Karcinom pankreatu – systémová terapie

ÚVOD

Karcinom pankreatu je v současnosti 7. nejčastější příčinou úmrtí na onkologické onemocnění celosvětově [1,2]. Incidence onemocnění se liší v závislosti od regionu. Nejvyšší je v Evropě, Severní Americe, Austrálii a na Novém Zélandu. Karcinom pankreatu je onemocnění s incidencí zvyšující se s věkem, převážná většina pacientů je diagnostikována kolem 70. roku, ale setkáváme se stále častěji i s nemocnými, kteří jsou diagnostikováni kolem 50. roku nebo i dříve. Vyšší výskyt je u mužů. Z klinického hlediska je karcinom pankreatu nejčastěji rozdělován do stadií: resekabilní, hraničně resekabilní, lokálně pokročilý a metastatický karcinom pankreatu [3]. Většina pacientů (80–85 %) je diagnostikována v lokálně pokročilém či metastatickém stadiu, kdy je medián přežívání kolem jednoho roku. Nicméně i u pacientů s pouze lokálním, resekabilním onemocněním, kteří jsou léčeni dle aktuálních guidelines (tj. operace s následnou volbou adjuvantní terapie dle výkonnostního stavu pacienta) je 5leté přežívání pouze 20 %. Napříč stadii je potom 5leté přežívání v současnosti přibližně pouze 10 % (i zde se jedná o pacienty léčené moderními kombinovanými režimy chemoterapie). Navíc se předpokládá, že incidence a mortalita karcinomu pankreatu stoupne do roku 2025 o 25 %, což bude mít za následek to, že karcinom pankreatu se stane druhou nejčastější příčinou úmrtí na zhoubné onemocnění v letech 2030–2040 [4,5].

V České republice bylo v roce 2021 nově diagnostikováno celkem 2393 případů. Mortalita karcinomu pankreatu je v dlouhodobém trendu velmi podobná incidenci, křivka úmrtnosti těsně kopíruje křivku incidence. V souvislosti s touto diagnózou v roce 2021 zemřelo 2343 osob [6].

Rizikové faktory vzniku karcinomu pankreatu lze rozdělit na ovlivnitelné a neovlivnitelné (geneticky podmíněné). Mezi ovlivnitelné patří obezita, diabetes mellitus 2. typu, kouření, nadužívání alkoholu. Více než 80 % nádorů pankreatu vzniká na podkladě sporadických mutací. Pouze asi 10 % vzniká na podkladě vrozených zárodečných mutací a je spojeno s geneticky podmíněnými syndromy. Mezi tyto syndromy spojené s prokazatelně vyšším rizikem vzniku karcinomu se řadí Peutz-Jeghersův syndrom (mutace STK11), syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovárií (mutace BRCA1 a hlavně mutace BRCA2), syndrom familiárního mnohočetného maligního melanomu (mutace CDKN2A) a Lynchův syndrom (mutace v genech řídících reparaci poškození DNA). K dalším genům, jejichž mutace vedou ke zvýšenému riziku vzniku karcinomu pankreatu, patří PRSS1/PRSS2, SPINK1, PALB2 [3].

Převážná část karcinomů pankreatu je charakterizována histologicky jako duktální adenokarcinom. Většina těchto karcinomů pochází z prekurzorových lézí, označovaných jako pankreatické intraepiteliální neoplazie (PanIN I–III). Menší část duktálních adenokarcinomů vychází z cystických lézí, jako je intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN). V rámci progrese prekurzorových lézí (PanIN I–III až invazivní duktální adenokarcinom) byl popsán jejich molekulární podklad. V časných stadiích PanIN I dochází k bodovým mutacím KRAS onkogenu (přítomný až u 90 % karcinomů pankreatu). V rámci PanIN II dochází dále k inaktivaci CDKN2A (kóduje protein p16) a CDKN1A (kóduje protein p21). Tyto změny jsou pak v rámci PanIN III a invazivní duktálního karcinomu pankreatu spojeny s mutací v genu TP53 a inaktivací SMAD4 [7].

