Výhodné vlastnosti gestodenu a jejich využití v kombinované hormonální antikoncepci

Gestoden je derivát 19-nortestosteronu a gonanu s nulovou reziduální androgenní aktivitou. Je řazen do 3. generace progestinů. Monofázická kombinace 20 µg EE a 75 µg GSD je v klinické praxi vyzkoušenou antikoncepcí s vysokou účinností a vysokou kompliancí pacientek. Ta je dána studiemi ověřenou metabolickou neutrálností, minimálním rizikem změn tělesné hmotnosti, nulovými změnami krevního tlaku, dostatečným antiandrogenním efektem a výbornou kontrolou pseudomenstruačního cyklu.

Klíčová slova:
gestoden – kombinovaná perorální antikoncepce

Úvod

Kombinovaná hormonální antikoncepce (combinated hormonal contraception – CHC) je chemicky směs estrogenu a progestinu, proto se také používá výraz estrogen-gestagenní antikoncepce.

Mechanizmus jejího účinku je kombinovaný. Dominantní je inhibice ovulace ovlivněním zpětných vazeb v ose hypotalamus – hypofýza – ovarium, přidává se vliv progestinu na motilitu vejcovodů, trofiku sliznice a cervikální hlen.

Pearlův index CHC je udáván mezi 0,0 a 0,4 při bezchybném užívání, které však není samozřejmostí.

Cílená volba dávky etinylestradiolu a gestagenní složky je základem pro možnost úplného využití antikoncepčního a neantikoncepčního potenciálu CHC u dané pacientky.

Každý nový preparát s sebou přináší prohloubení možnosti individuálního výběru antikoncepční metody. Při hodnocení relativních kontraindikací je vždy nutno kalkulovat s možností nežádoucího otěhotnění, které je, odhlédneme-li od etické stránky věci, svými hormonálními změnami výrazně nebezpečnější než u kteréhokoli ze soudobých antikoncepčních preparátů [1].

Gestoden

Progestiny v CHC lze označit jako reziduálně androgenní (noretisteron, lynestrenol, levonorgestrel), slabě androgenní až s téměř nulovou reziduální androgenní aktivitou (desogestrel, gestoden, norgestimát) a antiandrogenní (cyproteronacetát, chlormadinonacetát, dienogest, drospirenon).

Na základě chemické struktury lze progestiny dělit na deriváty 17α-hydroxyprogesteronu (cyproteronacetát a chlormadinonacetát) a 19-nortestosteronu, které se dělí na estrany (noretisteron, lynestrenol, dienogest) a gonany (levonorgestrel, gestoden, desogestrel, norgestimát). Gestoden, desogestrel a norgestimát jsou pro svoji minimální androgenicitu řazeny mezi tak zvané progestiny 3. generace.

Osobně považuji za rozumné hovořit o jednotlivých progestinech dle jejich vlastností (tab. 1) a nikoli o generacích.

Gestoden (GSD) má 100% biologickou dostupnost. Z užívaných progestinů má nejvyšší gestagenní aktivitu a nulový estrogenní účinek. Má rovněž antimineralokortikoidní aktivitu, která se pohybuje na úrovni 20 % spironolaktonu. To je v klinické praxi důležité pro stabilitu hmotnosti uživatelek, neb víme, že většinou nárůst hmotnosti při užívání antikoncepce připadá na retenci tekutiny aktivací systému renin-angiotenzin. Stejně tak je této retenci tekutin přičítán vliv na projevy premenstruačního syndromu.

Gestoden nesnižuje etinylestradiolem indukovanou hladinu sexual hormone binding globulinu (SHBG). Vazba na SHBG je 65–75 %, na albumin 24–34 %. Hladiny SHBG jsou základem společného antiandrogenního působení veškeré CHC.

Maximální koncentrace (C_max) je v plazmě dosaženo za 30 minut po perorálním podání. Biologický poločas gestodenu je 17 hodin, v kombinaci s etinylestradiolem se prodlužuje na 20 hod, což je podstatné pro zachování antikoncepčního účinku při chybě uživatelky [2].

