#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Postižení ledvin při monoklonálních gamapatiích a mnohočetném myelomu


Authors: Romana Ryšavá
Authors‘ workplace: Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze
Published in: Čas. Lék. čes. 2024; 163: 98-105
Category: Review Article

Overview

Výskyt monoklonální gamapatie (MG) stoupá s věkem. U jedinců starších 80 let můžeme diagnostikovat přítomnost monoklonálního imunoglobulinu až v 10 % případů. Nejen maligní onemocnění typu mnohočetného myelomu, ale i benigní formy jako MGUS (monoklonální gamapatie nejistého významu) mohou vést k postižení ledvin. Nejvíce ledviny poškozují lehké řetězce imunoglobulinů, protože ty se v důsledku své molekulové hmotnosti volně filtrují do moči.

Detekce přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu se opírá zejména o kombinaci imunofixační elektroforézy séra (IELFO) a moči a o stanovení volných lehkých řetězců kappa a lambda a jejich poměru (κ/λ) v séru. Kombinace těchto testů s 99% senzitivitou odhalí přítomnost monoklonálního imunoglobulinu. Poškození ledvin u MG může být způsobeno přímou depozicí monoklonálního imunoglobulinu v glomerulech (např. AL amyloidóza, nemoc z ukládání lehkých řetězců imunoglobulinů) či tubulech (v distálním tubulu jako myelomová ledvina nebo v proximálním tubulu jako Fanconiho syndrom či proximální tubulopatie). Typickým močovým nálezem u těchto chorob bývá velká proteinurie až nefrotický syndrom. Akutní poškození ledvin (AKI) lze očekávat zejména při zvýšení koncentrace volných lehkých řetězců v séru nad 500 mg/l. Pro stanovení přesné diagnózy, a tím i zahájení správné léčby, je klíčové provedení renální biopsie. Léčba těchto typů poškození ledvin zahrnuje stejné léčebné režimy, které se používají v léčbě mnohočetného myelomu, včetně inhibitorů proteasomu či daratumumabu.

Klíčová slova:

monoklonální imunoglobulin, MGUS. mnohočetný myelom, AL amyloidóza, akutní poškození ledvin, chronické poškození ledvin

   

ÚVOD

Poškození ledvin monoklonálními imunoglobuliny (MIg) se dnes rozděluje na 2 kategorie – poškození ledvin MIg při maligních onemocněních, jako je symptomatický mnohočetný myelom (MM) či některé lymfomy, a poškození ledvin MIg při onemocněních, která nesplňují kritéria pro maligní chorobu, např. monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS – monoclonal gammopathy of undetermined significance). Přestože tato druhá skupina onemocnění nemá (alespoň zpočátku) maligní charakter, ukládání MIg do různých tkání vede k jejich poškození a selhávání, a proto vyžaduje léčbu. V případě poškození ledvin mluvíme o monoklonální gamapatii s renálním významem (MGRS – monoclonal gammopathy with renal significance) (1). Přehled onemocnění, která patří do této druhé kategorie, je uveden v tab.1. Základní podmínkou pro všechny formy poškození ledvin monoklonální gamapatií MG (jak u MM, tak u MGRS) je to, že MIg deponovaný v ledvinách musí být identického typu s tím, který prokážeme v séru.

 

Tab. 1  Možné typy poškození ledvin při monoklonálních gamapatiích s renálním významem (MGRS) (1)

Depozita MIg prokázaná v RB (a současně restrikce ostatních)

organizovaná

fibrilární

AL amyloidóza

fibrilární GN s MIg

mikrotubulární

imunotaktoidní GN

kryoglobulinemická GN typ I či II

inkluze či krystalická depozita

proximální tubulopatie s LC (LCPT)

histiocytóza s ukládáním krystalů (CSH)

