Maligní nádory tenkého střeva

Úvod:
Maligní nádory tenkého střeva jsou poměrně vzácné, incidence v ČR se pohybuje okolo 1,5/100 000 obyvatel.

Metoda:
V Masarykově onkologickém ústavu jsme v desetiletém období 2006–2015 uskutečnili 104 resekční operace pro diagnózu maligního nádoru tenkého střeva, tento soubor jsme zhodnotili retrospektivně. Odhad pravděpodobnosti přežití byl proveden pomocí Kaplan-Meierovy analýzy.

Výsledky:
Z uvedeného počtu bylo 45 nádorů primárních a 59 sekundárních. U primárních nádorů se jednalo ve 12 případech o adenokarcinom, ve 14 o GIST, v 19 případech o NET. Z primárních nádorů tenkého střeva měly nejlepší prognózu neuroendokrinní nádory s pravděpodobností pětiletého přežití 62 %, u gastrointestinálních stromálních tumorů byla pravděpodobnost přežití 39 %, u karcinomů 32 %. Sekundární nádory byly způsobeny nejčastěji metastazováním kolorektálního karcinomu (22x), maligního melanomu (11x) a karcinomu ovaria (10x). Pravděpodobnost pětiletého přežití u pacientů se sekundárním nádorem tenkého střeva byla 15 %.

Závěr:
Výskyt zhoubných nádorů tenkého střeva není častý, jejich incidence ale v posledních desetiletích zvolna narůstá. Zásadními prognostickými faktory jsou pokročilost onemocnění a radikalita provedeného chirurgického výkonu.

Klíčová slova:
nádory tenkého střeva – adenokarcinom – sarkom – NET – GIST – lymfom

ÚVOD

Zhoubné nádory tenkého střeva se vyskytují vzácně. Tvoří 0,1 až 0,3 % všech maligních novotvarů a pouze 1,4 % nádorů GIT [1], a to navzdory tomu, že tenké střevo představuje 75 % délky trávicí trubice a 90 % její resorpční plochy. Vysvětlením této skutečnosti se zabývají hypotézy, zohledňující množství tenkostřevního sekretu, jeho pH, rychlost pasáže, bakteriální osídlení a další faktory [2].

Incidence primárních nádorů tenkého střeva je ve vyspělých zemích vyšší než v zemích rozvojových, v západní civilizaci je to 0,5−1/100 000 obyvatel. V České republice se incidence těchto nádorů pohybuje okolo 1,5/100 000 obyvatel, což je podle údajů ÚZIS počet zhruba trojnásobný oproti období před 40 lety. V roce 2013 bylo v ČR hlášeno 180 nových případů zhoubných nádorů tenkého střeva, 75 jedinců na tuto diagnózu zemřelo.

Primární maligní nádory tenkého střeva představují heterogenní patologickou skupinu s rozdílným biologickým chováním. Patří sem adenokarcinomy (40 %), neuroendokrinní nádory – NET (30 %), lymfomy (15 %) a mezenchymální nádory (15 %) – sarkomy a gastrointestinální stromální nádory (GIST) [3]. Tenké střevo je taktéž místem výskytu sekundárních nádorů, metastazuje sem nejčastěji maligní melanom a karcinomy (tlustého střeva, prsu, vaječníků a ledvin).

Klinická symptomatologie nádorů tenkého střeva je nespecifická, přítomny bývají rozličné dyspeptické stesky, křeče břicha, úbytek tělesné hmotnosti, nauzea a zvracení, nádory se mohou projevit i náhlou příhodou břišní – krvácením do GIT, perforací nebo obstrukcí. Ke krvácení mají největší sklon gastrointestinální stromální nádory, k obstrukci neuroendokrinní nádory, k perforaci lymfomy [4]. Specificky se projevují neuroendokrinní nádory v případě své sekreční hormonální aktivity.

Diagnostika nádorů tenkého střeva není snadná, nezřídka bývá předoperačně nejasná. Nejčastěji se diagnóza stanovuje na podkladě zobrazovacích metod – CT, MR, eventuálně PET; bez předoperační histologické klasifikace. Endoluminální vyšetřovací metody, jako jsou dvoubalonková enteroskopie, kapslová endoskopie a enteroklýza, jsou přínosné, ale jejich dostupnost je relativně malá. Biopsie těchto nádorů mnohdy není technicky možná, anebo je riziková (porušení nádorové kapsuly u GIST může vést k peritoneální diseminaci). Slibnými vyšetřovacími metodami jsou CT a MR kolografie. Invazivní, ale suverénní diagnostickou metodou je peroperační enteroskopie.

Základní terapeutickou metodou primárních i sekundárních nádorů tenkého střeva je radikální chirurgická resekce, kterou je nutné sdružit s regionální lymfadenektomií (výjimkou jsou GIST). Systémová léčba je indikovaná u lymfomů a u vybraných případů GIST a adenokarcinomů (dle klinického stadia).

METODA

V Masarykově onkologickém ústavu jsme v desetiletém období 2006−2015 retrospektivně zhodnotili soubor 104 pacientů, u nichž jsme uskutečnili resekční výkon pro diagnózu primárního nebo sekundárního maligního nádoru tenkého střeva. Do souboru jsme nezařadili pacienty, u nichž nebyl vzhledem k pokročilosti onemocnění indikován kurativní ani paliativní resekční výkon. Odhad pravděpodobnosti přežití byl proveden pomocí Kaplan-Meierovy analýzy.

VÝSLEDKY

V hodnoceném souboru pacientů s malignitou tenkého střeva jsme zaznamenali 45 nádorů primárních a 59 nádorů sekundárních. Věkové rozložení a rozložení podle pohlaví jsou znázorněny v tabulkách (Tab. 1, Tab. 2).

Lokalizace a typy primárních nádorů jsou zobrazeny v tabulce (Tab. 3). Lymfom ani sarkom jsme nezaznamenali žádný.

U pacientů s primárním adenokarcinomem tenkého střeva jsme provedli v devíti případech (75 %) resekci v oblasti jejuna a ilea, u duodenálního karcinomu ve dvou případech (17 %) resekci v oblasti D3/D4 a jedenkrát (8 %) hemipankreatoduodenektomii. Pacienti se ve čtyřech případech (33 %) nacházeli v klinickém stadiu II, ve čtyřech případech (33 %) v klinickém stadiu III a ve čtyřech případech (33 %) v klinickém stadiu IV. Adekvátně stadiu onemocnění nemocní podstoupili adjuvantní chemoterapii. Pravděpodobnost pětiletého přežití ve skupině pacientů s primárním adenokarcinomem byla 32 %.

U pacientů s gastrointestinálním stromálním tumorem jsme ve dvanácti případech (85 %) provedli resekci jejuna nebo ilea a dvakrát (15 %) hemipankreatoduodenektomii. Podle histopatologického gradingu se jednalo v sedmi případech (50 %) o GIST s nízkým maligním potenciálem (ve všech sedmi případech klinické stadium II), v sedmi případech (50 %) o GIST s vysokým rizikem agresivního chování (čtyřikrát klinické stadium III tj. 29 %, třikrát klinické stadium IV tj. 21 %). Adjuvantně byl u pacientů s GIST s vysokým maligním potenciálem a u pacientů s metastatickým onemocněním podáván imatinib. Pravděpodobnost pětiletého přežití ve skupině pacientů s primárním GIST tenkého střeva byla 39 %.

U pacientů s neuroendokrinním nádorem jsme v osmnácti případech (95 %) provedli resekci ilea, jedenkrát (5 %) resekci duodena. Třináct pacientů (68 %) mělo dobře diferencovaný NET, šest pacientů (32 %) NET špatně diferencovaný. Osm pacientů (42 %) trpělo karcinoidovým syndromem s nutností podávání somatostatinových analog. Pravděpodobnost pětiletého přežití ve skupině pacientů s primárním NET tenkého střeva byla 62 %.

Lokalizace a typy sekundárních nádorů jsou zobrazeny v tabulce (Tab. 4). Pacienti se sekundárními nádory tenkého střeva měli nejhorší prognózu, s pravděpodobností pětiletého přežití 15 %.

Obrázky (Obr. 1–4) zobrazují fotografie resekátů. Pravděpodobnost přežití podle Kaplan-Meierovy analýzy znázorňují grafy (Graf 1, Graf 2).

DISKUZE

Adenokarcinomy

Tvoří 40 % všech maligních nádorů tenkého střeva. Přibližně polovina adenokarcinomů vzniká v duodenu, třetina v jejunu a pětina v ileu. Vyvíjejí se často maligním zvratem adenomů, bývají součástí hereditárních polypózních i nepolypózních syndromů (FAP, Lynchův syndrom, Peutz-Jeghersův syndrom), zvýšené riziko mají pacienti s Crohnovou chorobou, s celiakální sprue, s imunosupresivními syndromy a s vývojovými vadami střevními (Meckelův divertikl). Maligní zvrat může nastat i v ileostomii nebo v ileálním pouchi. Z exogenních vlivů se jako rizikový uvádí vyšší příjem živočišných tuků a potravin konzervovaných uzením a solením, dále vliv ionizujícího záření (stavy po radioterapii). Vztah tabáku a alkoholu ke vzniku adenokarcinomu tenkého střeva jednoznačně prokázán nebyl [6,7]. U více než 50 % pacientů je přítomna mutace onkogenu c-K-RAS a u 40 % zvýšená exprese cyklinu D1 (CCND1) [1]. Adenokarcinomy tenkého střeva metastazují nejčastěji do jater a do plic, výjimečně do kostí a do mozku.

Biologické chování karcinomů tenkého střeva je podobné, jako je tomu u kolorektálního karcinomu, podobná je i jejich léčba – základem je radikální chirurgická resekce zahrnující makroskopicky nepostižené střevo 10 cm orálně i aborálně od tumoru [8] spolu s regionální lymfadenektomií. Pokud není možná kurativní resekce, je na místě provedení paliativní limitované resekce s anastomózou nebo stomií, popřípadě operace bypassová. V oblasti duodena lze velmi časné nádory řešit endoskopickými technikami, většinou je ale při postižení D1 a D2 nutná pankreatoduodenektomie.

Vzhledem k nízké incidenci adenokarcinomů tenkého střeva nebyly prováděny větší prospektivní studie protinádorovou farmakoterapií; případná adjuvantní chemoterapie je analogická adjuvantní systémové léčbě kolorektálního karcinomu – na bázi 5-fluorouracilu, oxaliplatiny a irinotekanu (režimy FOLFOX, XELOX, FOLFIRI) [3]. U neresekabilních tenkostřevních nádorů je indikována paliativní chemoterapie. Radioterapie se využívá k iradiaci vzdálených metastáz.

Pětileté přežití u adenokarcinomů se uvádí v rozmezí 30−35 %, u pacientů po radikální resekci se zvyšuje na 40−60 %, nemocní s paliativní systémovou léčbou přežívají 11−13 měsíců [2]. U karcinomů tenkého střeva s peritoneální diseminací je na místě zvážení cytoreduktivní operace spolu s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC), s popsaným prodloužením pooperačního přežití z 12 na 40 měsíců [9,10].

Neuroendokrinní nádory − NET

Tvoří třetinu primární maligních nádorů tenkého střeva. Vznikají maligním zvratem neuroendokrinních střevních buněk, které jsou zodpovědné za regulaci střevní peristaltiky a zpětnou resorpci vody [11]. Tyto nádory poprvé popsal v roce 1907 Oberndorfer, označil je termínem „Karzinoid“ [12]. V roce 2010 došlo na doporučení Světové zdravotnické organizace (WHO) ke změně terminologie a výraz „karcinoid“ byl nahrazen označením „neuroendokrinní tumor“, resp. „neuroendokrinní karcinom“ [13].

