Vliv tibolonu na fibrocystické změny v prsní žláze

Cíl práce:
Vyhodnocení změn ultrasonografického obrazu prsní žlázy u postmenopauzálních žen s fibrocystickou přestavbou, které užívají tibolon a nikoli hormonální substituční terapii; prospektivní nerandomizovaná studie.

Materiál a metodika:
Do prospektivní nerandomizované studie bylo zařazeno 50 postmenopauzálních žen s mamograficky a ultrasonograficky prokázaným nálezem fibrocystické přestavby prsní žlázy. Ženy byly na základě akutního klimakterického syndromu a z toho vyplývajícího přání užívat hormonální substituční terapii rozděleny do 2 skupin. Do 1. skupiny byly zařazeny ženy (n = 30), které chtěly začít užívat tibolon (Livial^® Organon) nebo v jeho užívání pokračovat po 1-12měsíční zkušenosti. Do druhé skupiny pak ženy (n = 20), které nechtěly užívat a neužívaly hormonální terapii.

Změny ultrazvukového obrazu jsme sledovali v obou skupinách v časových intervalech 3, 6 a 12 měsíců od stanoveného začátku sledování. Výsledky byly statisticky hodnoceny párovým t-testem.

Výsledky:
U žen ve skupině užívajících tibolon dochází během ročního sledování k signifikantnímu (p < 0,0001) snížení průměru simplexních cyst z 12,42 ± 1,4 mm na 8,3 ± 2,18 mm. V kontrolní skupině žen bez terapie byla velikost simplexních cyst stacionární.

Závěr:
Ve skupině žen užívajících tibolon naše studie prokázala statisticky významné snížení průměru simplexních cyst v terénu fibrocystické přestavby prsní žlázy na rozdíl od neléčné skupiny. Tento výsledek odpovídá údajům, jež uvádí odborná literatura, a podporuje tak teorii selektivní regulace tkáňové estrogenní aktivity tibolonem.

Klíčová slova:
tibolon, hormonální substituční terapie, ultrasonografické vyšetření prsů, fibrocystická změna prsu

Úvod

V rozvinutých zemích užívalo koncem minulého století 30–40 % populace postmenopauzálních žen nějakou formu hormonální substituční terapie (HST). V České republice představovala tato skupina počátku 90. let minulého století 12 %. Selhání diskutabilně postavených velkých randomizovaných studií sledujících vliv HST na prevenci ischemické choroby srdeční vedlo – i díky iracionální medializaci –k poklesu počtu uživatelek. V rozvinutých zemích čeká ženu v době menopauzy (průměrně 49–51 let) vzhledem k předpokládanému dožití ještě 30 let života. Proto je důležité hledat vhodnou a bezpečnou modalitu léčby akutního klimakterického syndromu a věnovat se prevenci poruch zaviněných dlouhodobým estrogenním deficitem.

Struktury ženského prsu podléhají s věkem involučním změnám. Parenchym žlázy je nahrazován fibrózní a tukovou tkání. Variabilita procesu involuce je způsobena disproporcí mezi glandulární a stromální složkou tkáně prsu. Převaha involučních změn stromální složky vede k cystickému zvětšení zbylých acinů a lobulů. Na druhé straně hypertrofie stromatu působí zvýšení denzity a fibrózy prsu [1]. Na sklonku fertilního období ženy jsou involuční změny provázeny fyziologickým poklesem proliferace [1].

Přetrvává názor a obavy ze spojení mezi exogenním podáváním hormonů a zvýšenou proliferací prsu. Z tohoto pohledu se podle údajů v odborné literatuře vyčleňuje z HST skupina STEAR (selective tissue estrogenic activity regulator/selektivní regulátory tkáňové estrogenní aktivity) zastoupená v klinické praxi tibolonem, která naopak může proliferaci snižovat.

Před zahájením a v průběhu HST je nutné mamografické vyšetření. K hodnocení typu žlázy se u nás jednotně v screeningových mamografických centrech používá typologie žlázy podle Tabára. Typologie je založená na anatomicko-histologicko-mamografické korelaci a podle denzity rozděluje prsní žlázu do 5 skupin [11]. Mamografické vyšetření je důležité pro vyloučení okultního maligního ložiska. V případech mamograficky denzní žlázy může radiolog indikovat doplňující utrasonografické vyšetření, jednak pro bezpečné posouzení struktury žlázy a jednak pro vyloučení ložiskových změn suspektní povahy.

U určitého procenta žen při léčbě HST může docházet ke změně mamografického obrazu. Může se objevit zvýšení denzity žlázy, nové ložiskové změny nejednoznačné povahy nebo změna velikosti již dříve přítomných ložiskových formací v prsní žláze.

