#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Nadváha a reprodukční funkce ženy


Authors: R. Krajčovičová;  R. Hudeček
Published in: Prakt Gyn 2008; 12(2): 109-116

Overview

Termín nadváha a obezita označuje zmnožení tuku v organismu nad hranici normy. Jedná se o pandemickou nemoc jejíž incidence v posledních letech výrazně stoupá. Dle Centra pro diagnostiku a léčbu obezity trpí v ČR nadváhou nebo obezitou celkem 66 % mužů a 54 % žen ve věku od 20 do 65 let. Nadváha a obezita zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, úrazovost, výskyt degenerativních onemocnění pohybového systému, výskyt karcinomů různých orgánů, spolupodílí se na rozvoji syndromu insulinové rezistence (Reavenova syndromu X). Je rovněž doprovázená závažnými endokrinními poruchami. U žen dochází k zvýšené produkci androgenů s následní hirzutizací. Často se připájí syndrom polycystických ovarií s acyklicky zvýšením LH a estradiolu, snížením FSH, nepravidelnými anovulačními cyklami a z toho resultujícími poruchami fertility [1]. Úspěšnost léčby neplodnosti metodami asistované reprodukce je obezitou snížena [3]. Obézním pacientkám musí být podávávány vyšší dávky gondotropinů a delší dobu [22,23]. U obézních žen a žen s nadváhou bývá dosaženo nižšího poměru těhotenství na cyklus [3]. Nízký fertilizační a implantační potenciál oocytů a změněná kvalita endometria v důsledku metabolických a hormonálních změn vedou k častějšímu selhání IVF léčby ve srovnání s pacientkami s normální hmotností [3]. Redukce hmotnosti o pouhých 5–10 % vede k výrazné redukci všech rizik a zvyšuje pravděpodobnost dosažení těhotenství a porodu zdravého dítěte [3]. Léčba obezity je komplikovaná a vyžaduje interdisciplinární přístup. Dodržení speciálních dietních programů, zvýšení fyzické aktivity a celková změna životného stylu behaviorální psychoterapií jsou pro léčbu nevyhnutné. Moderní farmakoterapie přispívá k rychlejší a efektivnější redukci hmotnosti. Na druhé straně, s její pomocí dosažený úspěch by měl pacienta povzbudit k dlouhodobému dodržování celého komplexu dietních a režimových opatření.

Klíčová slova:
Nadváha a obezita – body mass index (BMI) – anovulačné cykly – syndrom polycystických ovarií – insulinová rezistence – sibutramin – studie STORM

Úvod

Nadváha a obezita je pandemická masová a společností akceptovaná nemoc [1]. V souvislosti se zlepšující se životní úrovní počet lidí s nadměrnou hmotností od konce 2. světové války neustále stoupá. Varující je vzestup nadváhy a obezity v některých dřívějších zemích třetího světa, které v nedávné době zaznamenaly rychlý ekonomický boom (Thajsko, Malajsie, Indonésie, Indie aj). V České republice žije v současnosti asi 1 100 000 obézních ve věku 20–65 let, přičemž míra obezity se pohybuje mezi 16–20 % u dospělé mužské populace a mezi 20–25 % u žen [2]. Dnes je již jednoznačně potvrzeno, že se nejedná o pouhou kosmetickou vadu, nýbrž o závažný rizikový faktor mnoha chorob. Nadváha a obezita má závažné zdravotní důsledky. Zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, úrazovost, výskyt degenerativních onemocnění pohybového systému, výskyt rakoviny různých orgánů (endometria a mamy u žen, prostaty u mužů, kolorektálního karcinomu u obou pohlaví), zvýšen je i výskyt cholecystolitiázy a respiračních nemocí. Androidní varianta obezity je součástí aglomerace H – fenoménu syndromu inzulinové rezistence (Reavenova syndromu X). Syndrom inzulinové rezistence asociuje hyperinzulinizmus, hyperglykemii (hlavní symptom noninzulin dependentního diabetes mellitus – IDDM), hyperlipoproteinemii, hypertenzi a hirzutizmus. Spolu s kouřením jsou to hlavní rizikové faktory aterotrombogeneze, ischemické choroby srdeční a cévních onemocnění mozku. Nadváha a obezita je rovněž doprovázeny závažnými endokrinními poruchami. U žen dochází ke zvýšené produkci androgenů s následnou hirzutizací. Často je součástí syndromu polycystických ovarií s acyklickým zvýšením LH a estradiolu, snížením FSH, nepravidelnými anovulačními cykly a následně rezultujícími poruchami fertility [1]. U žen s nadměrnou hmotností se zvyšuje nutnost využití metod asistované reprodukce, přičemž nadváha a obezita výrazně snižují úspěšnost léčby metodami IVF/ET [3].

Definice obezity

Termín nadváha a obezita označuje zmnožení tuku v organizmu nad hranici normy. Vzniká důsledkem dlouhodobé nerovnováhy mezi příjmem a výdejem energie. K posouzení přítomnosti a závažnosti nadváhy a obezity lze použít více či méně náročné antropometrické metody pro stanovení podílu tukové hmoty v organizmu, standardní rovnice nebo tabulky a grafy (např. často používané tabulky doporučené hmotnosti americké Metropolitní pojišťovací společnosti).

Prakticky se opustilo stanovení tzv. Brocova indexu: BI = hmotnost v kg/(výška v cm – 100)

Tento index je nevhodný z několika důvodů, zejména proto, že koreluje s výškou a nehodí se tedy univerzálně pro malé i velké jedince.

Jednoduchou, rychlou a dnes nejběžněji používanou metodou je výpočet Queteletova indexu BMI (Body Mass Index), který byl definován již v polovině 19. století. Vyjadřuje vztah tělesné hmotnosti vzhledem k výšce a pro orientační diagnózu plně postačuje.

BMI = hmotnost v kg/(výška v m)2

Ideální rozmezí BMI se stanovuje statisticky podle rozložení v populaci (normální, ideální = nejhojnější), přitom jsou nadváha a obezita vymezeny 85. a 95. percentilem. Jako normální hmotnost bývá udávána hodnota BMI 18,5 až 25 kg/m2. Pod touto úrovní klasifi kujeme onemocnění již jako podvýživu. V různých dobách byl však společenský ideál pod touto hranicí a i dnešní účastnice soutěží krásy mívají BMI nižší než normální. Tělesnou hmotnost pak podle BMI klasifi kujeme dle tab. 1.

Table 1. Kvantitativní klasifikace nadváhy a obezity podle BMI.
Kvantitativní klasifikace nadváhy a obezity podle BMI.

Nadváha je považována za předstupeň obezity. Zdravotní rizika však evidentně stoupají již od BMI 25 a riziko ostře stoupá od hodnoty 27. Morbidní obezita je pak závažným onemocněním a osoby s tímto stupněm obezity nepřežívají většinou 60 let. Optimální životní prognózu mívají podle řady studií jedinci s BMI 20 až 22. Po užití BMI je tedy celosvětově uznávaným měřítkem pro stanovení diagnózy nadváhy či obezity, zároveň může sloužit i jako ukazatel životní prognózy a rizika většiny komplikací [4].

K jednoduchým a levným metodám stanovení množství tuku v organizmu patří měření kožních řas kaliperem a bioelektrická impedance (BIA). Jiné postupy (hydrodenzitometrie, počítačová tomografi e – CT, nukleární magnetická rezonance – NMR, duální rentgenová absorpciometrie – DEXA, stanovení přirozeného 40K izotopu) jsou technicky a fi nančně náročnější a používají se spíše pro výzkumné účely. Rozmezí normy se pohybuje mezi 10–20 % tělesného tuku pro muže a 15–30 % pro ženy.

Pro diagnózu je rovněž důležité rozložení tuku v organizmu. Rozlišujeme obezitu androidní (mužského typu, abdominální, viscerální, tvaru jablka) a gynoidní (ženského typu, gluteofemorální, tvaru hrušky). Ženské pohlavní hormony estrogeny zasahují do rovnováhy lipogeneze a lipolýzy a ovlivňují tak rozložení tukové tkáně v organizmu. Ženy mají vyšší koncentraci lipogenetického enzymu lipoproteinové lipázy ve femorálních adipocytech, což vede k přednostnímu ukládání tuků v nižších částech těla [5]. Toto rozložení tuku má příznivější prognózu z hlediska zdravotních rizik, což souvisí s nižším výskytem kardiovaskulárních onemocnění u žen až asi do 50. roku života. Androidní typ s nahromaděním tukové tkáně v oblasti hrudníku a břicha bývá typická u mužů. Na rozdíl od gynoidního typu zde dochází k rychlejší lipolýze s následným uvolněním volných mastných kyselin do oběhu. Androidní typ je proto spojen s větším výskytem kardiovaskulárních a metabolických komplikací. Tento typ obezity se objevuje také v postmenopauze, což souvisí s nárůstem kardiovaskulárních onemocnění u žen po 50. roce života. Distribuci tuku lze určit pomocí DEXA, CT nebo jednoduchého, i když méně přesného měření obvodu pasu, příp. poměru pas/boky (WHR) [6].

Pro jednoduchou klasifikaci byl řadu let používán poměr obvodu pasu a boků, index pas/boky (waist to hip ratio), zkracovaný obvykle WHR. Uvádělo se, že hranicí androidního typu je u mužů poměr nad 1,0 a u žen nad 0,8 nebo 0,85. Dnes je tento index prakticky opuštěn a měření pouze obvodu pasu se ukázalo významnější a ve studiích nejlépe korelovalo s přesným měřením metabolicky rizikového viscerálního (intraabdominálního) tuku. Obvod pasu se obvykle měří v místě viditelného pasu nebo v polovině vzdálenosti mezi lopatou kosti kyčelní a posledními žebry. Riziko metabolických komplikací, tj. tendence k androidnímu typu obezity, je úměrné obvodu pasu a obvykle se klasifi kuje na mírné a výrazné (tab. 2) [7]. 

Table 2. Kvalitativní určení metabolických rizik podle obvodu pasu.
Kvalitativní určení metabolických rizik podle obvodu pasu.

Epidemiologie nadváhy a obezity

Nadváha a obezita je pandemické onemocnění moderní společnosti. Přibližně každých 20 let se prevalence nadváhy a obezity a NIDDM v populaci zdvojnásobí [1]. Prevalence nadváhy a obezity závisí od kritérií použitých na hodnocení tělesné hmotnosti. Standardně se jako nadváha definuje hodnota BMI 25–29,9 a obezita se označuje BMI 30 a více. Dle Centra pro diagnostiku a léčbu obezity trpí v ČR nadváhou nebo obezitou celkem 66 % mužů a 54 % žen ve věku od 20 do 65 let. Obezita postihuje kolem 17 % mužů a 21 % žen. Obezita v dětství se za posledních 10 let ztrojnásobila. V ČR trpí nadváhou 7–8 % dětí a obezitou 6–7 % dětí. Tab. 3 detailně ukazuje výskyt nadměrné hmotnosti u českých žen v závislosti na věku [9].

Table 3. Rozložení BMI u žen v ČR<sup>a</sup> [9]. <sup>a</sup> Šetření HIS ČR 2002 [10] se zúčastnilo 1 307 žen nad 15 let
Rozložení BMI u žen v ČR&lt;sup&gt;a&lt;/sup&gt; [9]. 
&lt;sup&gt;a&lt;/sup&gt; Šetření HIS ČR 2002 [10] se zúčastnilo 1 307 žen nad 15 let

Etiopatogeneze nadváhy a obezity

Z hlediska etiopatogeneze můžeme nadváhu a obezitu definovat jako poruchu homeostázy energie nebo jako konflikt genů úspornosti (trifty geny) s podmínkami dostatku potravy. Současná medicína již odmítá redukovat příčiny vzniku nadváhy a obezity na pouhou nekázeň v jídle a nedostatek pohybu. Přímou příčinou sice zůstává dlouhodobá pozitivní energetická bilance, ale zdůrazňována je multifaktoriální etiologie zahrnující vlivy exogenní i endogenní. Genetické faktory mají determinující úlohu, environmentální jsou realizátory genetické predispozice. Podle odborníků je tělesná hmotnost dána geneticky z 25–40 % (tab. 4) [8].

Table 4. Dědičné faktory ovlivňující rozvoj nadváhy a obezity [8].
Dědičné faktory ovlivňující rozvoj nadváhy a obezity [8].

Pravděpodobně ale neexistuje jediný gen, který by určoval genetickou predispozici k nadváze či obezitě jako např. gen ob kódující proteohormon leptin v tukové tkáni hlodavců. Mimoto komplikuje polygenní základ mnoho faktorů životního stylu a vnějšího prostředí. Z epidemiologických šetření vyplývá, že nadměrnou hmotností trpí obecně častěji např. jedinci s výskytem obezity v rodině, s nižším vzděláním a nižším příjmem, s výraznější psychickou alterací (stres, deprese, úzkost), „odnaučení“ kuřáci. Také pohled na průběh celého lidského života umožňuje vymezit určitá riziková období pro vznik a rozvoj nadváhy a obezity: prenatální a časné postnatální období, doba dospívání, zejména u dívek, významné životní změny (nástup do školy, zaměstnání, rodinné nebo pracovní problémy, ukončení sportovní činnosti, odchod do důchodu apod), těhotenství a období po něm, klimakterium [6].

Tuková tkáň není jen pasivním depozitem naakumulované energie. Jedná se o velice aktivní orgán, který významně zasahuje do řízení homeostázy energie v organizmu. Tvoří se zde mnoho faktorů (tzv. adipocytokinů), které významně ovlivňují metabolizmus a příjem potravy (např. leptin, agouti protein, TNFα, IL-1, IL-6, angiotenzinogen aj). Současně je dovede i přijímat [1].

V etiopatogenezi nadváhy a obezity se uplatňují početné specifické a nespecifické faktory. Z nespecifických faktorů jsou to:

  1. Při obezitě, cukrovce, hypertenzi a hyperlipoprotinemii se pozorují časné změny mikrocirkulačních poměrů tkání, které souvisejí s dysfunkcí cévního endotelu. Mikrocirkulační změny ovlivňují dostupnost hormonů (inzulin, leptin) i metabolických substrátů pro cílové tkáně.
  2. Fenomén down-regulace receptorů. V případě dlouhodobého nadbytku jakéhokoliv hormonu v organizmu klesá počet jeho specifických receptorů a efekt hormonu se snižuje. Tuková tkáň produkuje leptin. Leptin představuje signál pro regulaci příjmu potravy, a tím i tělesné hmotnosti. Leptinové humorální signály směrují do hypotalamu, kde se nachází centrum hladu a sytosti. U obézních lidí byly zjištěny zvýšené hladiny cirkulujícího leptinu, proto se v patomechanizmu vzniku nadváhy a obezity uvažuje o leptinové rezistenci. Expandovaná tuková tkáň rovněž zvýšeně, úměrně své mase, produkuje nejen leptin, ale lokálně regeneruje kortizol, aromatizuje androgeny a produkuje cytokiny, které vedou ke zvýšení postreceptorové inzulinové rezistenci, zpomalují fi brinolytické procesy a u žen zasahují do produkce hormonů.

Vliv nadváhy a obezity na plodnost žen

U žen s nadváhou nebo obezitou jsou významně častěji pozorovány poruchy ovulačního cyklu vedoucí k neplodnosti. Srovnání hormonálního profi lu těchto žen trpících amenoreou a žen s pravidelnými menzes naznačuje různé patofyziologické mechanizmy, zejména přítomnost hyperandrogenizmu [11]. U žen s nadměrnou hmotností byla opakovaně potvrzena zvýšená sekrece androgenů ve vaječnících a kůře nadledvin. Existuje mnoho dílčích teorií vysvětlujících přítomnost hyperandrogenizmu u těchto žen [10]. Nejvíce uznávaná je teorie primární periferní inzulinorezistence u jedinců s nadváhou a obezitou. Ta vede k hyperinzulinemii. Hyperinzulinemie stimuluje v ovariích androgenezi. Tato stimulace jde cestou receptorů pro IGF, kterých je v ovariu dostatek. Jedná se buď o klasický příklad vztahů mezi inzulinem a steroidogenezí [12,13], nebo o vyšší reaktibilitu ovariálních receptorů z jiné příčiny. Změny hypofyzárních hormonů mohou být podle této teorie druhotné, dané vyšší hladinou androgenů. Významnou teorií je i defekt serinové fosforylace se společným projevem na periferních inzulinových receptorech, v ovariích i nadledvinách při steroidogeneze.

I přes současné zvýšení katabolizmu androgenů tak dochází k mírnému vzestupu hladin celkového testosteronu a androstendionu. Za normálních okolností je asi 66 % cirkulujícího testosteronu vázáno na sex-hormone-binding globulin (SHBG). Při hladovění (např. při anorexii) se koncentrace SHBG zvyšuje. Hladina SHBG naopak klesá s rostoucím BMI především u androidního typu a také u syndromu polycystických ovarií (zvláště je-li spojen s nadváhou a obezitou), což má opět za následek vyšší koncentrace androidních hormonů. Jedním z možných vysvětlení je opět hyperinzulinizmus, který obě onemocnění provází. Experimentální studie in vitro ukazují, že inzulin vykazuje inhibiční účinek na syntézu SHBG v játrech. Omezení kalorického příjmu vede ke snížení sekrece inzulinu, zvýšení SHBG a poklesu plazmatického volného testosteronu. Rovněž aplikace léků zvyšujících inzulinovou senzitivitu, např. metforminu, ukazuje slibné výsledky v léčbě chronické anovulace [11,14,15]. K aromatizaci androgenů a estrogenů dochází mimo jiné i v tukové tkáni, a tato přeměna je proporcionálním stupněm nadváhy a obezity. Aktivita aromatázy po redukci hmotnosti však neklesá u všech jedinců, což nasvědčuje tomu, že aktivita enzymu je více vázána na množství adipocytů než na obsah tuku v nich. Kontinuální expozice estrogenům z tukové tkáně by následně mohla vést k poruchám sekrece gonadotropinů (prodloužení intervalu mezi pulzacemi luteinizačního hormonu – LH a pravděpodobně i sekrecí GnRH, zvýšení poměru LH/FSH – folikuly stimulujícího hormonu), a následně k vyšší tvorbě androgenů rezultující v chronickou anovulaci a hirzutizmus [11].

Syndrom polycystických ovarií

První zmínky o syndromu polycystických ovarií uvádí snad již v roce 1721 Malpighiho, žák Antonia Vaisneri. Dále onemocnění popsali v roce 1935 Stein a Leventhal, po nich je v části literatury i pojmenováno jako Steinův-Leventhalův syndrom. V 50. letech bylo poprvé zjištěno zvýšení LH a Kahn v roce 1976 popsal u tohoto onemocnění dnes nejdůležitější faktor patogeneze – inzulinorezistenci [7]. Syndrom polycystických ovarií je onemocněním velmi častým. Není to onemocnění jen gynekologické, ale onemocnění s řadou metabolických a endokrinních nálezů včetně výskytu diabetu [12,16]. Postihuje pravděpodobně cca 5 až 10 % žen. Asi 35 až 45 % (ojediněle se uvádí až 80 %) pacientek se syndromem polycystických ovarií je obézních [7].

Uvádění podobných čísel je však problematické, neboť diagnostická kritéria syndromu jsou často velmi sporná. V roce 1990 byla na mezinárodní konferenci v Bethesdě navržena 3 kritéria: hyperandrogenizmus, chronická anovulace (nutné je vyloučení enzymových deficitů na úrovni nadledvin, např. defi citu 21-hydroxylázy, dále hyperprolaktinemie a androgeny produkujících novotvarů) a hyperinzulinemie [7]. Častým, ale ne 100% příznakem je hirzutizmus, alopecie a akné. Na ovariích nemusí být podle této defi nice morfologické změny. Starší defi nice předpokládaly přítomnost alespoň 8 subkapsulárně uložených cyst na vaječnících o průměru 10 mm. Klasickým endokrinním kritériem byl vyšší poměr LH/FSH (obvykle nad 2,0), který se již také ke stanovení diagnózy nepožaduje [16].

Jak metabolické a hormonální naladění pro syndrom polycystických ovarií vzniká, respektive kde je primární porucha, je stále poměrně nejasné. Výzkumu polycystických ovarií se v posledních 10 letech věnují velké týmy a výsledky jsou mnohdy kontroverzní a nepřehledné. U pacientek se opakovaně vyšetřovala inzulinová rezistence a analyzovaly se poměry na inzulinových receptorech. Byla zaznamenána vyšší autofosforylace, zvýšená tzv. na inzulinu nezávislá serinová fosforylace. Diskutují se i poruchy na úrovni tzv. IRS substrátů, dále např. úloha TNFα – např. fosforylace IRS-1 indukovaná TNFα. Udávají se také defekty tzv. glykoproteinu PC-1. Nedávno byla prokázána i inzulinorezistence u příbuzných mužů. Takzvaná serinová fosforylace je jev, který vysvětluje hyperandrogenizmus i inzulinorezistenci. Jde o klíčový jev sekrece androgenů v ovariu i nadledvinách, jev důležitý i na inzulinových receptorech [7].