Studie s antikoncepcí obsahující gestoden

Dominantním estrogenem CHC je stále etinylestradiol (EE). Má významné metabolické ztráty ve sliznici střeva a v játrech, a tak je biologická dostupnost při perorálním podání 38–48%. EE má silný antigonadotropní efekt a inhibuje vlastní 17β-hydroxylaci. Metabolizuje se v játrech pomocí cytochromu P450. Vylučován je ve formě glukuronidů a sulfátů. V plazmě se váže na albumin a jen 1 % cirkuluje volně. V kombinaci s gestodenem vzájemně příznivě ovlivňují svůj metabolizmus [3].

Příznivý vliv kombinace EE + GSD na hyperandrogenní stavy prokázala studie 33 žen ve věku 15–25 let, které po 13 cyklů užívaly trifázickou CHC s tímto progestinem. Došlo k 78% redukci počtu lézí u akné. Subjektivně vnímalo zlepšení 90 % žen. Hladina SHBG byla zvýšena o 229 % a hladina celkového testosteronu snížena o 40 %, volného pak o 90 % [4].

Užívání monofázické kombinace EE 20 µg + 75 µg GSD (Lindynette^® tbl) hodnotil po 6 měsících užívání v souboru 302 žen průměrného věku 22,6 ± 6,8 Nikolov [5]. Nezaznamenal žádný vliv na krevní tlak (na začátku 106,6/67,9; po 3 měsících 106,8/68,0; po 6 měsících 106,4/68,5). Minimální vliv na tělesnou hmotnost (zvýšení o ≥ 2 kg ve 4,65 %, snížení o ≥ 2 kg v 6,31 %). Vedlejšími účinky byly nejčastěji bolesti hlavy (14 % uživatelek), nevolnost (3 %), napětí prsů (7 %) a emoční nestabilita (6 %). Celkovou snášenlivost hodnotilo 81 % žen jako skvělou a 17,5 % jako velmi dobrou.

Vysokou míru snášenlivosti a neutralitu k tělesné hmotnosti prokázal ve své studii srovnávající kombinaci 75 µg GSD s 20 µg a 30 µg EE Endrikat, který doporučuje vždy začínat s nižší dávkou EE a teprve při potížích s kontrolou menstruačního cyklu dávku navýšit [6]. Pro nežádoucí účinky včetně nepravidelností cyklu ukončilo předčasně studii pouze 9,8 % žen ze skupiny s 20 µg a 7,2 % ve skupině s 30 µg.

Vysokou komplianci k podávání potvrdila také polská [7] 6měsíční studie, kterou dokončilo 95,7 % žen bez jediného selhání a bez závažných vedlejších účinků.

Asi největší studie s 20 µg EE a 75 µg gestodenu byla koncipována jako otevřená a multicentrická. Po 36 měsíců sledovala soubor 670 žen ve věku 18–45 let, tedy vyhodnotila 19 095 cyklů. Dosáhla Pearlova indexu 0,07. Preparát byl obecně dobře tolerován. Nedošlo k významné změně hmotnosti ani krevního tlaku. Vysoce byla uživatelkami hodnocena dobrá kontrola cyklu [8].

Endrikat nadesignoval rovněž 2 studie, které srovnávaly kombinaci 20 µg EE + 75 µg gestodenu s kombinací 20 µg EE + 150 µg desogestrelu [9,10].

Roční studie publikovaná v roce 1995 [9] zahrnovala 469 žen (4 991cyklů). Prokázala nižší incidenci špinění a krvácení z průniku o 3,5 % v prvních 3 cyklech a o 7,6 % v prvních 6 cyklech ve prospěch gestodenu a stejně tak nižší incidenci dysmenorey (p = 0,001). Stejná byla incidence bolestí hlavy, napětí prsů a nauzey vedoucí v obou skupinách k přerušení užívání u 19 žen.

Novější opět roční studie hodnotila 1 476 žen (14 700 cyklů). Prokázala shodný pokles špinění z 35,1 % resp. 37,5 % na 10 % ve 4. cyklu. Zcela bez špinění bylo 84,7 % cyklů s gestodenem, resp. 82,5 % cyklů s desogestrelem. Amenoreu udávalo 2,7 %, resp. 2,9 % žen. Hmotnostní přírůstek < 2 kg udávalo shodně 83 % žen [10].

Bezpečnostní aspekty

Jediné významné riziko, které s sebou CHC přináší, jsou kardiovaskulární příhody.