NET mohou být klinicky řadu let zcela němé. K nespecifickým příznakům, tak jak jsou popisovány u všech nádorů tenkého střeva, se nadto mohou připojit symptomy z hormonální aktivity, pokud ji nádor vykazuje: jako karcinoidový syndrom se označují serotoninem vyvolané záchvaty zarudnutí obličeje a dekoltu (flush) s průjmovitými stolicemi a s dušností z bronchospazmu. Karcinoidový syndrom se vyskytuje ve 20−30 % případů NET [14], převážně postihuje pacienty s metastázami [15]. Dlouhodobá sekrece serotoninu může vést k hemodynamicky závažné fibróze endokardu srdečních chlopní, která se nejčastěji manifestuje trikuspidální insuficiencí. NET metastazují lymfogenně do mízních uzlin, hematogenně do jater, do plic, do kostí a do mozku.

Diagnostika NET se opírá o stanovení přítomnosti metabolitu serotoninu kyseliny 5-hydroxyindoloctové v moči, v rámci stagingových vyšetření je základní vyšetřovací metodou CT doplněné o somatostatinovou receptorovou scintigrafii (octreotidová scintigrafie). Nádorovými markery pro monitoraci dynamiky nemoci jsou chromogranin A (CgA) a neuronspecifická enoláza (NSE) [3].

Radikální resekční výkon doplněný o regionální lymfadenektomii je v léčbě NET jedinou modalitou s kurativním potenciálem. U diseminovaných pacientů mají smysl i cytoredukční výkony, které zmírní sekrečně podmíněnou symptomatologii. U přísně selektovaných případů jaterních metastáz NET lze při vyloučení extrahepatálního postižení zvažovat i transplantaci jater [3]. U neresekabilních jaterních metastáz NET připadají v úvahu metody embolizační (transarteriální embolizace – TAE, transarteriální chemoembolizace – TACE) a termoablační (radiofrekvenční ablace – RFA, mikrovlnná ablace – MWA), popřípadě stereotaktická radioterapie jaterních metastáz (SBRT). Chemoterapie je u NET málo účinná, s nejistým účinkem se zkouší podávání dakarbazinu, temozolomidu nebo kapecitabinu [16]. Příslibem budoucnosti je cílená léčba zaměřená na interferenci farmak se specifickými molekulami, které jsou zapojeny do procesu proliferace, progrese a metastazování (ihibitory tyrozinkináz a m-TOR kinázy) [3]. K terapii inoperabilních nebo metastatických neuroendokrinních nádorů bude možné využít léčbu somatostatinovými analogy s navázaným radionuklidem (yttrium 90Y nebo lutecium 177Lu) – PRRT [17], tato léčba ale není prozatím (jaro 2017) v České republice dostupná. Pro zmírnění karcinoidového syndromu se podávají analoga somatostatinu (octreotid a lantreotid).

NET mají nejlepší prognózu ze všech maligních nádorů tenkého střeva, u klinických stadií I a II se pětileté přežití blíží 100 %, u vyšších klinických stadií se pětileté přežití uvádí v rozmezí 60–83 % [15,18]. Nezávislými prognostickými faktory jsou věk, velikost nádoru, stupeň nádorové diferenciace a radikalita resekčního výkonu [18].

Gastrointestinální stromální tumory (GIST)

Jsou specifické mezenchymální nádory gastrointestinálního traktu s rozmanitým biologickým chováním – od benigního až po vysoce maligní [19,20]. V tenkém střevě je lokalizováno 24–35 % všech gastrointestinálních stromálních nádorů, což představuje 12–15 % primárních maligních nádorů tenkého střeva [21].

Většina těchto nádorů vzniká na podkladě mutace genu transmembránového tyrozinkinázového proteinu (c-KIT, resp. CD117), což je receptor pro růstový faktor, který na svém povrchu exprimují nádorové buňky GIST. Přibližně 5–10 % GIST membránový protein KIT neexprimuje, často je pak zachycena mutace v genu PDGFRA (platelet-derived growth fractor receptor alpha), který kóduje příbuzný tyrozinkinázový receptor. Uvedené charakteristiky umožňují tyto nádory imunohistochemicky velmi dobře detekovat a odlišit např. od leiomyomů nebo leiomysarkomů, kde KIT pozitivita většinou chybí [3].