Klinické projevy karcinomu pankreatu jsou zejména v časných stadiích zcela nespecifické (bolesti, tlaky epigastria, bolesti zad, pocit plnosti po jídle, nadýmání, změna charakteru stolice), a proto je většina pacientů diagnostikována v lokálně pokročilých a/nebo metastatických stadiích. Zde se přidává váhový úbytek, objevení se, anebo dekompenzace již preexistujícího diabetu, nevolnost, zvracení, obstrukční nebolestivý ikterus, elevace jaterních testů nebo ascites.

Resekabilní karcinom pankreatu

Resekabilní karcinom pankreatu je diagnostikován pouze u malé části nemocných (cca 15 %). V současnosti je standardem primární chirurgická resekce následovaná adjuvantní chemoterapií bez ohledu na výslednou definitivní pTNM klasifikaci. Nicméně i přes radikální kombinovanou léčbu je 5leté přežívání i v těchto časných stadiích pouze 20 %.

Adjuvantní chemoterapie prodělala v průběhu let značných změn, které vedly k prodloužení přežívání těchto pacientů. Základ pro adjuvantní chemoterapii u pacientů po radikální resekci položila studie ESPAC-1, která randomizovala pacienty po resekci k adjuvantní chemoradioterapii vs. chemoterapii (5-FU, leucovorin) vs. sledování. Celkem bylo randomizováno 541 pacientů. Výsledky celkového přežívání (OS) neprokázaly benefit adjuvantní chemoradioterapie: medián OS (mOS) 15,5 měsíce pro chemoradioterapii vs. 16,1 měsíce v rameni s observací; HR 1,18; p=0,24. Studie ale prokázala signifikantní benefit adjuvantní chemoterapie na bázi 5-FU, kdy mOS u pacientů léčených chemoterapií byl 19,7 měsíce vs. 14 měsíců v rameni s observací; HR 0,66; p=0,0005 [8]. Později, v roce 2007, byly publikovány výsledky studie CONKO-001, která randomizovala pacienty (do studie bylo zahrnuto 354 pacientů) po radikální resekci k adjuvantní chemoterapii 6 cykly gemcitabinu vs. observaci. Primární cílem studie bylo přežívání bez nemoci (DFS). Medián DFS (mDFS) byl 13,4 měsíce v rameni s gemcitabinem vs. 6,9 měsíce v rameni s observací, p<0,001. Podskupinová analýza prokázala signifikantní benefit gemcitabinu bez ohledu na R0 vs. R1 resekci. Sekundárním cílem studie byl mOS, který byl v rameni s gemcitabinem 22,1 měsíce vs. 20,2 měsíce v rameni s observací, p=0,06. Vzhledem k signifikantnímu prodloužení mDFS tato studie vedla k zavedení používání gemcitabinu v adjuvantní terapii do klinické praxe [9]. Přímé srovnání 5-FU a gemcibitanu bylo provedeno v rámci studie ESPAC-3, která randomizovala 1088 pacientů po resekci do ramene s 5-FU vs. ramene s gemcitabinem. Medián OS v rameni s 5-FU byl 23,0 měsíce vs. 23,6 měsíce v rameni s gemcitabinem, HR 0,94; p=0,39. Ve studii mělo 14 % pacientů v rameni s 5-FU závažný nežádoucí účinek v souvislosti s léčbou vs. 7,5 % pacientů v rameni s gemcitabinem (p<0,001). Vzhledem k menšímu výskytu nežádoucích účinků se stala preferovanou adjuvantní terapie s gemcitabinem [10]. V roce 2017 byly publikovány výsledky studie ESPAC-4, která randomizovala 730 pacientů po radikální resekci do ramene s gemcitabinem vs. ramene s kombinací gemcitabin a kapecitabin. Medián OS v rameni s kombinací byl 28,0 měsíce vs. 25,5 měsíce v rameni s monoterapií (HR 