Cílem práce bylo zhodnotit změny ultrasonografického obrazu prsní žlázy s přítomnými fibrocystickými změnami při léčbě tibolonem. Současně byly hodnoceny údaje o mastodynii.

Materiál a metodika

Do prospektivní nerandomizované studie bylo zařazeno 50 postmenopauzálních žen s mamograficky a ultrasonograficky prokázaným nálezem fibrocystické přestavby prsní žlázy. Všechny ženy před zařazením do studie absolvovaly mamografické vyšetření se zařazením do typologických skupin podle Tabára. Vzhledem k tomu, že mamograficky se fibrocystické změny mohou projevovat pouze zvýšenou denzitou žlázy a protože nelze hodnotit strukturu ložiskových změn, byla diagnóza fibrocystické přestavby postavena na základě následného ultrasonografického vyšetření. V obou sledovaných skupinách měly všechny ženy negativní osobní onkologickou anamnézu a neměly žádnou absolutní kontraindikaci užití HST.

Ženy byly na základě přítomnosti akutního klimakterického syndromu a z toho vyplývajícího přání užívat hormonální substituční terapii rozděleny do 2 skupin. Do 1. skupiny byly zařazeny ženy (n = 30), které chtěly začít užívat tibolon v dávce 2,5 mg (Livial^® Organon) nebo v jeho užívání pokračovat po 1-12 měsíční zkušenosti. Do 2. byly zařazeny skupiny ženy (n = 20), které nechtěly užívat a neužívaly hormonální terapii. Průměrný věk první skupiny byl 52,4 ± 4,2 let, druhé skupiny 51,2 ± 3,6 let.

Pozitivní rodinnou onkologickou anamnézu – rakovinu prsu - mělo ve skupině žen užívajících tibolon v první linii 26,6 % žen, v kontrolní skupině 30 % žen. Žádná z žen s pozitivní rodinnou onkologickou anamnézou neabsolvovala genetické vyšetření.

Změny ultrazvukového obrazu jsme sledovali v obou skupinách v časových intervalech 3, 6 a 12 měsíců od stanoveného začátku sledování.

Mamografické vyšetření bylo provedeno na mamografickém přístroji Sophie Classic, firmy Aura Medical s.r.o. Standardně [4] byly zhotoveny 2 projekce  kraniokaudální a mediolaterální na každý prs; hodnocení mamografie prováděli 2 radiologové nezávisle na sobě. Ultrasonograficky jsme vyšetřovali na přístroji Megas GP/CV firmy Wega-Mipos s.r.o. lineární sondou o frekvenci 10 MHz. U všech žen jsme vyšetřovali standardně největší ložiskovou změnu hodnocenou jako simplexní cysta. Za simplexní cystu [9] jsme považovali tenkostěnné dobře ohraničené anechogenní ložisko, které jsme změřili ve 3 rozměrech. U každé ženy jsme si stanovili kvadrant, ve kterém jsme v intervalech 3, 6 a 12 měsíců kontrolovali velikost, ohraničení ložiska a echogenitu obsahu. Současně jsme sledovali subjektivně udávaný údaj o mastodynii.

Výsledky měření cyst byly statisticky hodnoceny párovým t-testem.

Výsledky

Průměrná velikost cyst

Ve skupině 30 žen užívajících tibolon na začátku sledování byla průměrná velikost sledovaných simplexních cyst 12,4 ± 1,4 mm a po ročním sledování 8,3 ± 2,18 mm, což představuje regresi velikosti o 33 %. Toto zmenšení cyst je statisticky významné na hladině významnosti p < 0,0001. Vysoce statisticky významné (p < 0,0001) bylo zmenšování velikosti cyst po 6 i 12 měsících ve srovnání s hodnotou na počátku studie i v porovnání hodnot ve 3. měsíci s hodnotami v měsíci 6. a 12. Statisticky významné (p = 0,001) jsou i změny po 3 měsících léčby (tab. 1).

Ve skupině žen bez HST byla na začátku sledování velikost simplexních cyst 16,2 mm ± 2,2 mm, na konci sledování 16,9 mm ± 2,86. Tato změna ukazuje statisticky málo významný (p = 0,011) trend k zvětšování cyst (tab. 2).

Výsledky prokazují schopnost tibolonu snižovat velikost cyst v terénu fibrocystické přestavby prsní žlázy (graf 1).