Ve třetině případů je GIST diagnostikován v metastatickém stadiu. Nádory metastazují převážně hematogenně do jater, implantačně na omentum a peritoneum, výjimečně do kůže a do kostí, zcela raritně do lymfatických uzlin a do plic [19]. Metastazovat může každý GIST, riziko agresivního chování je rozdílné v závislosti na lokalizaci nádoru, jeho velikosti a na mitotickém indexu (počet mitóz na ploše 5 mm²). U více než poloviny případů dochází do pěti let k recidivě onemocnění, toto riziko lze snížit cílenou systémovou léčbou.

Strategie léčby gastrointestinálních stromálních tumorů závisí na stadiu onemocnění. U resekabilních nádorů je indikován primární radikální chirurgický výkon. Ve většině případů je plně dostačující segmentální či klínovitá resekce s mikroskopicky negativními okraji [20,22]. Možný je laparoskopický přístup, zejména u nádorů menší velikosti lokalizovaných v jejunu a ileu. Nádory bývají dobře ohraničené, někdy s tenkou pseudokapsulou, jejich konzistence bývá elastická. Během operace je nezbytné zabránit ruptuře nádoru, resp. jeho kapsuly kvůli riziku peritoneální diseminace [23,24]. Jelikož tyto nádory prakticky nikdy nemetastazují lymfogenně, není v případě jasně stanovené histopatologické diagnózy nutné provedení regionální lymfadenektomie [22].

U neresekabilních nebo diseminovaných gastrointestinálních stromálních nádorů nehraje zásadní roli primární cytoredukce; iniciálně se indikuje léčba systémová a až poté pokus o radikální chirurgický výkon. Prokázalo se totiž, že celkový terapeutický výsledek nepredikuje velikost nádorové hmoty před zahájením systémové léčby, ale až po jejím ukončení [21,25].

V systémové léčbě GIST mají doložený terapeutický efekt inhibitory tyrozinkinázy (imatinib, sunitinib, regorafenib). Ty byly zprvu vyhrazeny pro léčbu metastatického onemocnění, později i pro adjuvantní podání u tumorů s vyšším maligním potenciálem, u kterých snižují riziko recidivy až o 54 % [26]. U histologicky verifikovaných tumorů je v indikovaných případech možné i podávání neoadjuvantní s cílem dosažení následné R0 resekce [21].

Jednoduchá kvantifikace pětiletého přežití GIST je z důvodů heterogenity těchto nádorů obtížná, prognóza je závislá na pokročilosti onemocnění a na radikalitě resekčního výkonu. Zásadní význam má „no touch“ operační technika předcházející intraabdominální ruptuře nádoru. Medián přežití u radikálně resekovaných GIST je 66 měsíců, u neradikálně operovaných pouze 22 měsíců [2]. Prognóza pacientů vyšších klinických stadií se výrazně zlepšila po zavedení inhibitorů tyrozinkinázy do klinické praxe.

Sarkomy

Jsou agresivní mezenchymální nádory, patologicky se jedná téměř beze zbytku o leiomyosarkomy. Charakterizuje je těžká buněčná atypie s četnými mitózami, na rozdíl od GIST vykazují přítomnost aktinu hladké svaloviny a desminu, imunohistochemicky u nich neprokážeme pozitivitu c-KIT (CD117), CD34 a PDGFRA.

Sarkomy jsou nejméně častými maligními nádory tenkého střeva, z nichž představují pouze 1−3 % [27,28], literární zmínky o nich jsou na úrovni kazuistik. Metaanalýza anglicky psané literatury provedená Aggarwalem s kolektivem zaznamenala v období let 2002−2012 pouze 26 publikovaných případů sarkomu tenkého střeva [29]. Leiomyosarkom se objevuje častěji u pacientů s anamnézou retinoblastomu, u dětí s kongenitálním imunodeficitem a u imunokompromitovaných pacientů po transplantacích nebo s HIV infekcí [30]. V době diagnózy jsou u více než třetiny pacientů se sarkomem tenkého střeva přítomny vzdálené metastázy [31]. Leiomyosarkom tenkého střeva metastazuje hematogenně do orgánů GIT, do jater a do plic, častěji než jiné sarkomy též lymfogenně a na peritoneum.

Podobně jako u většiny ostatních nádorů tenkého střeva i u sarkomů je základem léčby radikální chirurgický výkon zahrnující širokou resekci mezenteria. Smysl mají i opakované resekční výkony pro recidivy a taktéž metastazektomie. Možnosti adjuvantní chemoterapie jsou omezené, terapeutická odpověď na doxorubicin, ifosfamid a dakarbazin se uvádí v rozmezí 15−20 % [30], další chemoterapeutika (pazopanib či trabectidin v kombinaci s gemcitabinem) nesplnila v léčbě sarkomu tenkého střeva očekávání [32]. Efekt radioterapie v léčbě sarkomů tenkého střeva prokázán nebyl, resp. není o něm k dispozici dostatečné množství přesvědčivých dat.

Prognóza sarkomů tenkého střeva je neuspokojivá, střední doba přežití se pohybuje okolo 12 měsíců [33], pětileté přežití u tumorů větších než 5 cm a s vysokou mitotickou aktivitou se udává v rozmezí 5–27 % [34,35]. Léčebné výsledky se za posledních dvacet let bohužel příliš nezlepšily [36].

Lymfomy

Primární lymfomy zažívacího traktu (PGIL) jsou nádory lymfatické tkáně vznikající v oblasti GIT. Jde o extranodální non-Hodgkinské lymfomy, které se v pokročilém stadiu mohou šířit do uzlin nebo do dalších extralymfatických orgánů [37]. Jedna třetina PGIL je lokalizována v tenkém střevě a označuje se jako primární intestinální lymfom (PIL). Histopatologicky se jedná o T-lymfomy a B-lymfomy, které jsou v naší populaci častější. Mezi B-lymfomy patří difuzní velkobuněčný B-lymfom DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma), B-lymfom marginální zóny MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), lymfom z plášťových buněk MCL (mantle cell lymphoma) a folikulární lymfom FL (follicular lymphoma). Pro B-lymfomy je charakteristický výskyt v distálních úsecích tenkého střeva (s výjimkou FL, který se nachází nejčastěji v duodenu) a relativně častá multifokalita [38]. Intestinální T-lymfomy mají vzhledem ke své vysoké biologické agresivitě horší prognózu [39], na rozdíl od B-lymfomů se u nich objevuje i extraabdominální infiltrace. V evropské a americké populaci se vyskytují výjimečně. T-lymfomy asociované s celiakií se označují jako EATL (enteropathy-associated T-cell lymphoma), nejčastěji se nacházejí v jejunu.

Většina PIL se manifestuje až komplikacemi, jako jsou perforace, fistulace či krvácení, které si vyžádají urgentní chirurgickou léčbu. Je-li onemocnění histologicky verifikováno předoperačně, připadá v úvahu primární chemoterapie. S ohledem na riziko perforace lymfomu v průběhu podávání chemoterapie se ale spíše doporučuje iniciální provedení radikálního resekčního výkonu s regionální lymfadenektomií a podání chemoterapie až po operaci [4,40,41]. Výjimkou jsou indolentní asymptomatické folikulární lymfomy, u kterých je na místě sledování („watch and wait“), v případě progrese léčba imunochemoterapií a u vybraných pacientů transplantace krvetvorných buněk [42,43]. Radioterapie je v léčbě PIL pro velké riziko časných i pozdních poradiačních komplikací indikována výjimečně [2].

ZÁVĚR

Zhoubné nádory tenkého střeva jsou vzácné, jejich incidence ale v posledních desetiletích zvolna narůstá. U většiny těchto nádorů patří mezi zásadní prognostické faktory pokročilost onemocnění a radikalita provedeného chirurgického výkonu. Stanovení správné léčebné strategie, podepřené přesnou diagnostikou, by se mělo odehrávat ve specializovaném komplexním onkologickém centru.

Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Práce byla přednesena dne 21. 4. 2016 v Olomouci v rámci XXVI. Petřivalského-Rapantových dnů.

Konflikt zájmů
Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Libor Němec

Klinika operační onkologie,

Masarykův onkologický ústav,

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: lnemec@mou.cz