariální stimulace

V dostupné literatuře není k dispozici žádná studie, která by se zabývala rizikovostí různých stimulačních protokolů z hlediska VTE. Tedy žádný ze stimulačních protokolů nelze apriori upřednostnit u pacientek s trombofilií.

ART procedury představují specifická protrombotická rizika. Riziko trombotických příhod po ART zvyšují věk nad 39 let, pozitivní OA a/nebo RA VTE, imobilizace, vícečetné těhotenství, obezita (BMI nad 30 kg/m²), vysoce rizikové trombofilie a středně vysoké trombofilie kombinované s dalšími riziky [36–39].

Zvýšení koncentrace estrogenů je během ovariální stimulace spojeno s řadou protrombotických změn koagulace, fibrinolýzy a dalších systémů [40–51]. Riziko VTE se sice během ovariální stimulace zdvojnásobí (OR: 2,2; 95% CI: 1,6–2,9) [22], nicméně absolutní riziko zůstává nízké (podle přístupu 0,1–0,3 %) [10,16–18,20,21].

Nejvyšší riziko VTE je spojeno s ovariálním hyperstimulačním syndromem [16,18,22,52]. Trombózy se častěji objevují na horních končetinách [53,54] a u žen s vystupňovaným rizikem VTE (např. s pozitivní OA VTE) je riziko obzvláště vysoké [55]. Méně často se u OHSS vyskytují AT [19].

Příjemkyně darovaných vajíček nemusí podstupovat ovariální stimulaci, nicméně absolvují hormonální náhradní léčbu připravující endometrium před transferem embrya. Riziko VTE je menší, pokud současně nejsou nositelkami dalších protrombotických rizik [55]. Protože pouze 25 % IVF cyklů vede k porodu živého plodu, absolvuje řada žen několik navazujících IVF cyklů, přičemž neexistují spolehlivé informace o riziku kardiovaskulárních příhod u těchto žen [56].

Doporučení antitrombotické profylaxe

Konsenzus tromboprofylaxe během ART neexistuje a dostupné zkušenosti jsou omezeny na kazuistická sdělení [42,57]. V klinické praxi je proto preferován pragmatický přístup s respektem k názorům expertů [55]. Respektovaná doporučení tromboprofylaxe řeší OHSS významně častěji než riziko VTE u ART. ASH guidelines nedoporučují farmakologickou tromboprofylaxi u nekomplikovaného ART [36]. Britská doporučení považují ART za jeden z mnoha rizikových faktorů VTE během gravidity (viz https: //www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37a/). Švédská doporučení specifikují start tromboprofylaxe, její trvání a péči v období ovariální punkce (viz https: //www.sfog.se/start/raadriktlinjer/sfog-riktlinjer/).

Farmakologická tromboprofylaxe má být zvažována, pokud absolutní riziko VTE přesáhne 1–5 % – v případě IVF se absolutní riziko podle přístupu pohybuje mezi 0,1–0,3 % [10,16–18,20,21] (tab. 1 a 2).

Hodnocení rizika VTE má být provedeno před ART, pacientky mají být srozumitelně informovány (riziko trombózy, riziko komplikací farmakologické tromboprofylaxe se zvláštním zřetelem na krvácení, projevy VTE…) a navazující péče má být upravována s cílem minimalizovat riziko VTE [50,55].

Spolehlivá data pro racionální používání farmakologické tromboprofylaxe u gravidních žen se známou trombofilií bez anamnézy VTE jsou omezená a doporučuje se postupovat podle rizikovosti trombofilie, podle osobní a rodinné anamnézy VTE a podle dalších přítomných rizikových faktorů [7,58,59].

Doporučení pro ženy se SLE a/nebo APS podstupujících ART procedury: ART procedury mohou být bezpečně použity, je-li základní onemocnění neaktivní a stabilizované [60]. Iniciálně je nutné zhodnocení rizika. Vysoké riziko představuje průkaz LA, kombinace APA, středně vysoký a vysoký titr APA, APS provázející SLE, OA trombotických příhod nebo těhotenských komplikací v rámci APS. Současně je nutné hodnocení dalších faktorů (kontrola hypertenze, dosavadní farmakoterapie – antitrombotika, hydroxychlorochin…) [60].

Gravidní ženy se SLE/APS mají být sledovány obzvlášť pozorně ve třetím trimestru s cílem včas zachytit placentární insuficienci, poruchu růstu plodu, fetální dysrytmie nebo myokarditida, resp. trombotické komplikace [60]. Hydroxychlorochin je u SLE doporučován prekoncepčně i během celé gravidity [60].

Vždy je potřeba zhodnotit riziko hemoragických komplikací tromboprofylaxe. Významné krvácení komplikuje 2 % (95% CI: 1,50–2,61) gravidit s tromboprofylaxí [61] a 0,02 % (95% CI: 0,002–0,05) gravidit s intermediární dávkou LMWH [62]. Tromboprofylaxe enoxaparinem 40 mg denně může být komplikována poporodní ztrátou krve přesahující 500 ml u 36,6 % a přesahující 1 000 ml u 9,3 % případů [63]. Optimální profylaktická dávka LMWH není jasná [25]. Antikoagulační léčba hepariny je komplikována těžkým krvácením během gravidity v 1,4 % (95% CI: 0,60–2,41) případů a první den po porodu v 1,9% (95 % CI: 0,80–3,60) případů [64].

Preferenčně jsou v profylaxi VTE během gravidity podávány LMWH (fondaparinux je alternativa při kontraindikaci LMWH) [20]. Tromboprofylaxe s LMWH během gravidity a šestinedělí snižuje riziko VTE podobně jako v jiných situacích spojených s rizikem VTE [36,65].

Podávání ASA má být přerušeno 3 dny před odběrem vajíček a obnoveno následující den, LMWH má být přerušeno 10–14 h před odběrem vajíček a obnoveno, neobjeví-li se krvácení 6–12 h po výkonu [60].

Vždy je nezbytné respektovat SPC jednotlivých přípravků (dle SPC přípravku Fraxiparine je lék v profylaxi tromboembolické choroby indikován u vysoce rizikových interních pacientů upoutaných na lůžko pro akutní onemocnění nebo hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče).

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace je doporučována:

Všem ženám s OA idiopatické VTE, rekurentní nebo hormonálně dependentní VTE (VTE v předchozí graviditě nebo při užívání HA nebo během IVF) nebo po jedné epizodě VTE asociované s trombofilií bez potřeby dlouhodobé antikoagulační léčby je doporučována tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů) od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny, přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru a pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí [3,20,21,36,55,58,66,67].
Ženám s OA rekurentní VTE užívajících perorální antikoagulancia je doporučováno před ovariální stimulací převedení na antikoagulační terapii/profylaxi s LMWH (přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru) podávanou během celé gravidity [55]. V případě neúspěšné IVF je indikováno bezodkladné převedení zpět na perorální antikoagulancia (postup podle SPC jednotlivých přípravků).
Všem ženám s vysoce rizikovou trombofilií bez OA VTE je farmakologická tromboprofylaxe doporučovaná i bez pozitivní RA VTE. Dávka LMWH a termín zahájení tromboprofylaxe záleží na přítomnosti ostatních rizikových faktorů [21,58,66]. Během IVF je doporučována tromboprofylaxe s LMWH od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny (periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše). Doporučeno je pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí [3,20,21,36,55,58,66,67].
U žen s deficitem antitrombinu a OA VTE nebo bez OA VTE s kombinací RF je v situacích s vystupňovaným rizikem VTE (např. kolem operací, OHSS nebo porodu a postpartálně) vedle adekvátní dávky LMWH doporučována substituce antitrombinu. Péče má být prováděna ve spolupráci s hematology [3,68].
U gravidních žen s vyjádřeným primárním nebo sekundárním APS je doporučována kombinace LMWH s ASA s cílem snížit riziko rozvoje VTE a/nebo těhotenských komplikací [60]. Podávání ASA má být přerušeno 3 dny před odběrem vajíček a obnoveno následující den, pravidlo pro periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše [60].
Ženy s OA AT užívající profylakticky ASA mají v léčbě pokračovat během ART až do 34.–36. gestačního týdne gravidity (periprocedurální přerušení podávání ASA viz výše) [55,69–71].

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace je na zvážení:

U žen s anamnézou jediné VTE epizody provokované pouze přechodným rizikovým faktorem (trauma, operace, imobilizace…), bez současného vlivu gravidity nebo hormonální léčby / antikoncepce s kumulací přídatných rizikových faktorů (těžká obezita, vyšší věk, osobní anamnéza VTE…) v době IVF. U těchto žen je doporučován odborný dohled, tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů) před porodem a po porodu nejméně během šestinedělí [3,20,21,36,58,66,67]. Na zvážení je použití kompresivních punčoch [55].
U žen s permanentní přítomností APA bez klinických projevů APS má být antitrombotická medikace (ASA, LMWH či kombinace obou) zvážena podle rizikového profilu APA, předchozí gynekologické anamnézy, další rizikových faktorů VTE a dle preferencí pacientky (periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše) [72].
U žen se středně rizikovou trombofilií bez OA VTE s kumulací přídatných rizikových faktorů (BMI nad 30 kg/m², věk nad 39 let, kouření…) v době IVF je na zvážení tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů) od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny, přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru a pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí [3,20,21,36,55,58,66,67].

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace není doporučována:

U žen s anamnézou jediné VTE epizody provokované pouze přechodným rizikovým faktorem (trauma, operace, imobilizace…), bez současného vlivu gravidity nebo hormonální léčby / antikoncepce a bez dalších přídatných rizikových faktorů v době IVF nebo gravidity. U těchto žen je během IVF a gravidity doporučován odborný dohled, na zvážení je použití kompresivních punčoch [55], po porodu je doporučována farmakologická tromboprofylaxe nejméně během šestinedělí [3,20,21,36,58,66,67].
U žen se středně rizikovou trombofilií bez OA VTE a bez dalších přídatných rizikových faktorů není farmakologická tromboprofylaxe během IVF, resp. před porodem doporučovaná ani u žen s pozitivní RA VTE [7,21,58,66].

Indikace k vyšetření/péči klinickým hematologem

Vysoce riziková trombofilie; zvláštní péči vyžadují ženy s deficitem antitrombinu nebo se SLE a/nebo APS nebo s permanentní přítomností APA bez klinických projevů APS podstupujících ART procedury.
Rekurentní, idiopatické nebo hormonálně-dependentní epizody VTE.
Závažné komplikace nebo selhání antitrombotické profylaxe/léčby (krvácení, rezistence na heparin, anamnéza heparinem indikovaná trombocytopenie, významný renální insuficience…).

POUŽITÉ ZKRATKY

ACLA – protilátky proti kardiolipidům (anticardiolipid antibodies)

anti-B2GPI – protilátky proti beta 2 glykoproteinu 1

APA – antifosfolipidové protilátky (antiphospholipid antibodies)

APS – antifosfolipidový syndrom

ART – techniky asistované reprodukce (assisted reproductive techniques)

ASA – acetylsalicylová kyselina (acetylsalicylic acid)

ASH – Americká hematologická společnost

AT – arteriální trombóza

BMI – index tělesné hmotnosti (body mass index)

DOAC – přímá antikoagulancia (direct oral anticoagulants)

FVL – Factor V Leiden

HA – hormonální antikoncepce

IVF – in vitro fertilizace

JAK2 – gen pro Janusovou kinázu 2 (Janus kinase 2)

LA – lupus antikoagulans

LMWH – nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin)

MTHFR – methylentetrahydrofolátreduktáza

OA – osobní anamnéza

OHSS – ovariální hyperstimulační syndrom

PE – plicní embolie

PNH – paroxysmální noční hemoglobinurie

RA – rodinná anamnéza

RF – rizikový faktor

SLE – systémový lupus erythematodes

SPC – souhrn údajů o léčivém přípravku (summary of product characteristics)

UFH – nefrakcionovaný heparin (unfractionated heparin)

VTE – venózní tromboembolismus

Do redakce doručeno dne: 21. 11. 2022.

prim. MUDr. Jaromír Gumulec

Klinika hematoonkologie

FN Ostrava

17. listopadu 1790/5

708 52 Ostrava-Poruba

e-mail: jaromir.gumulec@fno.cz

Transfuze Hematol Dnes 2023; 29(1): 51– 59

Sources

1. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ, 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Int Med. 2005; 143 (10): 697–706. doi: 10.7326/0003-4819-143-10-200511150-00 006.

2. Sultan AA, West J, Tata LJ, Fleming KM, Nelson-Piercy C, Grainge MJ. Risk of first venous thromboembolism in and around pregnancy: a population-based cohort study. Br J Haematol. 2012; 156 (3): 366–373. doi: 10.1111/j.13 65-2141. 2011.08956.x.

3. Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, James AH, Greer I. Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2016; 41 (1): 92–128. doi: 10.1007/s11239-015-1309-0.

4. Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJ. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost. 2008; 6 (4): 632–637. doi: 10.1111/j.15 38-7836.2008.02921.x.

5. Jackson E, Curtis KM, Gaffield ME. Risk of venous thromboembolism during the postpartum period: a systematic review. Obstet Gynecol. 2011; 117 (3): 691–703. doi: 10.1097/AOG. 0b013e31820ce2db.

6. Kamel H, Navi BB, Sriram N, Hovsepian DA, Devereux RB, Elkind MS. Risk of a thrombotic event after the 6-week postpartum period. N Engl J Med. 2014; 370 (14): 1307–1315. doi: 10.1056/NEJMoa1311485.

7. Middeldorp S, Naue C, Köhler C. Thrombophilia, thrombosis and thromboprophylaxis in pregnancy: for what and in whom? Hamostaseologie. 2022; 42 (1): 54–64. doi: 10.1055/a-1717-7663.

8. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194 (5): 1311–1315. doi: 10.1016/ j.ajog.2005.11.008.

9. Ray JG, Chan WS. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation. Obstet Gynecol Surv. 1999; 54 (4): 265–271. doi: 10.1097/00006254-199904000-00023.

10. Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium--a register-based case-control study. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198 (2): 233.e231–e237. doi: 10.1016/j.ajog.2007.08.041.

11. Samuelsson E, Hedenmalm K, Persson I. Mortality from venous thromboembolism in young Swedish women and its relation to pregnancy and use of oral contraceptives--an approach to specifying rates. Eur J Epidemiol. 2005; 20 (6): 509–516. doi: 10.1007/s10654-005-4266-7.

12. Creanga AA, Berg CJ, Syverson C, Seed K, Bruce FC, Callaghan WM. Pregnancy-related mortality in the United States, 2006-2010. Obstet Gynecol. 2015; 125 (1): 5–12. doi: 10.1097/aog. 0000000000000564.

13. Cantwell R, Clutton-Brock T, Cooper G, et al. Saving Mothers‘ Lives: Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008. The Eighth Report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. BJOG: Int J Obstetr Gynaecol. 2011; 118 (Suppl 1): 1–203. doi: 10.1111/j.1471-0528.2010.02847.x.

14. Berg CJ, Chang J, Callaghan WM, Whitehead SJ. Pregnancy-related mortality in the United States, 1991-1997. Obstet Gynecol. 2003; 101 (2): 289–296. doi: 10.1016/s0029-7844 (02) 02587-5.

15. Chang J, Elam-Evans LD, Berg CJ, et al. Pregnancy-related mortality surveillance – United States, 1991–1999. MMWR Surveill Summ. 2003; 52 (2): 1–8.

16. Henriksson P, Westerlund E, Wallen H, Brandt L, Hovatta O, Ekbom A. Incidence of pulmonary and venous thromboembolism in pregnancies after in vitro fertilisation: cross sectional study. BMJ. 2013; 346: e8632. doi: 10.1136/bmj. e8632.

17. Rova K, Passmark H, Lindqvist PG. Venous thromboembolism in relation to in vitro fertilization: an approach to determining the incidence and increase in risk in successful cycles. Fertil Steril. 2012; 97 (1): 95–100. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2011.10.038.