Tromboembolická nemoc (TEN) se v populaci vyskytuje s incidencí 1 : 1 000 žen a rok, ve věku do 45 let jen 1 : 10 000 žen ročně. Kombinovaná hormonální antikoncepce je jedním z nejčastějších získaných rizikových faktorů. Příčina je vždy multifaktoriální. Nejčastěji musíme myslet na riziko TEN u uživatelek CHC při znehybnění po operaci či při dlouhé imobilitě a v kombinaci s dalšími rizikovými faktory.

Relativní riziko tromboembolické nemoci u uživatelek CHC je 2–4. Je nutno toto riziko brát v úvahu přesto, že pouze 1–2 % těchto příhod končí fatálně.

Jednou z cest jak snížit riziko TEN při užívání CHC je snižování dávky EE. Dávky nižší než 50 µg nesou nižší riziko než v 70. letech používané vyšší dávky. Většina studií neprokázala již další snižování rizika při poklesu dávky EE pod 35 µg (nízkodávkovaná CHC).

Riziko TEN je ovlivněno i užitým progestinem. Diskuse na toto téma jsou stále živé. V roce 1995 byly publikovány 3 studie prokazující vyšší riziko při užití progestinů 3. generace oproti generaci 2. Jick prokázal kohortovou analýzou RR 1,9, analýzou případů a kontrol 2,3 pro progestiny 3. generace oproti 2. generaci. V roce 2001 EMEA uzavírá diskusi reanalýzou, z které vyplývá, že riziko u 3. generace je 1,5–2krát vyšší, tedy incidence se zvýší z 20/100 000 na 30–40/100 000 [1]. A tedy ani recentní „Přímé sdělení pro pracovníky ve zdravotnictví“, které na příkaz SÚKL rozeslali držitelé rozhodnutí o registraci CHC, nepřináší novější informaci.

Relativní riziko infarktu myokardu pro uživatelky CHC je 2–3,2. Prakticky není zvýšeno u žen do 35 let věku. Nicméně v kombinaci s kouřením se situace razantně mění, u kuřaček pod 35 let věku je relativní riziko 10, nad 35 let věku 120. Zavedení progestinů 3. generace do praxe vedlo k rozšíření preskripce CHC i do rizikových skupin žen díky snížení rizika infarktu myokardu. Hypertenze a kouření jsou nejvýznamnějšími rizikovými faktory, které podání CHC násobí [1]. Podkladem pro vyšší bezpečnost progestinů 3. generace je to, že potencují zvýšení HDL-cholesterolu indukované etinyestradiolem.

Holistický přístup

Při výběru antikoncepce pro konkrétní ženu musíme samozřejmě zvažovat její zdravotní profil, profil přípravku a její osobní očekávání.

Ženy berou jako samozřejmost, že CHC bude účinná a bezpečná. Očekávají také co nejvíce z neantikoncepčních přínosů kombinované hormonální antikoncepce (tab. 2).

Monofázické přípravky umožňují kontinuální, nejčastěji 3–6 měsíční podávání, které má své indikace.

Indikace ke kontinuálnímu užívání CHC

• endometrióza
• premenstruační syndrom
• hyperandrogenní syndrom
• dysmenorea, hypermenorea, dysfunkční krvácení
• hematologické nemoci (krvácivé poruchy, anémie)
• katemeniální epilepsie a další neurologické potíže vázané na menstruační cyklus
• mentální postižení
• ochrana gonád při chemoterapii
• přání pacientky

Závěr

Gestoden je derivát 19-nortestosteronu a gonanu s nulovou reziduální androgenní aktivitou. Je řazen do 3. generace progestinů.

Monofázická kombinace 20 µg EE a 75 µg GSD je v klinické praxi vyzkoušenou antikoncepcí s vysokou účinností a vysokou kompliancí pacientek. Ta je dána studiemi ověřenou metabolickou neutrálností, minimálním rizikem změn tělesné hmotnosti, nulovými změnami krevního tlaku, dostatečným antiandrogenním efektem a výbornou kontrolou pseudomenstruačního cyklu.

Doručeno do redakce dne 19. 2. 2014

Přijato po recenzi dne 11. 4. 2014

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tfait@seznam.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz