Využití interim ¹⁸F-FDG PET/CT pro prognostickou stratifikaci pacientů s primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem

Overview

Úvod:
Pro primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL) je typický rychlý nárůst velké nádorové masy v předním mediastinu. V době imunochemoterapie je 5leté celkové přežití 80–90 %, přesto u části pacientů dochází již v prvním roce po ukončení terapie k relapsu, jehož prognóza je špatná. Pro stážování a monitorování léčby je široce využívána pozitronová emisní tomografie kombinovaná s výpočetní tomografií (PET/CT) s využitím ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy. Při hodnocení vyšetření se vedle vizuálního posouzení používá také Deauvilleské skórování a hodnocení procentuálního poklesu SUVmax.

Soubor a metodika:
Retrospektivně bylo hodnoceno 44 pacientů s diagnózou PMBCL, u kterých bylo provedeno PET/CT před léčbou (26 pacientů) a PET/CT po 2–3 cyklech chemoterapie (36 pacientů). Nálezy byly hodnoceny vizuálně a pomocí Deauvilleské škály. Změřeny byly hodnoty SUVmax na vstupním a interim vyšetření a vypočten jejich procentuální rozdíl – ΔSUVmax.

Výsledky:
Signifikantním prediktorem doby přežívání bez progrese (progression free survival – PFS) bylo Deauvilleské skóre (p = 0,028). Pomocí ROC analýzy byla zjištěna optimální hodnota cut-off ΔSUVmax 68 %. Významný pokles metabolické aktivity nádorové tkáně s použitím této hodnoty i hodnoty uváděné v literatuře (ΔSUVmax 66 %) byl spojen se signifikantně vyšší předpokládanou dobou PFS ve srovnání se skupinou s ΔSUVmax ≤ 68 %, resp. ΔSUVmax ≤ 66 % (9 let vs. 3,5 roku pro cut-off 66 % a 8,96 let vs. 3,49 let pro cut-off 68 %, v obou případech p = 0,014).

Závěr:
Hodnocení pomocí Deauvilleské škály má lepší prognostickou hodnotu k určení PFS než vizuální dichotomické hodnocení. Podobně silným prediktorem PFS je i hodnocení interim PET/CT pomocí ΔSUVmax.

Klíčová slova:
primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom, FDG, Deauvilleské skórování, prognóza

Úvod

Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL) je samostatnou klinicko-patologickou jednotkou ve WHO klasifikaci nádorů lymfatické tkáně. ¹ Jeho výskyt je častější v mladším věku než je tomu u difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), maximum výskytu je ve 3. až 4. dekádě a častěji jsou postiženy ženy (poměr žen k mužům je cca 2 : 1). Nádor vychází z populace B-lymfocytů v thymu a je tvořen velkými centrocyty a středně velkými centroblasty s širokou světlou cytoplasmou, některé buňky jsou vícejaderné a podobají se diagnostickým buňkám Hodgkinova lymfomu (HL).

Pro PMBCL je typický rychlý nárůst velké nádorové masy v předním mediastinu, která se často manifestuje lokální invazí nebo útlakovými symptomy. Díky tomu je většina nemocných diagnostikována ve stádiu I a II dle Ann Arborského systému, generalizace onemocnění je spíše výjimečná. Pro stanovení diagnózy je klíčové histologické vyšetření včetně vyšetření imunohistochemického, kdy vzorek tkáně je zpravidla získáván pomocí mediastinoskopie či torakoskopie.

V terapii PMBCL se v dnešní době standardně používá kombinace rituximabu a chemoterapie založené na antracyklinu (R-CHOP a podobné režimy). U vysoce rizikových pacientů lze zvýšit úspěšnost léčby intenzifikovanými režimy či konsolidací pomocí zevního ozáření nebo vysoce dávkované léčby s autologní transplantací kmenových buněk. Díky vysoké chemosenzitivitě onemocnění i mladšímu věku pacientů při prezentaci choroby je podle dostupných prací 5leté celkové přežívání až 80–90 %. ^2,3 U části nemocných však dochází k časným relapsům onemocnění, které se manifestují někdy i v neobvyklých lokalizacích, jako jsou játra, ledviny či CNS ⁴ a objevují se již v prvním roce po ukončení terapie. Tito nemocní mají špatnou prognózu. ⁵ Z tohoto důvodu je důležitá jejich časná identifikace s možností intenzifikace jejich léčby.