0,82; p=0,032). V rámci subanalýzy dle resekčních okrajů (R0 vs. R1) byl prokázán signifikantní benefit kombinace jak u pacientů s R0 resekcí, tak i u pacientů s R1 resekcí. Numericky byl tento benefit pro kombinaci jednoznačně vyšší u R0 resekce (mOS 39,5 měsíce vs. 27,9 měsíce) než u R1 resekce (mOS 23,7 měsíce vs. 23,0 měsíce) [11]. Novým standardem v adjuvantní terapii se tak stala kombinace gemcitabinu a kapecitabinu. I když studie v adjuvantním podání vedly k postupnému prodlužování mDFS a mOS, velký průlom nastal až v roce 2018, kdy byly publikovány výsledky studie PRODIGE-24, která srovnávala 6měsíční adjuvantní terapii mFOLFIRINOX vs. gemcitabin. Celkem bylo do studie randomizováno 493 pacientů. Výsledky studie jednoznačně prokázaly benefit kombinovaného režimu jak v parametru mDFS (21,6 měsíce vs. 12,8 měsíce, HR 0,58; p<0,001), tak i v parametru mOS (54,4 měsíce vs. 35,0 měsíce, HR 0,64, p=0,003). Tyto slibné výsledky jsou nicméně vykoupeny vysokou mírou s léčbou spojených nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky G 3-4 byly pozorovány až u 75,9 % pacientů v rameni s kombinací vs. 52,9 % pacientů v rameni s gemcitabinem [12]. Na základě výsledku této studie je tento režim doporučován pro pacienty v dobrém celkovém stavu, bez limitujících komorbidit, akceptujících vyšší míru nežádoucích účinků během terapie (hematologická toxicita, nauzea, zvracení, průjmy, neuropatie), tak i po ní (reziduální ireverzibilní neuropatie). V roce 2019 byly prezentovány výsledky studie APACT, která randomizovala 866 pacientů po radikální resekci k adjuvantní chemoterapii kombinací gemcitabin s nab-paclitaxelem vs. gemcitabin samotný. Primárním cílem studie byl DFS a sekundárním cílem byl OS a bezpečnost. Medián DFS byl 19,4 měsíce v rameni s kombinací vs. 18,8 měsíce v rameni s monoterapií (HR 0,88; p=0,1824). Interim (prozatímní) analýza OS prokázala mOS 40,5 měsíce v rameni s kombinací vs. 36,2 měsíce v rameni s monoterapií (HR 0,82, p=0,045) [13]. Autoři konstatovali, že mDFS při kombinaci byl delší než u historických dat a zlepšený interim mOS může být důvodem zvažovat tento režim v adjuvanci u pacientů nevhodných k mFOLFIRINOX. V rámci ESMO 2019 byly publikovány výsledky subanalýzy studie APACT, kde pacienti se špatnými vstupními charakteristikami měli numericky delší mOS 32,5 měsíce v případě R0 resekce vs. 27,0 měsíce v případě R1 resekce. Pacienti s pN0 měli OS 33,8 měsíce vs. 28,9 měsíce u pacientů s pN+. Konečně pacienti s oběma rizikovými faktory (R1 a pN+) měli numericky delší mOS s kombinací vs. monoterapií (30,7 vs. 24,9) [14]. I tato data prezentovaná na ESMO ukazují na potenciální význam kombinace gemcitabinu s nab-paclitaxelem v adjuvanci, která by mohla být ideální pro pacienty s resekovaným karcinomem pankreatu s R1 resekcí a uzlinovým postižením, kteří nejsou schopni tolerovat mFOLFIRINOX. Nicméně je potřeba zdůraznit, že režim gemcitabin s nab-paclitaxelem dle studie APACT není doporučován ESMO guidelines roku 2023 jako adjuvantní terapie pro pacienty s karcinomem pankreatu z důvodu nesplnění primárního cíle studie (nezávisle hodnoceného DFS).