V řadě prací je zjišťována jasná souvislost s abdominální obezitou a zdá se, že inzulinorezistentní a hyperandrogenemické jsou jen ženy s vyšším množstvím abdominálního tuku (i když některé nemají zásadní nadváhu). Typické je snížení SHBG u pacientek, zejména u obézních. Inzulinorezistenci mají podle některých autorů také jen ženy s přítomnými anovulačními cykly.

Ženy se syndromem polycystických ovarií mají nižší bazální energetický výdej a mají také nižší postprandiální termogenezi. V tom je analogie s androidním typem, metabolickým syndromem i diabetem. Patogeneticky se může podílet i relativní nedostatek gestagenů a následně převaha kortizolu na receptorech v abdominálním tuku. Výsledkem je pak vyšší hladina volných mastných kyselin a inzulinorezistence.

Terapeuticky je dnes zkoušen glitazon a metformin [17]. Efekty však nejsou jednoznačné a indikace není zatím obecně uznána. Výhodná může být hormonální substituce s navozováním delších cyklů. Po přechodném vysazení se nepříznivá hyperinzulinemie a další jevy rychle vracejí. Dietní manipulace snížením příjmu tuku, snížením energetického příjmu a snížením hmotnosti a obvodu pasu je prakticky vždy úspěšná. Klesají androgeny a inzulin, stoupá SHBG. BMI navíc koreluje s kvantitou i frekvencí vrcholových hodnot LH a redukcí hmotnosti může být sekrece ovlivněna [7]. Pacientky snažící se o pokles hmotnosti by měly být vždy léčeny komplexně – úprava stravy, zvýšená pohybová aktivita, behaviorální přístup, možnost využití moderní farmakoterapie – sibutramin.

Hormonální odchylky obézních a sterilita

Jak již bylo uvedeno, u obézních žen jsou významně častěji pozorovány poruchy ovulačního cyklu vedoucí k neplodnosti. Srovnání hormonálního profilu obézních žen trpících amenoreou a žen s pravidelnými menzes naznačuje různé patofyziologické mechanizmy, zejména přítomnost hyperandrogenizmu, hyperinzulinizmu a periferní inzulinové rezistence. V hormonálním profi lu jsou diagnostikovány celkově nižší hodnoty LH a FSH. Zjišťujeme dále nižší hladinu progesteronu a SHBG [4,18] (tab. 4). Mnohé studie prokazují, že redukce hmotnosti a pokles inzulinemie jsou provázeny úpravou hormonálních hladin, úpravou ovulačních cyklů a obnovením plodnosti. Zcela jednoznačné výsledky přinesla longitudinální observační studie Lékařské univerzity Alberta Einsteina v New Yorku. Sledovala změny hormonálních hladin u 11 žen, které podstoupili radikální chirurgickou terapii obezity. 6 měsíců po radikální léčbě byl výrazně zlepšen profi l adipokinů a byl zjištěn signifi katní nárůst hladin Pdg a LH (tab. 5) [18]. 

Table 5. Změny hladin hormonů a adipokinů před a po redukci hmotnosti chirurgickou léčbou [18].
Změny hladin hormonů a adipokinů před a po redukci hmotnosti chirurgickou léčbou [18].

Chirurgická léčba je ovšem vyhrazena jenom pro pacientky s morbidní obezitou, u kterých opakovaně selhala předcházející intenzivní nefarmakologická a farmakologická léčba. Úpravu hormonálních hladin a úpravu ovulačních cyklů u nadváhohových žen a žen s I. stupněm obezity lze zpravidla dosáhnout důslednou, dlouhodobou a komplexní léčbou bez nutnosti zásahu chirurga, jak bude uvedeno dál.

Hormonální dysbalance u obézních žen zároveň vede ke kvalitativním změnám endometria [19]. Bylo prokázáno, že v důsledku endometriálních změn mají pacientky s BMI ≥ 30 signifi kantně vyšší výskyt endometriálních polypů než neobézní populace [20].

V důsledku endometriálních polypů a dysfunkčního endometria mají obézní ženy prokazatelně vyšší tendenci k včasným těhotenským ztrátám, bohužel často opakujícím se [21].

Nadváha a obezita u asistované reprodukce

Nadváha a obezita vede k závažným endokrinním poruchám. Dochází k zvýšené produkci androgenů, k acyklické a snížené produkci LH a estradiolu, dále je diagnostikováno snížení FSH. Hormonální odchylky vedou k nepravidelným anovulačním cyklům a k poruchám fertility [1]. U žen s nadváhou či obezitou se proto zvyšuje nutnost využití metod asistované reprodukce. Avšak nadváha a obezita výrazně snižují úspěšnost IVF léčby [3].