Klasické prognostické parametry ve vztahu k dosažení kompletní remise a dlouhodobému přežití bez návratu choroby u PMBCL selhávají. Díky manifestaci v mladším věku a omezení choroby na mediastinum má totiž většina pacientů nízké skóre Mezinárodního prognostického indexu (IPI). ^2,6 Silný prognostický význam má využití pozitronové emisní tomografie kombinované s výpočetní tomografií (PET/CT) s využitím ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy (¹⁸F-FDG) a to jak před započetím léčby ⁷, tak v době léčby (interim PET) a po jejím ukončení. ^2,8,9

Vizuální dichotomické hodnocení (pozitivní/negativní nález) nepostihuje svou jednoduchostí léčebnou odpověď jako víceméně kontinuální proces. ^10,11 Deauvilleská 5bodová škála, která byla původně navržena pro hodnocení interim PET u Hodgkinova lymfomu (HL) ¹², našla své široké uplatnění v hodnocení léčebné odpovědi v průběhu léčby i po jejím ukončení u dalších typů lymfomů včetně PMBCL.

Zvláště u agresivních typů lymfomů, které vykazují vysokou ¹⁸F-FDG aviditu, je silným prediktivním faktorem také hodnocení léčebné odpovědi pomocí procentuálního poklesu maximální hodnoty „standardized uptake value“ (SUVmax) – ΔSUVmax. ¹³ Tento způsob hodnocení vykazuje vysokou reprodukovatelnost mezi různými hodnotiteli a může snižovat podíl falešně pozitivních výsledků. ¹⁴ Nevýhodou hodnocení pomocí ΔSUVmax je nutnost přesně dodržet standardní akviziční protokol u všech prováděných vyšetření a správná kalibrace přístroje.

Cílem této práce bylo zhodnotit prognostický význam interim PET/CT hodnocení pomocí Deauvilleské škály a ΔSUVmax a stanovit optimální hodnotu cut-off ΔSUVmax pro náš soubor.

Soubor a metodika

Retrospektivně bylo hodnoceno 44 pacientů (28 žen, 16 mužů, průměrný věk 33,7 (19–73) let, medián věku 34,0 let), kterým byl PMBCL diagnostikován v letech 2006–2016. Podle Ann Arbor klasifikace byli 2 pacienti stadia I, 27 pacientů stadia II, 3 pacienti stadia III a 12 pacientů stadia IV. Nemocní byli léčeni antracyklinovými režimy s obsahem rituximabu: nejčastěji sekvenční imunochemoterapií (n = 38), menšina pacientů režimem R-CHOP (3 pacienti), intenzifikovaným R-Mega-CHOP/ESHAP (1 pacient) či režimem R-PACEBO (2 pacienti) dle rozhodnutí hematoonkologického pracoviště. ¹⁴ U 27 (61,4 %) nemocných byla remise konsolidována pomocí autologní transplantace krvetvorných buněk (ASCT) po přípravném režimu BEAM. Deset nemocných (22,7 %) bylo z důvodu suboptimální odpovědi na chemoterapii ozářeno technikou „involved field“.

U pacientů bylo provedeno vstupní PET/CT vyšetření před zahájením terapie (26 pacientů) a interim PET/CT po 2–3 cyklech léčby (36 pacientů). U části pacientů nebylo možné vstupní PET/CT provést vzhledem k nutnosti rychle zahájit protinádorovou terapii. Vyšetření indikovaná do září 2015 byla provedena na přístroji Siemens Biograph 16 HI-REZ, od října 2015 na přístroji Siemens Biograph mCT-40. Oba přístroje splňují akreditaci EARL. ¹⁵ Před vyšetřením byla stanovena hladina krevní glukózy, která u žádného nemocného nepřekračovala 13 mmol/l. Aplikováno bylo 400 MBq ¹⁸F-FDG/70 kg hmotnosti pacienta na starším přístroji a 190 MBq ¹⁸F-FDG/70 kg hmotnosti pacienta na novějším přístroji, v obou případech s přepočtem na aktuální hmotnost. Akvizice vyšetření byla zahájena 60 min. po aplikaci ¹⁸F-FDG, obvykle s aplikací i.v. a p.o. kontrastní látky, standardně v rozsahu od baze lební do poloviny stehen. Délka jedné vyšetřovací postele byla nejméně 3 minuty. Data byla korigována na rozptýlené a náhodné koincidence a korekce na zeslabení byla prováděna pomocí CT obrazů.

