Klinické zkušenosti s nízkodávkovanou hormonální substituční terapií

Overview

Cíl:
Zjistit komplianci nízkodávkované kombinované hormonální terapie s norethisteron acetátem.

Materiál a metodika:
Otevřená prospektivní nerandomizovaná nekontrolovaná studie s 50 ženami ve věku 48-58 let. Pacientky byly rozděleny do 5 skupin dle časového odstupu od menopauzy a případné předchozí léčby.

Výsledky:
V ročním sledování bylo nejčastější příčinou ukončení léčby nepravidelné krvácení. Celková kompliance s léčbou po 12 měsících byla 72 %, po 36 měsících 60 %.

Závěr:
V souladu s literárními údaji jsme prokázali, že nízkodávkovaná hormonální terapie ve složení l mg E2 + 0,5 mg NETA je v léčbě akutního klimakterického syndromu účinná a je spojena s nízkou incidencí vedlejších účinků.

Úvod

Hormonální substituční terapie (HT) je stále nejúčinnější modalitou léčby akutního klimakterického syndromu, prevence urogenitální atrofie a postmenopauzální osteoporózy. Při zachování individuálního přístupu k pacientce převažují její přínosy nad riziky podávání [1].

Analýza studií ukázala význam časného startu terapie. Ta při časném startu působí obecně pozitivně. Při pozdním startu se zvyšuje zejména riziko negativního vlivu na kardiovaskulární systém [2].

Vzhledem k tomu, že hlavním úkolem podávání HT je odbourání obtíží akutního klimakterického syndromu, a tedy zlepšení kvality života, je velmi důležité, aby byla léčba spojena s dobrou kompliancí (tab. 1) [3]. Dlouhodobá kompliance je podstatná pro preventivní účinek na projevy subakutního a chronického nedostatku estrogenů.

Jednou z cest zlepšení kompliance a teoretického snížení kumulativního rizika HT na organizmus je snížení dávky. Proto v moderních nízkodávkovaných preparátech (tab. 2) došlo z původní dávky 2 mg estradiolu (E2) či ekvivalentní 0,625 mg konjugovaných ekvinních estrogenů (CEE) ke snížení na polovinu.

Cíl

Cílem studie bylo zjistit komplianci nízkodávkované kombinované HT s norethisteron acetátem (NETA) v klinickém souboru a v diskusi podat nástin problematiky nízkodávkované HT obecně.

Materiál a metodika

Do 12měsíční prospektivní nerandomizované nekontrolované studie jsme zařadili 50 žen ve věku 48-58 let. Byly vybrány z pacientek specializované ambulance Gynekologicko-porodnické kliniky VFN Praha v lednu až dubnu 2002. Podmínkou byla nepřítomnost známých kontraindikací HT. Jednalo se o prvouživatelky, nebo o pacientky převedené z kontinuální či sekvenční HT ve standardním dávkování. Pacientky byly rozděleny do 5 skupin dle časového odstupu od menopauzy a případné předchozí léčby (tab. 3). Všem ženám byla nasazena kombinace 1 mg estradiolu + 0,5 mg norethisteronacetátu (Activelle tbl).

Spokojenost pacientek, účinnost léčby a případný výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen po 3, 6 a 12 měsících. První fáze studie byla ukončena v dubnu 2003. Následně byly pacientky sledovány v 6měsíčních intervalech. 3leté sledování bylo ukončeno v dubnu 2005.

Výsledky

V ročním sledování bylo nejčastější příčinou nespokojenosti pacientek a tedy i důvodem ukončení respektive změny léčby nepravidelné krvácení přetrvávající po 3. měsíci léčby. V celém souboru dosáhlo 20 %. Nejvyšší bylo ve skupině žen do 12 měsíců od menopauzy – 40 %. V ostatních skupinách dosahovalo průměrně 15 %. Dále byla léčba ukončena v 6 % pro přetrvávající klimakterický syndrom, kde se řešením ukázalo zvýšení dávky a 1krát ve skupině D pro obavy pacientky z komplikací dlouhodobého užívání po té, co tuto informaci nalezla v denním tisku. Celková 72% kompliance s léčbou po l roce se po odhlédnutí od hraničně indikované skupiny A zvyšuje na 80 %. Nebyly zaznamenány jiné obtíže vedoucí k ukončení léčby, pouze přechodně a na cílený dotaz udávaly pacientky při 1. kontrole pocit napětí prsů (2 pacientky ve skupině D) a křeče v lýtkách (1 pacientka ve skupině B a D).

Ani v následném sledování do celkové délky 36 měsíců nebyla zjištěna žádná závažná komplikace užívání HT (karcinom prsu, tromboembolická nemoc). K předčasnému ukončení léčby došlo u 1 pacientky ve skupině B, C a D, které HT přičítaly zvyšování hmotnosti. Ve skupině D a E ukončily léčbu 2 a 3 pacientky, které vzhledem k věku již nepovažovaly HT za vhodnou a po vysazení neměly příznaky akutního estrogenního deficitu. Celková kompliance s léčbou po 3 letech dosahuje 60 %, při odhlédnutí od skupiny A pak 65 % (tab. 4).

Diskuse

Výsledky naší studie prokazují dobrou účinnost a snášenlivost nízkodávkované terapie l mg E2 + 0,5 mg NETA. Jsme si vědomi možného zkreslení v důsledku malého počtu pacientek v souboru. Naše klinická zkušenost s časným nasazením kontinuální kombinované terapie (EICON, Early Inciation Concept), tedy s podáváním u pozdně perimenopauzálních žen 3-12 měsíců od poslední menstruace není dobrá, ačkoli Johnson [4] udává po 6 měsících amenoreu v 77 % a ve srovnání se sekvenční terapií 0,625 mg CEE + 5 mg MPA (medroxyprogesteron acetát) nepravidelné krvácení pouze v 16 % oproti 35 %. V klinické praxi se zde zdá být vhodnější podávání nízkodávkované sekvenční terapie, jejíž účinnost u nás popisuje Jeníček [5], který v prospektivní studii 1 128 žen (703 prvouživatelek, 425 převedených z jiné léčby) prokázal po 2 měsících léčby snížení špinění z 28,1 % na 12,4 % respektive ze 17,4 % na 8,7 %. Současné snížení Kuppermanova indexu z 18,7 na 5,9 respektive z 12,8 na 4,6 vedlo k pokračování léčby u 93,4 % žen.

Při podávání v postmenopauze je již kontrola krvácení velmi dobrá. Ochranu endometria před hyperplazií sledovala randomizovaná dvojitě slepá studie 1 176 postmenopauzálních žen starších 45 let [6]. Ve srovnání neoponované léčby 1 mg E2 s kombinací s různými dávkami NETA byla hyperplazie endometria objevena u 14,6 % žen s neoponovanou léčbou. Již přidání 0,1 mg NETA významně (p < 0,001) snížilo výskyt hyperplazie na 0,8 %, 0,25 mg i 0,5 mg na 0,4 %. Pro kombinaci l mg E2 + 0,5mg NETA bylo dosaženo amenorey po 3 měsících v 85 % a po 12 měsících v 97 % [7].

Sledovaná kombinace je účinná i v prevenci osteoporózy. Do 2leté randomizované multicentrické dvojitě slepé a placebem kontrolované studie [8] bylo zařazeno 135 postmenopauzálních žen pro léčbu 1 mg E2 + 0,25 nebo 0,5 mg NETA. Proti placebu vykázaly obě skupiny signifikantní ochranný vliv na kostní hmotu v hodnocení BMD (bone mineral density) i zpomalení kostního obratu dle biochemických markerů (tab. 5). Význam vnitřní estrogenní aktivity NETA naznačují výsledky dvojitě slepé prospektivní randomizované studie [9], která zjišťovala ovlivnění kostní denzity u 327 postmenopauzálních pacientek v průběhu dvou let (tab. 6).

Dostatečnost dávky l mg E2 ke kontrole akutního klimakterického syndromu byla opakovaně prokázána. Notelowitz [10] v souboru 333 symptomatických menopauzálních žen podával placebo, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg a 2 mg E2. Jen dávky 1 mg a 2 mg estradiolu signifikantně (p < 0,05) snížily výskyt příznaků po 4 týdnech podávání. Incidence nežádoucích příznaků byla pro 1 mg E2 srovnatelná s placebem.

Nejdelší dokumentované klinické sledování nízkodávkované terapie provedl Heikkinen [11]. V 6 dvojitě zaslepených paralelních skupinách žen ve věku 45-65 let minimálně 3 roky po menopauze sledoval účinnost a bezpečnost léčby. Celkem 419 žen bylo zařazeno do původně 2leté studie s medikací: 2 mg EV(estradiolvalerát) + 2,5 mg MPA, 2 mg EV + 5 mg MPA, 1 mg EV + 2,5 mg MPA, 1 mg EV + 5 mg MPA, ve 2 dalších skupinách byla dávka 1 mg EV zvýšena po 6 měsících na 2 mg. Po 2 letech byly všechny kombinace hodnoceny jako stejně účinné pro klimakterický syndrom. Při nejnižší dávce 1mg EV bylo bez ohledu na dávku MPA dosaženo 90% amenorey po 6 měsících. Naproti tomu v kombinaci 2 mg EV + 2,5 mg MPA bylo sledování pro krvácení ukončeno. Ani v této skupině však nebyla zjištěna hyperplazie endometria. I nejnižší dávka 1 mg EV efektivně zvýšila kostní denzitu.