18. Hansen AT, Kesmodel US, Juul S, Hvas AM. Increased venous thrombosis incidence in pregnancies after in vitro fertilization. Hum Reprod. 2014; 29 (3): 611–617. doi: 10.1093/humrep/det458.

19. Filipovic-Pierucci A, Gabet A, Deneux-Tharaux C, Plu-Bureau G, Olié V. Arterial and venous complications after fertility treatment: A French nationwide cohort study. Eur J Obstetr Gynecol Reprod Biol. 2019; 237: 57–63. doi: 10.1016/j.ejogrb.2019.02.034.

20. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl 2): e691S–e736S. doi: 10.1378/chest.11-2300.

21. Chan WS, Rey E, Kent NE, et al. Venous thromboembolism and antithrombotic therapy in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2014; 36 (6): 527–553. doi: 10.1016/s1701-2163 (15) 30569-7.

22. Sennström M, Rova K, Hellgren M, et al. Thromboembolism and in vitro fertilization – a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017; 96 (9): 1045–1052. doi: 10.1111/aogs.13147.

23. Pabinger I, Grafenhofer H, Kyrle PA, et al. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism. Blood. 2002; 100 (3): 1060–1062. doi: 10.1182/blood-2002-01-0149.

24. De Stefano V, Martinelli I, Rossi E, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and puerperium without antithrombotic prophylaxis. Br J Haematol. 2006; 135 (3): 386–391. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06317.x.

25. Rodger M. Pregnancy and venous thromboembolism: ‚TIPPS‘ for risk stratification. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014; 2014 (1): 387–392. doi: 10.1182/asheducation- 2014.1.387.

26. Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A, Motawani J, MacCallum P, Laffan M. Guidelines for thrombophilia testing: A British Society for Haematology guidelines. Br J Haematol. 2022. e-pub ahead of print 20220529; doi: 10.1111/bjh.18239.

27. Arachchillage DRJ, Makris M. Inherited thrombophilia and pregnancy complications: should we test? Semin Thromb Hemost. 2019; 45 (1): 50–60. doi: 10.1055/s-0038-1657782

28. Gerhardt A, Scharf RE, Greer IA, Zotz RB. Hereditary risk factors for thrombophilia and probability of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. Blood. 2016; 128 (19): 2343–2349. doi: 10.1182/blood- 2016-03-703728.

29. Middeldorp S. Inherited thrombophilia: a double-edged sword. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016; 2016 (1): 1–9. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.1.

30. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Int Med. 2007; 146 (12): 857–867.

31. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006; 4 (2): 295–306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.

32. Devreese KMJ, Ortel TL, Pengo V, de Laat B. Laboratory criteria for antiphospholipid syndrome: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018; 16 (4): 809–813. doi: 10.1111/jth.13976.

33. Quenby S, Farquharson RG, Dawood F, Hughes AM, Topping J. Recurrent miscarriage and long-term thrombosis risk: a case-control study. Hum Reprod. 2005; 20 (6): 1729–1732. doi: 10.1093/humrep/deh844.

34. James AH. Pregnancy-associated thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009; 2009: 277–285. doi: 10.1182/ash- education-2009.1.277.

35. Petri M. Epidemiology of the Antiphospholipid Syndrome. In: Asherson RA CR, Piette J-CH, Shoenfeld Y (ed) The antiphosholipid syndrome. 1st ed. Boca Raton, CRC Press, 1996; 13–28.

36. Bates SM, Rajasekhar A, Middeldorp S, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Adv. 2018; 2 (22): 3317–3359. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024802.

37. Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Ante- and postnatal risk factors of venous thrombosis: a hospital-based case-control study. J Thromb Haemost. 2008; 6 (6): 905–912. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.02961.x.

38. Grandone E, Colaizzo D, Vergura P, et al. Age and homocysteine plasma levels are risk factors for thrombotic complications after ovarian stimulation. Hum Reprod. 2004; 19 (8): 1796–1799. doi: 10.1093/humrep/deh346.

39. Rogolino A, Coccia ME, Fedi S, et al. Hypercoagulability, high tissue factor and low tissue factor pathway inhibitor levels in severe ovarian hyperstimulation syndrome: possible association with clinical outcome. Blood Coagul Fibrinolysis: Int J Haemost Thromb. 2003; 14 (3): 277–282. doi: 10.1097/01.mbc.0000061296.28953.d0.

40. Biron C, Galtier-Dereure F, Rabesandratana H, et al. Hemostasis parameters during ovarian stimulation for in vitro fertilization: results of a prospective study. Fertil Steril. 1997; 67 (1): 104–109. doi: 10.1016/s0015-0282 (97) 81864-x.

41. Curvers J, Nap AW, Thomassen MC, et al. Effect of in vitro fertilization treatment and subsequent pregnancy on the protein C pathway. Br J Haematol. 2001; 115 (2): 400–407. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.03118.x.

42. Nelson SM. Prophylaxis of VTE in women – during assisted reproductive techniques. Thromb Res. 2009; 123 (Suppl 3): S8–S15. doi: 10.1016/s0049-3848 (09) 70127-6.

43. Westerlund E, Henriksson P, Wallén H, Hovatta O, Wallberg KR, Antovic A. Detection of a procoagulable state during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization with global assays of haemostasis. Thromb Res. 2012; 130 (4): 649–653. doi: 10.1016/j.thromres.2011.11.024.

44. Westerlund E, Antovic A, Hovatta O, et al. Changes in von Willebrand factor and ADAMTS13 during IVF. Blood Coagul Fibrinolysis: Int J Haemost Thromb. 2011; 22 (2): 127–131. doi: 10.1097/MBC.0b013e32834363ea.

45. Balandina AN, Koltsova EM, Teterina TA, et al. An enhanced clot growth rate before in vitro fertilization decreases the probability of pregnancy. PLoS One. 2019; 14 (5): e0216724. doi: 10.1371/journal.pone.0216724.

46. Harnett MJ, Bhavani-Shankar K, Datta S, Tsen LC. In vitro fertilization-induced alterations in coagulation and fibrinolysis as measured by thromboelastography. Anesth Analg. 2002; 95 (4): 1063–1066. doi: 10.1097/000 00539-200210000-00050.

47. Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, et al. Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions. J Extracell Vesicl. 2015; 4: 27066. doi: 10.3402/jev.v4.27066.

48. Nomura S, Shimizu M. Clinical significance of procoagulant microparticles. J Intens Care. 2015; 3 (1): 2. doi: 10.1186/s40560-014-00 66-z.

49. Li C, Su YF, Jin L, et al. Association between higher levels of serum estradiol and elevated levels of fibrin (fibrinogen) degradation products in late pregnancy following assisted reproductive technology treatment. Thromb Res. 2020; 187: 63–71. doi: 10.1016/ j.thromres.2019.12.024.

50. Lattová V, Dostál J, Vodička J, Procházka M. Riziko tromboembolie v souvislosti s in vitro fertilizací. Ceska Gynekol. 2019; 84 (3): 229–232.

51. Olausson N, Mobarrez F, Wallen H, Westerlund E, Hovatta O, Henriksson P. Microparticles reveal cell activation during IVF – a possible early marker of a prothrombotic state during the first trimester. Thromb Haemost. 2016; 116 (3): 517–523. doi: 10.1160/th15-12-0970.

52. Olausson N, Discacciati A, Nyman AI, et al. Incidence of pulmonary and venous thromboembolism in pregnancies after in vitro fertilization with fresh respectively frozen-thawed embryo transfer: Nationwide cohort study. J Thromb Haemost. 2020; 18 (8): 1965–1973. doi: 10.1111/jth.14840.

53. Chan WS, Ginsberg JS. A review of upper extremity deep vein thrombosis in pregnancy: unmasking the ‚ART‘ behind the clot. J Thromb Haemost. 2006; 4 (8): 1673–1677. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.02026.x.

54. Nelson SM, Greer IA. Thrombophilia and the risk for venous thromboembolism during pregnancy, delivery, and puerperium. Obstet Gynecol Clin North Am. 2006; 33 (3): 413–427. doi: 10.1016/j.ogc.2006.05.009.

