Pokroky v léčbě Ph pozitivní akutní lymfoblastické leukemie dospělých

Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) s pozitivním filadelfským chromozomem (Ph+) je nejčastějším podtypem ALL u dospělých. Prognóza dospělých pacientů s Ph+ ALL léčených pouze chemoterapií je velmi špatná. Dlouhodobě přežívá méně než 10 % těchto nemocných. Z tohoto důvodu je všem nemocným, u nichž je to možné, doporučována alogenní transplantace krvetvorných buněk v první kompletní remisi. Větší naději na vyléčení nemocným s Ph+ ALL dává kombinovaná léčba chemoterapií a imatinibem. Prognózu nemocných s Ph+ ALL by mohly zlepšit i další tyrozinkinázové inhibitory a malé molekuly, které ovlivňují Bcr-Abl signální dráhy.

Klíčová slova:
akutní lymfoblastická leukemie, filadelfský chromozom, léčba

Úvod

Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) s filadelfským chromozomem (Ph⁺) tvoří u dospělých 20–30 % ALL (1). Translokace (9;22)(q34;q11), která je podstatou Ph chromozomu, je tak nejčastější chromozomální aberací u ALL. Incidence Ph+ ALL přibývá s věkem nemocných. U pacientů nad 50 let tvoří Ph+ ALL nad 50 % všech ALL (1, 2), zatímco u dětí s ALL lze Ph chromozom najít jen ve 3–4 % případů (3).

Přítomnost Ph chromozomu výrazně snižuje vyhlídky nemocného na dlouhodobé přežití, což je jednou z příčin, proč výsledky léčby ALL u dospělých nedosahují ani zdaleka příznivých výsledků léčby ALL jako u dětí (3).

Ph pozitivní ALL

Ph pozitivita je nalézána téměř výhradně jen u prekurzorových ALL nesoucích antigen CD10, tedy u common B-ALL a pre-B-ALL. Raritní zprávy o Ph pozitivních T-ALL prezentují spíše případy lymfoblastických zvratů chronické myeloidní leukemie než skutečné Ph+ ALL (2). Blasty Ph+ ALL na svém povrchu nesou kromě již zmíněného znaku CD10 ještě antigeny CD19, CD34 a často i některý myeloidní marker: CD13 či CD33 (2).

U Ph+ ALL hrozí, že během terapie nemoci dojde k infiltraci centrálního nervového systému (CNS), i když při stanovení diagnózy Ph+ ALL není infiltrace CNS nalézána častěji než u jiných ALL (4).

Prognóza pacientů s Ph+ ALL, kteří jsou léčeni pouze chemoterapií, je velmi špatná (5). Dlouhodobě přežívá méně než 10 % všech nemocných, i když dlouhodobé přežití všech pacientů s ALL je lepší a pohybuje se kolem 29–53 % (3, 6–9). To bylo ověřeno i pracemi českých autorů (10, 11). Medián celkového přežití nemocných s Ph+ ALL kolísá mezi 9–16 měsíci (2, 5, 12, 13), ačkoliv po indukční léčbě se dostane do kompletní hematologické remise 60–90 % pacientů, což je jen nepatrně menší počet ve srovnání s ostatními ALL (2, 5, 13). Zajímavé je, že prognóza common B-ALL bez Ph pozitivity je relativně dobrá, zatímco s Ph pozitivitou, jak vyplývá z výše uvedeného, nesmírně špatná. Celkové přežití Ph+ALL nepříznivě ovlivňuje vstupní leukocytóza nad 30x10⁹/l. Věk nad 70 let snižuje přežití bez příznaku nemoci a procento kompletních remisí (12).

Ph chromozom je výsledkem translokace (9;22) (q34;q11), která vede ke vzniku fúzního genu BCR-ABL. Ten tvoří mRNA o 8,5 kb, z níž vzniká protein o 210 kDa, nebo mRNA o 7,5 kb, z níž vzniká protein o 190 kDa. p190 podtyp Ph+ ALL tvoří 70–75 % této leukemie, p210 podtyp zbylých 25–30 % (5, 14). Měření hladiny Bcr-Abl transkriptu je vynikajícím nástrojem ke sledování zbytkové nemoci u Ph+ ALL (15).

Pacienti s Ph+ ALL a transkriptem p190 mají prognózu lepší, než pacienti s transkriptem p210, i když procento kompletních remisí je po indukční terapii u obou skupin nemocných stejné. Pacienti s transkriptem p190 mají při diagnóze nižší počty leukocytů v periferní krvi a vyšší zastoupení exprese znaků CD34 a CD33 (16).

Transplantace krvetvorných buněk (HSCT) a Ph pozitivní ALL

Vzhledem k neuspokojivým výsledkům léčby konvenční chemoterapií, by měli být pacienti s Ph+ ALL konsolidováni alogenní HSCT už v 1. kompletní remisi. Bohužel ale jen asi 30 % nemocných s Ph+ ALL má dárce nebo může alogenní HSCT podstoupit (17). Dlouhodobě podle různých prací přežívá 27–68 % pacientů s Ph+ ALL, kteří byli alogenně transplantováni v 1. kompletní remisi (17, 18, 19, 20). Je-li HSCT provedena ve 2. kompletní remisi nebo u nemocných s floridním onemocněním, pohybuje se pravděpodobnost dlouhodobého přežití mezi 5–17 % (20, 21). Většina úmrtí po alogenní HSCT ale nejde na vrub relapsu nemoci (jen 30 % úmrtí souvisí s relapsem), nýbrž na toxicitu spojenou s transplantační léčbou (20). Větší intenzita přípravného transplantačního režimu nevede u Ph+ ALL k významnému zlepšení výsledků HSCT (22).

Autologní HSCT s následnou perorální udržovací terapií nebo bez ní, jako alternativa transplantace alogenní, dává 1/3 až 1/2 pacientů s Ph negativní ALL, nemají-li alogenního dárce, relativně dobrou naději na vyléčení onemocnění (10, 23–25). Proto byla autologní HSCT zkoušena i v konsolidační léčbě Ph+ ALL. Německá data hovoří až o 22 % dlouhodobě přežívajících (medián 52 měsíců) nemocných s Ph+ ALL po autologní transplantaci čištěné kostní dřeně nebo krvetvorných buněk z periferní krve (26). Z dlouhodobého hlediska ale nejsou výsledky autologních HSCT u Ph+ ALL dobré (2), ačkoliv španělská pracovní skupina neprokázala u vysoce rizikových ALL lepší přežití při konsolidaci alogenní transplantací ve srovnání s konsolidací autologní transplantací nebo léčbou udržovací chemoterapií (27). V současné době nicméně není autologní HSCT léčbou, která by jakkoliv zlepšovala prognózu pacientů s Ph+ ALL (2). Teoreticky by tato léčba mohla mít význam u pacientů s Ph+ALL, kteří dosáhli terapií imatinibem nebo jiným inhibitorem BCR-ABL molekulární remise a jejichž autologní štěp je odebrán v době této remise. Nicméně zatím jde pouze o spekulace.

Imatinib a Ph pozitivní ALL

Nesmírně povzbudivé výsledky léčby chronické myeloidní leukemie (CML) imatinibem vedly u pacientů s refrakterní nebo relabovanou Ph+ ALL k iniciování řady studií fáze I a II (28, 29).

Imatinib v monoterapii je schopen u pacientů s Ph+ ALL navodit vysoké procento kompletních remisí (CR), ale tyto remise trvají jen krátkou dobu. Podle Ottmanna a kol. dochází k progresi onemocnění u pokročilých Ph+ ALL (refrakterních na klasickou terapii nebo relabovaných) po léčbě imatinibem v mediánu 2,2 měsíce. Medián celkového přežití je jen 4,9 měsíce (29). Zajímavé je, že imatinib je v monoterapii účinnější u myeloblastického zvratu CML ve srovnání se zvratem lymfoblastickým a s Ph+ ALL (28) (obr. 2). Výsledky léčby Ph+ ALL monoterapií imatinibem především starších nemocných, shrnuje tabulka 1. Pouze nemocní, kteří po dosažení remise imatinibem podstoupí alogenní HSCT, mají větší naději na vyléčení. Wassmannová a kol. (32) publikovali, že po léčbě imatinibem a následné alogenní transplantaci krvetvorby provedené v kompletní remisi po imatinibu, bylo 9měsíční přežití bez příznaku nemoci 51 %. Práce zabývající se alogenní transplantací krvetvorby po léčbě imatinibem u Ph+ ALL ukazuje tabulka 2.

Vzhledem k těmto nedobrým výsledkům, srovnáme-li je s efektem imatinibu u CML, byly zahájeny studie kombinující imatinib s chemoterapií. Výsledky těchto prací, publikované v nedávné době, jsou daleko povzbudivější (tab. 3). Většina prací jasně ukazuje, že imatinib má s chemoterapií synergický účinek a snižuje rozvoj sekundárních rezistencí (34–36). Velmi povzbudivé výsledky, 84 % přežívajících 2 roky od stanovení diagnózy, prezentuje především japonská pracovní skupina pro léčbu ALL (JALSG) (35). Pouze britská studijní skupina UKALL/-/ECOG neprokázala lepší přežití pacientů léčených imatinibem s chemoterapií při srovnání s historickými kontrolami. Výsledky jsou ale zkresleny vysokou transplantační mortalitou alogenně transplantovaných pacientů, kteří byli po léčbě imatinibem a chemoterapií následně alogenně transplantováni (37). Také JALSG udává horší přežívání nemocných konsolidovaných po kombinované léčbě imatinibem s chemoterapií alogenní transplantací krvetvorby ve srovnání s netransplantovanými (52 % versus 84 % ve dvou letech) (35). Přes tyto celkově optimistické výsledky zatím nelze říci, jaké je optimální schéma kombinující chemoterapii s imatinibem (2). Otazníky provázejí také podávání imatinibu v konsolidační léčbě ALL. Některé práce prokazují, že imatinib je účinný zejména v indukční léčbě, zatímco imatinib podaný během konsolidace už nezvyšuje procento kompletních molekulárních remisí (38).

Primární rezistence na imatinib je definována jako nedosažení kompletní remise při léčbě imatinibem. Sekundární rezistence je definována jako relaps po dosažení CR i přes pokračující léčbu imatinibem. Mechanismů vzniku rezistence je mnoho. Sekundární rezistence je často spojena se vznikem bodové mutace tyrozinkinázové domény Bcr-Abl. Při relapsu Ph+ ALL po imatinibu se v mnoha případech objevuje mutace Bcr-Abl T315I (2, 39).

Pro léčebnou strategii má u Ph+ ALL význam detekce minimální zbytkové nemoci (MRD) v průběhu terapie (15). Pozitivita MRD u pacientů s Ph+ ALL po léčbě je spojená s velmi vysokou pravděpodobností relapsu. Ve studii Radicha a kol. (40) relabovalo z 23 nemocných, u kterých se po transplantaci krvetvorby vyskytla aspoň 1 PCR pozitivita Bcr-Abl, 10 pacientů v mediánu 94 dní od prvního výskytu pozitivity MRD, zatímco ve skupině 13 nemocných, u nichž nebyla přítomnost MRD prokázána, relabovali jen 2. Sledování MRD se tak jeví jako jeden z nejdůležitějších nástrojů k posouzení výsledků terapie. Pokud je u pacientů detekována pozitivita MRD po léčbě nebo transplantaci, je možné ji ovlivnit aplikací imatinibu nebo podáním lymfocytů dárce. Studie fáze II, která zkoušela imatinib v léčbě molekulárních relapsů po alogenní transplantaci krvetvorby prokázala, že imatinib v dávce 400 mg denně vedl u 14 (52 %) nemocných z 27 k opětovnému vymizení Bcr-Abl pozitivity v mediánu 1,5 měsíce. Šlo o dlouhodobé remise. Žádný z pacientů nezrelaboval po celou dobu podávání imatinibu. Zajímavé je, že tato studie neprokázala efekt podání lymfocytů dárce (DLI) na oddálení relapsu nemoci. Nicméně DLI bylo podáno jen 5 nemocným (41). Výsledky studie shrnuje obrázek 3. Na druhou stranu je nutno říci, že byly publikovány i ojedinělé zprávy o efektu DLI u pacientů s relabovanou Ph+ ALL po alogenní transplantaci (42). Pokles hladiny Bcr-Abl transkriptu v periferní krvi pod 10^-4po 2 týdnech léčby imatinibem a v kostní dřeni po 4 týdnech léčby imatinibem na hodnoty pod 10^-2 má pozitivní prediktivní význam pro příznivý výsledek terapie (43).

Léčba Ph pozitivní ALL podle současných protokolů Německé pracovní skupiny pro léčbu ALL

Německá pracovní skupina pro léčbu ALL (GMALL) je skupinou, která se léčbě ALL dospělých věnuje nepřetržitě už více než 25 let. Jde o skupinu, která na poli ALL publikovala řadu originálních a prvotních poznatků, které jsou dnes již rutinní součástí léčby ALL v celosvětovém měřítku. GMALL je také vůdčím subjektem v rámci Evropské pracovní skupiny pro ALL (EWALL). Z tohoto důvodu si dovolujeme popsat pohled GMALL na léčbu Ph+ ALL dospělých.

Podle posledního protokolu GMALL pro léčbu Ph+ ALL jsou pacienti randomizováni do dvou větví. V první větvi dostávají klasické indukční a konsolidační chemoterapie podle protokolu na léčbu ALL dospělých doplněnou o imatinib v dávce 600 mg denně po celou dobu terapie až do provedení alogenní transplantace. Pacienti ve druhé větvi jsou léčeni klasickými indukčními a konsolidačními cykly bez imatinibu. Imatinib se nasazuje až po provedení alogenní transplantace. Je-li u těchto pacientů po transplantaci MRD pozitivní, pacienti by měli být léčení imatinibem v dávce 400 mg denně 6 týdnů, nedojde-li k vymizení MRD pak následujících 6 týdnů v dávce 600 mg, a pokud i po dalších 6 týdnech MRD nevymizí, měl by být imatinib zvýšen na 800 mg denně a přidáno DLI. Je-li po alogenní transplantaci negativní MRD a pacienti nemají známky nemoci štěpu proti hostiteli stupně III a IV, mělo by následovat třikrát podání DLI (44).

Léčba relapsu Ph pozitivní ALL a léčba postižení CNS

Relaps Ph+ ALL je jednou z nejhůře řešitelných situací v hematologii. Pokud je to možné, měli by být alogenně transplantováni všichni nemocní s relabovanou Ph+ ALL, byť alogenní transplantace dovoluje vyléčit jen menšinu nemocných (2). K úspěchu alogenní transplantace je třeba, aby byla dosažena kompletní hematologické remise ještě před provedením transplantace (32). Čím později dojde k relapsu Ph+ ALL, tím lepší výsledky lze očekávat od záchranné chemoterapie (2).

V minulosti byl k udržení remise Ph+ ALL po autologní HSCT nebo jako součást standardní udržovací terapie k posílení remise podáván interferon alfa (IFNα) (45). Visani a kol. (46) dosáhli u pacienta ve třetím relapsu Ph+ ALL rezistentním na imatinib kompletní molekulární remisi kombinací IFNα (3x týdně 1 MU podkožně) s imatinibem. Wassmannová a kol. (47) referovali o 6 nemocných, kteří nemohli podstoupit alogenní transplantaci krvetvorby a kterým byl k terapii imatinibem přidán IFNα. Všichni nemocní měli pozitivní MRD, jeden byl refrakterní na imatinib. 2 z pacientů dosáhli kompletní hematologickou a molekulární remisi.

Jak už bylo řečeno, u Ph+ ALL hrozí, že během terapie nemoci dojde k infiltraci CNS, i když při stanovení diagnózy Ph+ ALL není infiltrace CNS nalézána častěji než u jiných ALL (4). Koncentrace imatinibu v mozkomíšním moku dosahují jen 1–2 % koncentrací v séru, nedosahují tedy terapeutických hodnot (48). Intratekální profylaxe relapsů v CNS je proto u Ph+ ALL nezbytnou součástí terapie (2).

Další tyrozinkinázové inhibitory a nové léčebné možnosti u Ph pozitivní ALL

V roce 2006 byla publikována data studií fáze II, ve kterých byl u relabovaných a refrakterních Ph+ ALL a blastických zvratů CML zkoušen dasatinib (BMS354825) a nilotinib (AMN107).

Dasatinib v dávce 15–240 mg denně u Ph+ ALL a v lymfoblastickém zvratu CML navodí 70 % kompletních hematologických remisí a 30 % kompletních cytogenetických remisí. Medián doby do progrese nemoci je při této léčbě asi 120 dní (49). Nilotinib v dávce 400–800 mg denně navodil dřeňovou remisi u 1 z 9 léčených nemocných s lymfoblastickým zvratem CML rezistentním na imatinib. U nemocného v hematologické remisi bylo dosaženo i kompletní cytogenetické remise (50).

V léčbě Ph+ ALL jsou dále zkoušeny inhibitory farnesyltransferázy (51) a inhibitory fosfatidylinositol-3 kinázy (52). Nemocní s Ph+ ALL a mutací T315I by mohli profitovat z aplikace nového kinázového inhibitoru MK-0457 (53).

Závěr

V současnosti je imatinib (v dávce 600 mg denně) kombinovaný s chemoterapií léčbou první volby u Ph+ ALL. Po navození kompletní remise by měli být všichni mladší nemocní, mají-li dárce kostní dřeně, alogenně transplantováni. V případě molekulárního relapsu nemoci po předešlém dosažení kompletní molekulární remise je imatinib lékem první volby.

Došlo do redakce: 30. 1. 2008

Přijato: 10. 3. 2008

Doc. MUDr. Michael Doubek, PhD.

Interní hematoonkologická klinika

FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: mdoubek@fnbrno.cz