V 4letém sledování změn kostní hmoty prokázali nárůst o 6,2 % v páteři a o 2,9 % v krčku femoru pro kombinace s 1mg EV a 7,4 % resp 2,9 % pro kombinace s 2 mg EV [12]. V prodloužení studie na 7 let bylo nejvyšší kompliance dosaženo pro kombinaci l mg EV + 2,5 mg MPA, a to 86 %. O endometriální bezpečnosti svědčí nález atrofie v 93 % vzorků endometria při této kombinaci [13].

Nejrozsáhlejší studií s užitím nízkodávkované HT je Women´s HOPE (Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen). Do 2leté prospektivní randomizované dvojitě slepé studie bylo v letech 1995-2000 zařazeno 2 673 zdravých postmenopauzálních žen ve věku 40-65 let. V jednotlivých podskupinách byl sledován vliv na vazomotorické symptomy, vaginální trofiku, kostní hmotu, metabolizmus lipidů a cukrů, koagulační faktory a vaginální krvácení. Srovnáváno bylo 8 skupin: 0, 625 mg CEE, 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA, 0,45 mg CEE, 0,45 mg CEE + 2,5 mg MPA, 0,45 mg CEE + 1,5 mg MPA, 0,3 mg CEE, 0,3 mg CEE + 1,5 mg MPA, placebo.

V ročním sledování metabolizmu došlo k signifikantnímu (p < 0,05) snížení (- 0,4 % až 4,6 %) celkového cholesterolu ve všech skupinách s dávkou CEE větší než 0,3 mg. LDL-cholesterol se snížil (p < 0,02) v rozmezí -1,8 % až -10,9 % bez významného vlivu přidaného MPA. Naproti tomu zvýšení HDL-cholesterolu (p < 0,001) bylo přidáním MPA sníženo a pohybovalo se od + 5 % pro CEE 0,45 + MPA 2,5 do + 18 % pro CEE 0,625 [14]. V podskupině 895 žen se kostní denzita signifikantně zvýšila ve všech léčených skupinách (p < 0,001). BMD v páteři klesla v placebové skupině (p < 0,01). Z hlediska dávky CEE byl zjištěn rozdíl ve vlivu na BMD páteře pouze mezi dávkou 0,625 mg a 0,3 mg. Přidání 2,5 mg MPA k dávkám CEE 0,625 a 0,45 mg zvýšilo nárůst BMD. Pro BMD kyčle nebyl rozdíl mezi dávkami CEE ani při přidání MPA. Markery kostního obratu byly ve všech léčených skupinách sníženy (p < 0,001) ve všech časových kontrolách [15].

Snížení vazomotorických příznaků bylo obdobné ve všech skupinách léčených estrogengestagenní kombinací. Při čistě estrogenní léčbě byl účinek CEE na návaly úměrný dávce. Maturační index poševní sliznice se zlepšil ve všech léčených skupinách [16]. Bezpečnost nízkodávkované terapie pro endometrium byla hodnocena rovněž v celém souboru, ale jen po dobu jednoho roku. Počet žen s amenoreou byl vyšší při nižším dávkování než pro kombinaci 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA. S výjimkou kombinace 0,45 mg CEE + 1,5 mg MPA byla ve všech léčebných režimech sledována přímá úměrnost mezi počtem žen bez krvácení a dobou, která uplynula od jejich menopauzy. Procento žen s amenoreou v prvním cyklu bylo 89 % pro 0,3 mg CEE + 1,5 MPA, 82 % pro 0,45 CEE + 1,5 MPA a 80 % pro 0,45 mg CEE + 2,5 mg MPA. To je signifikantně (p < 0,05) více než pro kombinaci 0,625 CEE + 2,5 mg MPA [17].

Závěr

V souladu s literárními údaji jsme prokázali, že nízkodávkovaná HT ve složení l mg E2 + 0,5 mg NETA je v léčbě akutního klimakterického syndromu účinná a je spojena s nízkou incidencí vedlejších účinků. Z dostupných literárních údajů je patrné, že nízkodávkovaná HT je účinná také v prevenci osteoporózy. Je tak plnohodnotnou modalitou HT a v souladu s doporučeními odborných společností by měla být lékem volby pro stavy estrogenního deficitu v menopauze.

Studie byla podpořena grantem IGA MZ ČR NB/7588-3

MUDr. Tomáš Fait

Porodnicko-gynekologická klinika 1. LF UK a VFN Praha