V programech asistované reprodukce pacientky s vyšším BMI vyžadují signifi kantně delší dobu gonadotropinové stimulace, ale přesto vykazují nižší peak hladiny estradiolu (p < 0,01) [22]. Celková dávka podaných gonadotropinů u pa cientek s BMI ≥ 24 kg/m2 musí být podstatně vyšší v porovnání s pa cientkami s BMI < 24 kg/m2 (30,8 ± 12,7 ampulí gonadotropinů versus 35,4 ± 15,3 ampulí, p = 0,051) [23]. U obézních žen a žen s nadváhou bývá dosaženo nižšího poměru těhotenství na cyklus [3]. Dle retrospektivní studie z roku 2006, do které bylo zahrnuto 164 pacientek podstupujících dlouhý protokol s GnRH-analogy, byl u pacientek s BMI ± 24 kg/m2 signifi kantně nižší pregnance rate ve srovnání s pacientkami s BMI < 24 kg/m2 (10,5 % vs 25,9 %, p = 0,041) a rovněž byl výrazně nižší implantation rate (6,8 % vs 12,7 %, p = 0,085) [23]. Retrospektivní studie Carverovy univerzity v Iowě (2006) zahrnula 1 293 žen podstupujících první IVF cyklus. Pa cientky s BMI 40 a více měli 25,3 % cancellation rate ve srovnání s 10,9 % u žen s normální hmotností [22]. Otázce zde narůstající BMI má negativní vliv na kvalitu embryí se věnovali autoři z Centra pro fertilitu v Nové Anglii. Do retrospektivní analýzy bylo zahrnuto 1 870 žen podstupujících IVF/ISCI v letech 2004–2006. Analýza prokázala u obézních pacientek signifikantně nižší schopnost ryhování se embryí, signifi kantně významný pokles implantation rate, a naopak nárůst časných těhotenských ztrát (tab. 6) [24].

Table 6. BMI a kvalita embryí [24]. * p% 0,025, ** p% 0,01, • % 0,001
BMI a kvalita embryí [24]. * p% 0,025, ** p% 0,01, • % 0,001

Podobné výsledky přinesla i retrospektivní studie plzeňských autorů v letech 1997–1999. V této studii docházelo u obézních žen a žen s nadváhou výrazně častěji k selhání fertilizace (fertilizováno méně než 10 % oocytů) a bylo dosaženo nižšího poměru těhotenství na cyklus [3]. Za sníženou kvalitu oocytu a endometria jsou pravděpodobně zodpovědny hormonální změny u obézních žen. Proto je redukce nadváhy nezbytnou součástí léčby neplodnosti u obézních žen, zvyšuje pravděpodobnost dosažení těhotenství a porodu zdravého dítěte [3].

Léčba nadváhy a obezity

Léčba nadváhy a obezity bývala v minulosti velmi neúspěšná. Bylo běžné, že kontrola nemocných za několik měsíců či let bývala provázena zjištěním ještě vyšší hmotnosti než na začátku léčby. Obezitu lze léčit celkem 5 postupy [17]: dietou, fyzickou aktivitou, psychoterapií, farmakoterapií a chirurgicky.

Dodržení speciálních dietních programů, zvýšení fyzické aktivity a celková změna životného stylu behaviorální psychoterapií jsou pro léčbu nevyhnutné. Dochází však často k jejich selhání v důsledků nízké kompliance pacientů. Až poslední 2 postupy umožňují prakticky trvalé léčení nadváhy a obezity, respektive trvalý tzv. mírný váhový úbytek o 5–10 % hmotnosti, který snižuje výskyt cukrovky a zhoubných nádorů o polovinu [17].

Farmakoterapie nadváhy a obezity

Farmakoterapie je indikována při obezitě všech stupňů nebo i při nadváze od BMI 27, provázené zdravotními komplikacemi [25]. Otylost 3. stupně( BMI ≥ 40) nebo komplikovaná obezita 2. stupně (BMI ≥ 35) může být indikací k bariatrické (chirurgické) léčbě (v našich podmínkách se provádí výhradně bandáž žaludku, přednostně laparoskopickou cestou) [26].

Nevelký počet léčiv používaných v léčbě otylosti lze podle mechanismu účinku rozdělit do 3 skupin:

  • centrálně působící látky (noradrenergní, serotoninergní)
  • látky omezující vstřebávání živin (blokátory střevních lipáz)
  • medikamenty zvyšující výdej energie (termogenní farmaka)

Působení všech je založeno na ovlivnění poměru mezi příjmem a výdejem energie – u prvních 2 skupin omezením dodávky využitelné energie, u poslední zvýšením její spotřeby.   

Nový, revoluční, v současnosti celosvětově nejpoužívanější lék na redukci hmotnosti je centrálně působící inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu – sibutramin. Tento lék zvyšuje pocit sytosti a prodlužuje metabolickou aktivitu v klidu („duální působení“). Se sibutraminem se pacientka naučí jíst menší porce jídla bez pocitu hladu, a navíc se zároveň zvyšuje energetický výdej na straně druhé. Základním mechanizmem jeho účinku je inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu z neuronových synapsí. Zvýšení pocitu plnosti po jídle je patrně dáno vazbou noradrenalinu na beta–1-receptory a serotoninu na 5HT2A- a 5HT2C-receptory v hypotalamu, vliv přípravku na aktivitu metabolizmu vazbou noradrenalinu na periferní beta–3-receptory. Sibutramin ani jeho aktivní metabolity nezvyšují uvolňování serotoninu – tím se liší od dexfenfl uraminu (který primárně uvolňuje serotonin) i od dexamfetaminu (který převážně uvolňuje dopamin a noradrenalin). Jeho užívání proto není spojeno s rizikem vzniku „amfetaminového abuzu“ [27,28].