55. Jacobsen AF, Sandset PM. Prior thromboembolic disease and assisted reproductive therapy. Semin Reprod Med. 2021; 39 (5–06): 180–185. doi: 10.1055/s-0041-1732375.

56. Henriksson P. Cardiovascular problems associated with IVF therapy. J Intern Med. 2021; 289 (1): 2–11. doi: 10.1111/joim.13136.

57. Gurunath S, Vinekar S, Biliangady R. Assisted reproductive techniques in a patient with history of venous thromboembolism: a case report and review of literature. J Hum Reprod Sci. 2018; 11 (2): 193–197. doi: 10.4103/jhrs.JHRS_58_17.

58. Hart C, Bauersachs R, Scholz U, et al. Prevention of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium with a special focus on women with hereditary thrombophilia or prior VTE-position paper of the Working Group in Women‘s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). Hamostaseologie. 2020; 40 (5): 572–590. doi: 10.1055/a-1132-0750.

59. Bistervels IM, Scheres LJJ, Hamulyák EN, Middeldorp S. Sex matters: Practice 5P‘s when treating young women with venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2019; 17 (9): 1417–1429. doi: 10.1111/jth.14549.

60. Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR recommendations for women‘s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (3): 476–485. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209770.

61. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. 2005; 106 (2): 401–407. doi: 10.1182/blood-2005-02-0626.

62. Gándara E, Carrier M, Rodger MA. Intermediate doses of low-molecular-weight heparin for the long-term treatment of pregnancy thromboembolism. A systematic review. Thromb Haemost. 2014; 111 (3): 559–561. doi: 10.1160/th13-06-0510.

63. Cox S, Eslick R, McLintock C. Effectiveness and safety of thromboprophylaxis with enoxaparin for prevention of pregnancy-associated venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2019; 17 (7): 1160–1170. doi: 10.1111/jth.14452.

64. Romualdi E, Dentali F, Rancan E, et al. Anticoagulant therapy for venous thromboembolism during pregnancy: a systematic review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost. 2013; 11 (2): 270–281. doi: 10.1111/jth.12085.

65. Lindqvist PG, Bremme K, Hellgren M. Efficacy of obstetric thromboprophylaxis and long-term risk of recurrence of venous thromboembolism. Acta Obstet Gynecol Scand. 2011; 90 (6): 648–653. doi: 10.1111/j.1600-0412.2011.01098.x.

66. ACOG Practice Bulletin No. 196: Thromboembolism in pregnancy. Obstet Gynecol. 2018; 132 (1): e1–e17. doi: 10.1097/aog.00000000 00002706.

67. ACOG Practice Bulletin No. 196: Thromboembolism in pregnancy: correction. Obstet Gynecol. 2018; 132 (4): 1068. doi: 10.1097/aog.0000 000000002923.

68. Pabinger I, Thaler J. How I treat patients with hereditary antithrombin deficiency. Blood. 2019; 134 (26): 2346–2353. doi: 10.1182/blood. 2019002927.

69. Clark P, Greer IA. Prevention and treatment of arterial thrombosis in pregnancy. Semin Thromb Hemost. 2003; 29 (2): 155–164. doi: 10.1055/s-2003-38830.

70. Haapsamo M, Martikainen H, Tinkanen H, Heinonen S, Nuojua-Huttunen S, Räsänen J. Low-dose aspirin therapy and hypertensive pregnancy complications in unselected IVF and ICSI patients: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Hum Reprod. 2010; 25 (12): 2972–2977. doi: 10.1093/humrep/deq286.

71. Wang L, Huang X, Li X, et al. Efficacy evaluation of low-dose aspirin in IVF/ICSI patients evidence from 13 RCTs: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (37): e7720. doi: 10.1097/md.0000000000007720.

72. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. 2019; 78 (10): 1296–1304. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215213.

73. Mazzolai L, Ageno W, Alatri A, et al. Second consensus document on diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: updated document elaborated by the ESC Working Group on Aorta and Peripheral Vascular Diseases and the ESC Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function. Eur J Prev Cardiol. 2022; 29 (8): 1248–1263. doi: 10.1093/eurjpc/zwab088.