Obrazová kazuistika ze souboru žen užívajících tibolon

Mamografické snímky obou prsů 55leté postmenopauzální ženy před nasazením tibolonu v mediolaterální projekci z ledna 2005 (obr. 1) a po roce užívání tibolonu v únoru 2006 (obr. 2). Po roce užívání tibolonu je patrné vymizení oválných ložiskových stínů. Také ultrasonograficky je patrné vymizení největší simplexní cysty ve srovnání nálezu z února 2005 (obr. 3) a února 2006 (obr. 4).

Benefit léčby tibolonem u dané klientky je ve vymizení makrocystického ložiska. Před i po roční léčbě tibolonem je subjektivně bez mastodynie a objektivně nedochází ke zvýšení mamografické denzity žlázy.

Mastodynie

Na začátku sledování ve skupině uživatelek tibolonu udávalo mastodynii nebo intermitentní mastodynii 24 žen (80 %) a 6 žen (20 %) bylo bez mastodynie. Na konci sledovaného období mastodynii udávalo 21 žen (70 %). U 1 uživatelky se mastodynie nově objevila. Bez mastodynie bylo na konci sledování 9 žen (30 %).

Ve skupině žen bez HST udávalo mastodynii a intermitentní mastodynii na začátku sledovaného období 15 žen (75 %), na konci 16 žen (80 %).

Diskuse

V roce 1986 konsenzus amerických patologů doporučil změnu terminologie z fibrocystické nemoci na fibrocystickou změnu prsu, což je dokladem toho, že se jedná o změnu struktury prsu v průběhu involučních změn [3]. Histologický nález fibrocytických a fibrózních změn lze považovat za normální nález v prsu. Fibrocystické změny jsou přehnanou odpovědí na měnící se hormonální prostředí v životě ženy. Cysty v prsu vznikají z lobulárních acinů, které se spojují, přičemž 2vrstevná epitelová struktura bývá zachována; jedná se o distenční inaktivní cysty. Pro obsah těchto cyst je typický poměr iontů Na⁺K⁺ vyšší než 3. Jedna ze studií, která sledovala cystické formace v prsu po dobu 5 let, nalezla ve většině případů jejich spontánní regresi. Ve 12 % nedošlo k regresi velikosti cyst [8].

2. typ velkých cyst jsou metabolicky aktivní cysty, kde epitelová výstelka podléhá apokrinním změnám. V těchto cystách je poměr iontů Na⁺K⁺ nižší než 3. Byla v nich nalezena vyšší koncentrace žlučových kyselin, která korelovala s koncentrací kalia v cystě [10]. Hormonální léčba může přechodně vyvolat proliferační změny žlázy [7]. Především sekvenční schémata mohou vyvolat potíže typu cyklické mastodynie, zvýšení objemu prsů a citlivosti bradavek [2,10].

Tibolon byl nedávno nově zařazen do skupiny STEAR. Vedla k tomu i jeho schopnost snižovat tkáňovou produkci estrogenů. Na rozdíl od HST tak proliferaci prsní tkáně neovlivňuje nebo dokonce snižuje [6]. Yenen prokázal statisticky významné zmenšení cyst u žen s fibrocystickou přestavbou prsu, které užívají tibolon, v randomizované, prospektivní, klinické studii, v níž je porovnával s uživatelkami jiné HST i se ženami v kontrolní skupině [12].

V souladu s jeho závěry jsou i naše výsledky, které potvrzují signifikantní snížení velikosti cyst v prsní tkáni při roční terapii tibolonem. Ve skupině žen bez léčby nedošlo v ročním sledovaní ke spontánní regresi cyst.

V naší skupině uživatelek tibolonu jsme nepotvrdili zvýšený výskyt potíží typu cyklické mastodynie, kterou klasická estrogenová nebo kombinovaná HST může vyvolávat.

Závěr

Ve sledované skupině žen s fibrocystickou přestavbou prsní tkáně naše výsledky potvrzují předpoklad příznivého působení tibolonu. Díky selektivnímu působení se při fibrocystických změnách tibolon jeví jako vhodnější volba než klasická hormonální léčba, a to jak monoterapie estrogeny tak kombinovaná HST.

Získané výsledky hodnocení dynamiky fibrocystických změn v naší skupině žen s mamograficky denzní žlázou pomohou definovat další cílovou skupinu postmenopauzálních žen pro tibolon, u kterých byla v minulosti akcentace fibrocystických změn v průběhu HST indikací k přerušení této léčby.

prim. MUDr. Livia Večeřová

doc. MUDr. Jaromír Vachoušek, CSc.

doc. MUDr. Vladimír Smejkal, CSc.

Centrum pro nemoci prsu, Praha