Sibutramin se po perorálním podání rychle resorbuje a maximálních plazmatických koncentrací dosahuje za 1,2 hodiny. Je možné ho podávat spolu s jídlem. Je biotransformován v játrech; mateřská látka i metabolity se ve velké míře váží na krevní bílkoviny. Metabolity se vylučují především močí, jen málo stolicí. Mírná alterace jaterních nebo ledvinných funkcí farmakokinetiku sibutraminu neovlivní [28].

Účinnost sibutraminu byla sledována v řadě kontrolovaných klinických studií. Bylo testováno dávkování v rozmezí 5 až 30 mg jednou denně, pro klinické použití je doporučena dávka 10 nebo 15 mg denně [27]. Nejdéle byly účinky sibutraminu sledovány ve studii STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance), kdy byl v 8 evropských centrech podáván v dávce 10 mg/den více než 600 obézním osobám s BMI 30–45 nejprve po dobu 6 měsíců v kombinaci se stravou s energetickým obsahem o 2 500 kJ nižším, než má strava, udržující u nich stabilní váhu. Z těch, kteří snížili hmotnost nejméně o 5 %, 77 % randomizovaně užívalo sibutramin (ve stejné dávce) nebo placebo dalších 18 měsíců. Pokud docházelo k opětovnému nárůstu hmotnosti, byla dávka sibutraminu zvýšena na 15 nebo i 20 mg denně. V sibutraminové skupině udrželo 80 % redukované hmotnosti 43 % pacientů (v průměru zhubli o 10,2 kg), zatímco v placebové skupině jen 16 % (průměrné zhubnutí 4,7 kg). Současně došlo k příznivému ovlivnění krevních lipidů – snižují se hladiny triacylglycerolu, celkového i LDL cholesterolu a zvyšuje se hladina HDL cholesterolu [28].

Sibutramin je celkově dobře snášen, vedlejší účinky jsou většinou přechodné (sucho v ústech, nespavost, zácpa, ztráta chuti k jídlu). Opatrnosti je třeba ve vztahu ke krevnímu tlaku, který může být zvýšen (i když statisticky významné zvýšení diastolického tlaku bylo pozorováno pouze po užívání 20 mg/d). Totéž platí o zvýšení tepové frekvence. Pravidlem by nicméně mělo být změření krevního tlaku i tepové frekvence před léčbou a periodicky během ní: při zjištění přetrvávajících zvýšených hodnot je třeba snížit dávkování nebo léčbu vysadit. Lék není vhodné podávat pacientkám s nekontrolovanou hypertenzí. Sibutramin jako centrálně působící lék je kontraindikován v těhotenství [29]. Z toho resultuje, že léčba nadváhy a obezity by měla plánované koncepci předcházet.

Závěr

Nadváha a obezita nebývala v minulosti vždy považována za nemoc. Byla spíše pokládána za kosmetický defekt a až její následky bývaly pokládány za nemoci. Dnes je již jednoznačně potvrzeno, že výrazně zkracuje a komplikuje život. Zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, úrazovost, výskyt degenerativních onemocnění pohybového systému, výskyt karcinomů různých orgánů, spolupodílí se na rozvoji syndromu inzulinové rezistence (Reavenova syndromu X). Je rovněž doprovázena zavážními endokrinními poruchami. U žen dochází k zvýšené produkci androgenů s následné hirzutizací. Často častou komorbiditou je syndrom polycystických ovarií s acyklicky zvýšením LH a estradiolu, snížením FSH, nepravidelnými anovulačními cykly a z toho rezultujícími poruchami fertility [1]. Nutnost využití metod asistované reprodukce se tím zvyšuje, jenže nadváha a obezita výrazně snižují úspěšnost léčby neplodnosti [3]. Těmto pacientkám musí být podávávány vyšší dávky gondotropinů a delší dobu [22,23]. U obézních žen a žen s nadváhou bývá dosaženo nižšího poměru těhotenství na cyklus [3]. Nízký fertilizační a implantační potenciál oocytů a změněná kvalita endometria v důsledku metabolických a hormonálních změn vedou k častějšímu selhání IVF léčby ve srovnání s pacientkami s normální hmotností [3].

Zejména pro metabolické komplikace je typické, že redukce hmotnosti o pouhých 5–10 % vede k výrazné redukci všech rizik. Efekt tzv. mírného váhového poklesu je zásadní i pro většinu komplikací gynekologických, zejména pro sníženou plodnost a hormonální odchylky. Redukce hmotnosti zvyšuje pravděpodobnost dosažení těhotenství a porodu zdravého dítěte [3]. Redukce nadváhy by měla být nezbytnou součástí léčby neplodnosti a v ideálním případě by jí měla předcházet. Gynekologie je tak jedním z oborů, kde by nadváze a obezitě nemocných měla být věnována výrazná pozornost. Léčba obezity je komplikovaná a vyžaduje interdisciplinární přístup. Nemocné je vhodné včas odesílat k vyšetření endokrinologem, obezitologem či diabetologem a léčbu obezity je nutno včas zahajovat. V léčbě obezity má snad ještě větší význam než jinde motivace a spolupráce pacienta, jeho vůle dosáhnout snížení váhy. Farmakoterapie by měla přispět k rychlejšímu a efektivnějšímu zvládnutí takového úkolu. A na druhé straně, s její pomocí dosažený úspěch by měl pa cienta povzbudit k dlouhodobému dodržování celého komplexu dietních a režimových opatření.