Hraničně resekabilní karcinom pankreatu

Hraničně resekabilní a lokálně pokročilý karcinom pankreatu jsou onemocnění, která jsou předmětem zvýšeného zájmu zejména v posledním období. Jedná se o onemocnění, kde primární chirurgická resekce není doporučována vzhledem k velké pravděpodobnosti dosažení minimálně R1 resekce, větší technické náročnosti operace a taky vyššímu riziku pooperačních komplikací z důvodů nutnosti cévních resekcí. Standardem se dnes stává neoadjuvantní, resp. indukční či perioperační chemoterapie následovaná chemoradioterapií a v případě příznivé odpovědi na léčbu doplněná chirurgickým výkonem. Existuje celá řada studií s různými chemoterapeutickými schématy a různou frakcionací následné radioterapie, či spíše chemoradioterapie. Optimální léčebný algoritmus není jasně definován. Jako nejúčinnější se jeví režimy založené na mFOLFIRINOX s následnou chemoradioterapií. K výhodám neoadjuvantní léčby patří dosažení downstagingu, downsizingu nádoru, zvýšení pravděpodobnosti R0 resekce, časná léčba okultních mikrometastáz a selekce pacientů s časnou diseminací, nevhodných k chirurgickému výkonu. Dalšími benefity neoadjuvantního přístupu je sterilizace operačního pole s možnou redukcí rozsevu během operace, snížení výskytu pankreatických píštělí, prevence odkladu a redukce dávek adjuvantní terapie po operaci a zlepšený průnik chemoterapie a radiosenzibilizačního kyslíku do tkání [15,16,17].

Existuje několik definic resekability na základě zobrazovacích vyšetření hodnotících vztah, resp. invazi nádoru do cévních struktur. V současnosti tři hlavní systémy definují resekabilní, hraničně resekabilní a lokálně pokročilý karcinom pankreatu: MD Anderson Cancer Center [18], AHPBA/SSO/SSAT [19,20] a NCCN [21] podle vztahu nádoru k truncus coeliacus, arteria hepatica communis, arteria mesenterica superior, vena mesenterica superior a vena portae.

V roce 2020 byly prezentovány výsledky studie PREOPANC hodnotící přínos neoadjuvantní chemoradioterapie v léčbě resekabilního a hraničně resekabilního karcinomu pankreatu. Studie randomizovala pacienty k rameni s neoadjuvantní chemoradioterapií, která sestávala ze 3 cyklů gemcitabinu. Druhý cyklus byl kombinován s hypofrakcionovanou radioterapií 15×2,4 Gy s následnou chirurgickou resekcí a 4 cykly adjuvantního gemcitabinu. Kontrolní rameno byli pacienti s primární resekcí a adjuvantní 6měsíční terapií gemcitabinem. Studie randomizovala 246 pacientů. Primárním cílem studie byl OS. Medián OS byl v rameni s neoadjuvantní terapií 16,0 měsíce vs. 14,3 měsíce v rameni s primární resekcí (HR 0,78, p=0,096), studie tedy neprokázala benefit v OS (populace resekabilních a hraničně resekabilních nádorů). Nicméně řada sekundárních cílů prokázala signifikantní benefit neoadjuvantního přístupu. R0 resekcí bylo dosaženo u 71 % pacientů v rameni s neoadjuvanci a u 40 % pacientů v rameni s primární operací (p<0,001). Neoadjuvantní terapie rovněž vedla k prodloužení mDFS, doby do lokoregionální recidivy, nižšímu výskytu pozitivních lymfatických uzlin v resekátu a perineurální a cévní invaze. Analýza přežívání pacientů, kteří podstoupili neoadjuvanci, operaci a zahájili adjuvantní chemoterapii prokázala zlepšení přežívání (35,2 měsíce vs. 19,8 měsíce, p=0,029) [22].

Další možností, dnes spíše preferovanou, je neoadjuvantní přístup s využitím kombinovaných režimů, zejména mFOLFIRINOX, na základě dat o účinnosti tohoto režimu v léčbě metastatického karcinomu, ale i v adjuvanci a u lokálně pokročilých nádorů. Existuje celá řada studií studujících tento režim samostatně nebo v kombinaci se sekvenční chemoradioterapií, ev. stereotaktickou radioterapií. Jednou z prvních studií studujících využití mFOLFIRINOX s následnou chemoradioterapií (potenciace kapecitabinem) u pacientů s hraničně resekabilním karcinomem pankreatu byla studie ALLIANCE A021101. Léčbu dle protokolu (4 cykly mFOLFIRINOX, 5 a půl týdne chemoradioterapie s LD 50,4Gy ve 28 frakcích s potenciací kapecitabinem v dávce 825 mg/m2, následnou operací a adjuvantními 2 cykly gemcitabinu) zahájilo 22 pacientů a dokončilo dle protokolu studie 9 pacientů. Celkem 15 z 22 pacientů (68 %) podstoupilo operaci. Dvanáct (80 %) z těchto 15 pacientů mělo provedenou cévní resekci a 14 (93 %) z nich dosáhlo R0 resekce. Celkem 5 (33 %) pacientů mělo v definitivním resekátu méně než 5 % nádorových buněk a 2 (13 %) pacienti dosáhli kompletní patologickou remisi. Medián OS všech pacientů zařazených do studie byl 21,7 měsíce. Navíc 18měsíční OS-rate byl 67 % vs. 43 % u resekovaných, resp. neresekovaných, HR 0,13, p=0,001. Studie tedy prokázala efektivitu a přiměřenou toleranci testovaného postupu [23]. Od doby publikace této studie byly publikovány výsledky dalších studií s obdobným designem, které opakovaně potvrdily benefit neoadjuvantní terapie u této skupiny pacientů [24,25,26]. Na ASCO GI 2021 byly publikovány výsledky studie ALLIANCE 021501, která srovnávala u pacientů (randomizováno 126 pacientů) s hraničně resekabilním karcinomem pankreatu 8 cyklů předoperačního mFOLFIRINOX samotného se 7 cykly mFOLFIRINOX následovaného hypofrakcionovanou radioterapií (5×5 Gy). Po resekci byli pacienti v obou ramenech léčeni adjuvantními 4 cykly FOLFOX. Studie přinesla překvapivé výsledky, kdy přidání hypofrakcionované radioterapie nevedlo ke zlepšení mOS a pacienti v rameni bez radioterapie měli delší mOS (31,0 měsíce vs. 17,1 měsíce) [27].

Nedávno, na ESMO 2023, byly prezentovány první výsledky multicentrické randomizované studie fáze III, PREOPANC-2, která randomizovala 375 pacientů v poměru 1:1 mezi rameno tzv. PREOPANC a rameno s 8 cykly mFOLFIRINOX. I v této studii byli zařazováni pacienti s resekabilním a hraničně resekabilním karcinomem pankreatu. Studie překvapivě neprokázala benefit agresivnějšího přístupu k terapii ve smyslu mFOLFIRINOX a mOS mezi rameny byl prakticky identický (21,3 měsíce vs. 21,9 měsíce, p=0,69). Před definitivními závěry o volbě ideálního režimu je ale potřeba vyčkat dalších analýz této studie [28].

I přes jednoznačný benefit neoadjuvantní terapie u hraničně resekabilních nádorů zůstává prostor ke zlepšení této strategie (otázka počtu cyklů chemoterapie preoperačně, zařazení chemo/radioterapie – normofrakcionace, hypofrakcionace, stereotaktická radioterapie, potenciál přínosu adjuvantní chemoterapie u pacientů po resekci).

Lokálně pokročilý karcinom pankreatu

Lokálně pokročilý karcinom pankreatu je onemocnění, kde infiltrace cévních struktur vstupně zcela vylučuje chirurgickou resekci. Základem léčby těchto pacientů je chemoterapie, jejíž typ se řídí celkovým stavem pacienta (gemcitabin, gemcitabin + nab-paclitaxel, mFOLFIRINOX). V roce 2020 byly publikovány výsledky multicentrické studie fáze II, LAPACT, kde byli pacienti s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu léčeni indukční chemoterapií, 6 cyklů kombinace gemcitabin + nab-paclitaxel. Pacienti, kteří byli po indukční chemoterapii bez progrese, mohli pokračovat dle rozhodnutí investigátora ve stejné chemoterapii, nebo pokračovali chemoradioterapií, nebo podstoupili chirurgickou resekci. Primárním cílem studie byla doba do selhání léčby (TTF), sekundárními cíli byly kontrola onemocnění (DCR), míra odpovědí (ORR), PFS, OS, bezpečnost a kvalita života pacientů. Do studie bylo zařazeno celkem 107 pacientů. 62 (58 %) pacientů dokončilo indukci a 47 (44 %) pacientů podstoupilo následnou léčbu, 12 (11 %) pokračovalo v chemoterapii, 18 (17 %) pokračovalo chemoradioterapií a 17 (16 %) podstoupilo chirurgickou resekci. Medián TTF byl 9,0 měsíce, mPFS byl 10,9 měsíce a mOS byl 18,8 měsíce. Během indukční chemoterapie byl DCR 77,6 %. Studie tedy prokázala aktivitu a přiměřenou toleranci tohoto režimu ve skupině pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu. Navíc část pacientů podstoupila chirurgickou resekci [29]. Nicméně jako nejúčinnější režim pro tuto skupinu nemocných se jeví FOLFIRINOX, i když neexistuje randomizovaná studie u této skupiny pacientů. Byly prezentovány výsledky metaanalýzy 13 studií s celkem 689 pacienty, kdy mOS byl 24,2 měsíce. Navíc celkově 25,9 % pacientů podstoupilo resekci, R0 resekce byla dosažena v 78,4 případu [30].

Postavení chemoradioterapie u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu je v současnosti kontroverzní. Byly prezentovány studie s různými výsledky [31,32]. V roce 2016 byly publikovány výsledky studie LAP07, která prokázala, že chemoradioterapie nevedla ke zlepšení přežívání u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu po léčbě chemoterapií (gemcitabinem s nebo bez erlotinibu), i když pacienti v rameni s chemoradioterapií měli lepší lokální kontrolu onemocnění a delší dobu bez léčby [33]. Je potřeba dalších studií s využitím nových, kombinovaných režimů chemoterapie ve spojení s novými technikami radioterapie včetně stereotaktické.

Metastatický karcinom pankreatu

Přibližně 60 % pacientů je diagnostikováno již primárně v metastatickém stadiu onemocnění. Základem léčby této skupiny pacientů je systémová paliativní chemoterapie a podpůrná léčba. Studie fáze 3 mající za cíl zlepšení výsledků léčby těchto pacientů jsou většinou s negativním výsledkem, i když výsledky časných fází těchto studií signalizovaly potenciální benefit. Jen v posledních 2 letech bylo publikováno 6 velkých randomizovaných studií srovnávajících klasickou chemoterapii s novými preparáty, všechny byly s negativním výsledkem [34–39]. Dlouhodobě byl standardem léčby gemcitabin v monoterapii s mOS 5,65 měsíce [40]. Trvalo dlouhých 14 let, než nastal zásadní posun v léčbě těchto pacientů. V roce 2011 byly publikovány výsledky studie PRODIGE 4/ACCORD 11. Studie randomizovala 342 pacientů ve výkonnostním stavu 0–1 do ramene s FOLFIRINOX vs. gemcitabinem. Studie vedla k signifikantně lepšímu mPFS (6,4 měsíce vs. 3,3 měsíce, HR 0,47, p<0,001) a mOS (11,1 měsíce vs. 6,8 měsíce, HR 0,45, p<0,001). Míra ORR byla 31,6 % v rameni s FOLFIRINOX vs. 9,4 % v rameni s gemcitabinem (p<0,001). Kombinovaná terapie byla spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků ve smyslu gastrointestinální toxicity a výskytu febrilní neutropenie (5,4 % pacientů). I přes četnější výskyt závažných vedlejších účinků byla léčba FOLFIRINOX spojena s lepší kvalitou života těchto pacientů. Po 6 měsících mělo 31 % pacientů zhoršení kvality života v rameni s FOLFIRINOX vs. 66 % pacientů v rameni s gemcitabinem (HR 0,47, p<0,001). Režim FOLFIRINOX, případně mFOLFIRINOX se tak stal základem terapie metastatického karcinomu pankreatu pro pacienty v dobrém celkovém stavu, bez limitujících komorbidit [41]. O dva roky později byly publikovány výsledky další randomizované studie MPACT, která randomizovala 861 pacientů mezi kombinaci gemcitabin + nab-paclitaxel vs. gemcitabin samotný. Studie prokázala signifikantní zlepšení mPFS (5,5 měsíce vs. 3,7 měsíce, HR 0,69, p<0,001) a mOS (8,5 měsíce vs. 6,7 měsíce, HR 0,72, p<0,001). Kombinace rovněž dosáhla vyšší míry ORR (23 % vs. 7 %, p<0,001). Léčba v rameni s kombinací byla spojena s vyšším výskytem hematologické toxicity, únavy a neuropatie [42]. Tato kombinace je považována za alternativu režimu FOLFIRINOX v případě horšího celkového stavu, případně při komorbiditách.

Na ASCO 2023 byly prezentovány výsledky studie fáze III – NAPOLI 3, která u nepředléčených pacientů srovnávala efektivitu gemcitabin + nab-paclitaxel s novým režimem NALIRIFOX (v zásadě se jedná o režim mFOLFIRINOX, kde místo konvenčního irinotecanu je podáván nanolipozomální irinotecan a současně je snížena dávka oxaliplatiny). Studie prokázala signifikantní benefit v parametru mOS pro NALIRIFOX (11,1 měsíce vs. 9,2 měsíce, HR 0,83, p=0,036) [43]. Nicméně i když samozřejmě nelze srovnávat výsledky mezi jednotlivými studiemi, je mOS v případě NALIRIFOX zcela identický jako v případě režimu mFOLFIRINOX (11,1 měsíce). Nabízí se tedy otázka případného benefitu NALIRIFOX vůči aktuálnímu standardu mFOLFIRINOX s vědomím nezanedbatelně vyšší finanční toxicity v případě NALIRIFOX.

Karcinom pankreatu dlouho nebyl kandidátem pro terapii cílenými preparáty. Vzhledem k tomu, že určitá část nádorů pankreatu je spojena s přítomností mutací v BRCA1 a zejména v BRCA2 genu, byla zkoumána možnost terapie této selektované skupiny pacientů PARP inhibitorem, olaparibem. V roce 2019 byly publikovány výsledky studie POLO, která studovala maintenance terapii s olaparibem u pacientů s germinální mutací BRCA1 nebo BRCA2, kteří neprogredovali po alespoň 16 týdnech prvoliniové chemoterapie založené na platině. Ve srovnání s placebem, maintenance olaparibem, vedla k prodloužení mPFS z 3,8 měsíce na 7,4 měsíce (HR 0,53, p=0,004). Ve studii nebyl pozorován rozdíl v mOS mezi rameny, i když více pacientů v rameni s olaparibem mělo větší pravděpodobnost dlouhodobějšího přežití [44]. Neprokázání benefitu v mOS může být způsobeno i cross-overem, který nebyl povolen, nicméně až 26 % pacientů z ramene s placebem bylo následně léčeno olaparibem. Po progresi na první linii systémové terapie pro metastatické onemocnění jsou další možnosti terapie poměrně omezené (zejména vzhledem ke špatnému celkovému stavu pacientů po progresi na první linii léčby, následné rychlé progresi stavu, toxicitě předchozího režimu) a je k dispozici málo randomizovaných klinických studií s ohledem na doporučovaný režim. Možností je terapie založená na oxaliplatině v případě, že nebyla použita v rámci první linie. Nicméně použití oxaliplatiny v rámci druhé linie vedlo k protichůdným výsledkům. Studie CONKO-003, randomizovaná studie fáze 3, srovnávala účinnost režimu OFF ve srovnání s režimem 5-FU s leucovorinem u pacientů s progresí na monoterapii gemcitabinem v první linii. Studie prokázala statisticky signifikantní prodloužení mOS ve srovnání s kontrolním ramenem (5,9 měsíce vs. 3,3 měsíce, HR 0,66, p=0,010), rovněž v experimentálním rameni došlo k signifikantnímu zlepšení mPFS (2,9 měsíce vs. 2,0 měsíce, HR 0,68, p=0,019) [45]. Studie PANCREOX, randomizovaná studie fáze 3, obdobně srovnávala efektivitu oxaliplatiny v rámci druhé linie u pacientů s progresí na monoterapii gemcitabinem v první linii. Oxaliplatina byla v rámci této studie aplikována v režimu mFOLFOX6, kontrolní rameno bylo jako u studie CONKO-003 kombinací 5-FU a leucovorinu. Tato studie neprokázala rozdíl v mPFS (medián 3,1 měsíce vs. 2,9 měsíce, p=0,99) a mOS byl kratší v experimentálním rameni s mFOLFOX6 (medián 6,1 měsíce vs. 9,9 měsíce, p=0,02) [46]. Jinou možností léčby ve druhé linii metastatického onemocnění u pacientů, u kterých došlo k progresi v režimu založeném na gemcitabinu, je kombinace liposomálního irinotekanu, leucovorinu a 5-fluorouracilu [47]. Studie NAPOLI-1 randomizovala 417 pacientů k jednomu ze tří ramen: nanoliposomální irinotecan s leucovorinem a 5-fluorouracilem, monoterapie nanoliposomálním irinotecanem nebo k leucovorinu s 5-fluorouracilem. Medián OS pacientů v kombinovaném rameni byl 6,1 měsíce vs. 4,2 měsíce v rameni s leucovorinem a 5-fluorouracilem (HR 0,67, p=0,012). Kombinace byla spojena s vyšším výskytem G3 a G4 neutropenie, průjmů, zvracení a únavy [47]. Tento režim je doporučován ESMO i NCCN jako preferovaná druhá linie léčby u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu s progresí onemocnění v režimu založeném na gemcitabinu v první linii léčby.

ZÁVĚR

Karcinom pankreatu zůstává i přes pokroky v systémové terapii, zejména v posledních letech, onemocněním s nejhorší prognózou mezi všemi malignitami. I časná stadia onemocnění jsou spojena s pouze krátkým bezpříznakovým přežíváním a následnou generalizací. V případě časných, resekabilních stadií je v současnosti standardem pro všechny pacienty po chirurgickém výkonu adjuvantní chemoterapie, jejíž volba se řídí celkovým stavem pacienta po operaci, jeho komorbiditami a toxicitou zamýšleného adjuvatního režimu. Pacientům lze nabídnout režimy s nižší toxicitou, ale současně s horšími léčebnými výsledky až po režimy se signifikantně delším mOS za cenu vyšší toxicity (gemcitabin ® gemcitabin + capecitabin ® mFOLFIRINOX). V případě pacientů s hraničně resekabilním a lokálně pokročilým karcinomem pankreatu je v současnosti standardem neoadjuvantní onkologická terapie s následným chirurgickým výkonem v případě příznivé odpovědi na neoadjuvantní terapii. Konečně pacienti s metastatickým onemocněním jsou léčeni paliativní systémovou terapií, která je volena obdobně jako v případě chemoterapie u časných stadií, dle charakteristik pacienta a zvažovaného režimu (gemcitabin ® gemcitabin + nab-paclitaxel ® mFOLFIRINOX). Navíc v současnosti jsou k dispozici i efektivní režimy pro pacienty v 2. linii a objevují se i první pozitivní signály/ studie s cílenou terapií u specifických podskupin. Bohužel pacienti, kteří jsou diagnostikováni s touto malignitou, velmi pravděpodobně na tuto nemoc zemřou, a proto je potřeba dalších studií majících za cíl tyto velmi nepříznivé výsledky zlepšit. I když se medián celkového přežití velmi pomalu prodlužuje, zásadní průlom v léčbě karcinomu pankreatu bohužel nepřišel.