Vizuální hodnocení studií proběhlo standardně na dedikovaných vyhodnocovacích stanicích Siemens. Zařazení do Deauvilleské škály bylo provedeno částečně vizuálně a částečně srovnáním SUVmax posuzované léze s SUVmax krevního poolu mediastina a SUVmax široké oblasti zájmu (region of interest – ROI) v játrech. Jako skóre 5 byly hodnoceny léze s akumulací vyšší než dvoj- až trojnásobek SUVmax ve zdravém jaterním parenchymu. ¹⁶

Hodnota SUVmax byla hodnocena na vstupním PET/CT a interim PET/CT, v obou případech volumetricky v lézi s nejintenzivnější akumulací FDG, a to i v případě, že se lokalita s nejintenzivnější akumulací na vstupním a interim PET/CT lišila. Pokud došlo ke kompletní metabolické odpovědi na léčbu, bylo na interim PET změřeno SUVmax v lokalizaci, kde bylo vstupně přítomno postižení. Z hodnot SUVmax na vstupním a interim PET/CT byla vypočtena procentuální změna hodnoty – ΔSUVmax.

Ke statistické analýze dat byl použit statistický software IBM SPSS Statistics verze 22. ROC analýza byla použita k hledání optimální cut-off hodnoty ΔSUVmax pro predikci relapsu/progrese. Zároveň byla jako cut-off hodnota ΔSUVmax použita i v literatuře uváděná hodnota 66 %. ¹⁷ Kaplan-Meierova analýza s Log-rank testem byla použita k hledání významných prediktorů doby přežívání bez progrese (progression free survival – PFS). Testy byly dělány na hladině signifikance 0,05.

Výsledky

V průběhu sledování souboru (medián 4,6 roku, rozsah 0,4–11,4 roku) došlo k relapsu a/nebo progresi lymfomu u 9 nemocných (20,5 %) a 9 (20,5 %) nemocných zemřelo (1 v remisi lymfomu). Interval do progrese v 5 letech (5-y progression free survival, PFS) dosáhl 75,7 % (95% CI 0,63–0,89), celkové přežití v 5 letech (5-y overall survival, OS) pak 79,8 % (95% CI 0,67–0,92). Počty pacientů podle typu odpovědi na interim PET/CT a PET/CT po ukončení léčby hodnocených vizuálně a Deauvilleskou škálou jsou zpracovány v tabulce 1.

Dichotomické vizuální hodnocení interim PET (jako nález pozitivní/negativní) má jistou výpovědní hodnotu ve vztahu k predikci relapsu/progrese, ne však na hladině statistické významnosti (p = 0,191). Hodnocení pomocí Deauvilleské škály bylo za účelem stratifikace rizika rozděleno do dvou kategorií – Deauville skóre 1–3 a Deauville skóre 4–5. Do první skupiny spadalo 14 pacientů a u žádného z nich nedošlo za dobu sledování k relapsu onemocnění. Do druhé skupiny spadalo 22 pacientů, z nichž u 6 došlo k progresi/relapsu. Rozdíl v PFS mezi těmito dvěma skupinami je statisticky signifikantní s p = 0,028. (Graf 1)

Při hodnocení významu ΔSUVmax jsme jako cut-off nejprve použili hodnotu získanou z literatury – 66 %. ¹⁷ Významný pokles metabolické aktivity nádorové tkáně (ΔSUVmax > 66 %) byl spojen se signifikantně vyšší předpokládanou dobou do progrese (9 let) ve srovnání se skupinou s ΔSUV max ≤ 66 % (předpokládaná doba do progrese 3,5 roku) (p = 0,014). (Graf 2)

Následně jsme pomocí ROC analýzy určili hodnotu 68 % jako optimální cut-off pro náš soubor. I s touto hranicí vychází ΔSUVmax jako statisticky významný prediktor relapsu onemocnění s p = 0,014. Skupina nemocných s ΔSUVmax 68 % má střední předpokládanou dobu do progrese 8,96 let a skupina s ΔSUVmax ≤ 68 % 3,49 let. (Graf 3)

Diskuze

Úloha PET/CT v diagnostice a sledování léčebné odpovědi u FDG avidních lymfomů je v současné době nezpochybnitelná ¹⁸, problémem však může být standardizace hodnotících kritérií a reprodukovatelnost výsledků mezi jednotlivými hodnotiteli či centry. ¹⁶ IHP kritéria (International Harmonization Project), navržená pro hodnocení PET/CT u lymfomů po ukončení léčby ²⁰, srovnávala akumulaci patologických lézí s krevním poolem mediastina u lézí větších než 2 cm a s jejich okolím u lézí menších než 2 cm. Jemnějším zhodnocením stupňů léčebné odpovědi pomocí Deauvilleských kritérií a srovnáním akumulace patologických lézí nejen s krevním poolem mediastina, ale také s akumulací v játrech se ukázalo, že u většiny typů lymfomů je lepší hranicí pro stratifikaci rizikovosti pacientů akumulace v játrech. Pacienti s Deauville skóre 3, definovaným jako akumulace patologické léze na úrovni mezi krevním poolem mediastina a játry, vykazují podobně dobrou prognózu jako pacienti s Deauville skóre 1 a 2. ^19,21 Podobně i v našem souboru pacientů s PMBCL vykazují nemocní se skóre 1–3 dobrou prognózu (viz kazuistiky na Obr. 1 a Obr. 2).

Hodnocení stupně Deauville skóre 3 jako kompletní metabolická odpověď (complete metabolic response – CMR) je přístup zvláště důležitý u pacientů léčených chemoterapií s rituximabem. Ten může způsobit zánětlivé změny v nádorových lézích a tím generovat falešně pozitivní výsledky. Jako Deauville skóre 1–3 je CMR definována také v nejnovějších kritériích léčebné odpovědi – Luganské klasifikaci. ¹⁸ Autoři připouštějí posun hranice CMR mezi Deauville skóre 2 a 3 ve studiích, zaměřených na deeskalaci léčby na základě PET/CT, kde je potřebná vysoká negativní prediktivní hodnota vyšetření. Pro hodnocení léčebné odpovědi u pacientů léčených imunomodulačními léky zohledňující možnost vzniku tzv. tumor flare nebo pseudoprogrese je nejnověji navržena modifikace Lugano klasifikace – LyRIC klasifikace (The Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria). ²² PET/CT je ve své podstatě kvantitativní metoda a kvantitativní hodnocení pomocí SUV se tedy nabízí. Nevýhodou je množství faktorů, které měření SUV ovlivňují (hmotnost pacienta, glykemie, časový odstup aplikace radiofarmaka a nahrávání, použití intravenózní kontrastní látky, akviziční parametry, rekonstrukční parametry) a nutnost provedení vstupního PET/CT pokud chceme hodnotit jeho změnu v průběhu léčby nebo po jejím ukončení. Přesto při zachování technických parametrů je procentuální změna SUVmax u konkrétního pacienta v průběhu léčby podle dostupných dat silným prognostickým faktorem přežívání. ¹⁷

Optimální hodnoty cut-off ΔSUVmax se z povahy procesu liší pro různé časové intervaly provedení interim PET/CT (po 2 či po 4 cyklech léčby^{). 23,24} Liší se také pro různé typy lymfomů; zatímco u DLBCL je pro PET/CT po dvou cyklech léčby podle uvedených prací 66 %, u HL je to 71 %. ²⁵ Dá se předpokládat, že odlišnosti budou také u různých léčebných režimů. Vzhledem ke klinicko-patologické příbuznosti PMBCL s DLBCL jsme při statistickém zpracování našeho souboru použili hodnotu získanou z literatury – 66 % ¹⁷ a zároveň určili vlastní optimální cut-off jako 68 %. Je zřejmé, že hodnoty se příliš neliší, a proto i statistická významnost obou způsobů hodnocení je podobná (p = 0,014).

Závěr

Při hodnocení interim PET/CT u pacientů s PMBCL má hodnocení pomocí Deauvilleské 5bodové škály lepší prognostickou hodnotu k určení PFS než prosté vizuální dichotomické hodnocení. Podobně silným prediktorem PFS je i hodnocení interim PET/CT pomocí ΔSUVmax, a to jak s cut-off hodnotou 66 %, uváděnou v literatuře pro pacienty s DLBCL, tak s cut-off hodnotou 68 %, vypočtenou pro náš soubor pacientů. Časné zhodnocení chemosenzitivity lymfomu pomocí interim PET/CT již po 2. cyklu chemoterapie představuje šanci na identifikaci nemocných s krajně nepříznivou prognózou. Přesné vyhodnocení výsledku zobrazovacího vyšetření je pro nemocného i ošetřujícího lékaře důležité pro volbu další strategie léčby.

Poděkování:

Tato práce byla podpořena vnitřním grantem IGA_LF_2017_007 Univerzity Palackého v Olomouci.

¹Lenka Henzlová

¹Pavel Koranda

²Vít Procházka

²Tomáš Papajík

³Jana Zapletalová

¹Klinika nukleární medicíny,

²Hemato-onkologická klinika,

³Ústav lékařské biofyziky LF Univerzity Palackého v Olomouci a FN Olomouc,

henzlova.lenka@centrum.cz