Doručeno do redakce: 28. 4. 2008

Přijato po recenzi: 2. 5. 2008

MUDr. Renáta Krajčovičová

prim. MUDr. Robert Hudeček, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

LF MU a FN Brno


Sources

1. Ďuriš I, Hulín I, Bernadič M et al. Princípy internej medicíny. Bratislava: SAP 2001: 2218–2228.

2. Vašičková Z. Obezita v gynekologii a porodnictví. Prakt Gyn 2003; 7(3): 16–20.

3. Križanovská K, Ulová-Gallová Z, Bouše V et al. Nadváha negativně ovlivňuje vlasnosti oocytu v programu asistované reprodukce. Asis Repro 1999; 9(1): 27–28.

4. Koppelman PG, Stock M (eds). Clinical Obesity. New York: Blackwell Science 1998.

5. Bongain A, Isnard V, Gillet JI. Obesity in obstetrics and gynaecology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 77(2): 217–228.

6. Hainer V, Kunešová et al. Obezita. Praha: Galén 1997: 126.

7. Svačina Š. Gynekologické komlikace obezity. Prakt Gyn 2001; 2: 47–53.

8. Hainer V. Regulace tělesné hmotnosti a příjmu potravy. In: Krch FD. Poruchy příjmu potravy. Praha: Grada 1999: 81–94.

9. ÚZIS. Aktuální informace č. 48. Výběrové šetření o zdravotním stavu české populace (HIS CR 2002) -Index tělesné hmotnosti (III.díl) [online]. Poslední revize 14. 10. 2002 [cit. 2003– 03–21]. Dostupné na: http://www.uzis.cz

10. Svačina S. Metabolická onemocnění ve 3. tisíciletí. Medicína 3. tisíciletí. Praha: Evolving Studio 2000: 184.

11. Bongain A, Isnard V, Gillet JI. Obesity in obstetrics and gynaecology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 77(2): 217–228.

12. Moller DE (ed). Insulin resistance. Chichester: John Wiley and Sons Ltd 1993.

13. Svačina S, Kvapil M, Haas T et al. Inzulín steroidy a steroidogeneza. Čs Fyziologie 1997; 46: 51–56.

14. Cogswell ME, Perry GS, Schieve LA, Dietz WH. Obesity in women of childbearing age: risks, prevention and treatment. Prim Care Update Ob Gyns 2001; 8: 89–105.

15. Seidenfeld MEK, Rickert VI. Impact of anorexia, bulimia and obesity on the gynecologic health of adolescents. Am Fam Physician 2001; 65(3): 445–450.

16. Toscano V. Polycystic ovary syndrome: What is it? Pathogenetic enigma and therapeutic dilemma. J Endocrinol Invest 1998; 21(9): 546–550.

17. Svačina S. Metabolický syndrom. Praha: Triton 2001: 184.

18. Polotsky D, Rochester D, Jain A et al. Normalisation of reproductive hormones, insulin resistance and adipokine after bariatric surgery occurs in the absence of a rise in reverse T3. Fertil Steril 2007; P–238: 187.

19. Bellver J, Melo MA, Bosh E et al. Obesity and poor reproductive otcome: the potential role of the endometrium. Fertil Steril 1997; 88(2): 446–451.

20. Onalan R, Onlan G, Tonguc E et al. Body mass index is an independet risk factor for development of endometrila polyps in patients undergoing in vitro fertilisation. Fertil Steril 2008; 4: in print.

21. Metwally M, Ong KJ, Lenger WL et al. Does high body mass index icrease the risk of miscarriage after spontaneus and assisted conception? A meta-analysis of the evidence. Fertil Steril 2007; 6.

22. Dokras A, Baredziak L, Blaine J et al. Obstetric outcomes after in vitro fertilisatin in obese and morbidly obese women. Obstet Gynecol 2006; 108(1): 61–69.

23. Ku SY, Kim SD, Jee BC et al. Clinical effi - cacy of body mass index as predictor of in vitro fertilisation and embryo transfer outcomes. Korean Med Sci 2006; 21(2): 300–303.

24. Davies DM, Finn A, Hardy I et al. Are IVF patients with an increased bodz mss index less likely to hzve good quality embryos. Fertil Steril 2007; P–238: 187.

25. Yanovski SZ, Yanovski JA. Obesity. N Engl Med 2002; 346(8): 591–602.

26. Hainer V. Obezita. Praha: Triton 2003.

27. Sucharda P. Sibutramin v léčbě obezity. Med po prom 2004; 5(1): 65–69.

28. Doležal T, Votava M. Sibutraminum. Remedia 2001; 11(4): 239–244.

29. James WPT, Astrup A, Finer N et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet 2000; 356(9248): 2119–2125.

Labels
Paediatric gynaecology Gynaecology and obstetrics Reproduction medicine
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#