GN s tvorbou krystalů

neorganizovaná

nemoc z ukládání MIg (MIDD) – zahrnuje LCDD, LHCDD, HCDD

proliferativní GN s monoklonálními depozity (PGNMID)

jiné

Bez depozit MIg v RB

C3 nefropatie s MIg v séru

trombotická mikroangiopatie s MIg v séru

 

 

LEHKÉ ŘETĚZCE IMUNOGLOBULINŮ A LEDVINY

Ledviny jsou ústředním orgánem odpovědným za metabolismus lehkých řetězců imunoglobulinů (LC). Tyto řetězce cirkulují v krvi ve formě monomerů (LC κ, m. h. 22,5 kDa) či dimerů (LC λ, m. h. 45 kDa) a jejich filtrace glomeruly závisí právě na jejich molekulové hmotnosti (40 % v případě LC κ, 20 % v případě LC λ) (2). Za normálních okolností je 99 % profiltrovaných LC reabsorbováno (po vazbě na megalin/kubilinový receptorový systém) a hydrolyzováno epitelem proximálních tubulů (prostřednictvím klathrin-dependentního endosomo-lyzosomového systému) na aminokyseliny a peptidy.

Jakákoliv forma tubulárního poškození snižuje reabsorpci a degradaci LC, a tím zvyšuje jejich exkreci. Při vzniku myelomové ledviny hraje i přes možnou účast dalších patogenetických mechanismů ústřední roli zvýšená koncentrace LC v moči (mechanismem zvýšené filtrace z krve, ale i poruchou zpětné resorpce). Při těžším poškození tubulů dochází po reabsorpci k intracelulární precipitaci LC, ruptuře lyzosomů a buněčné smrti. Volné lehké řetězce (FLC) aktivují kaspázu 3 a 9 v buňkách proximálního tubulu a vedou k jejich apoptóze prostřednictvím kinázy 1 regulující apoptózový signál (ASK1 – apoptosis signal-regulating kinase 1) (3). Příčina rozdílného působení MIg u jednotlivých onemocnění zůstává stále neobjasněna, je však zřejmé, že závisí (alespoň zčásti) na fyzikálních a chemických vlastnostech MIg.

 

MNOHOČETNÝ MYELOM A POŠKOZENÍ LEDVIN

Mnohočetný myelom (MM), jinak také plazmocytom či Kahlerova choroba, je maligní onemocnění z plazmatických buněk s infiltrací kostní dřeně. Tvoří asi 1 % všech malignit a až 10 % všech zhoubných hematologických onemocnění (4). Skoro polovina nemocných s nově diagnostikovaným MM má nějakou formu poškození ledvin, přičemž závažnou renální insuficienci (koncentrace sérového kreatininu > 170 µmol/l) má 20 % z nich a léčbu akutní dialýzou vyžaduje 2–4 % nemocných (4–6). Podle International Myeloma Working Group (IMWG) se aktuálně renální postižení u nemocných s MM definuje jako hodnota sérového kreatininu > 170 µmol/l nebo odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) < 40 ml/min (7). Mnohočetný myelom je nejčastější malignitou způsobující poškození ledvin a až 2 % nemocných v pravidelném dialyzačním léčení má chronické selhání ledvin právě v souvislosti s MM (8). Pacienti s MM a ireverzibilním selháním ledvin mají prokazatelně kratší dobu přežití než ti s MM bez selhání ledvin, ale včas zahájená adekvátní chemoterapie může vést k odpojení od dialýzy až u poloviny pacientů (4, 5). Pacienti v chronickém dialyzačním programu s MM mají 2,77× vyšší riziko úmrtí než nemocní se selháním ledvin jiné etiologie (9).

Vedle kompletních imunoglobulinů (nejčastěji IgG – kolem 50 % všech MM, dále IgA – 20 %) se u MM často secernují ve velkém množství monoklonální LC (κ či λ), jejichž volnou frakci můžeme detekovat v séru jako FLC (10). Izolovaná produkce LC se vyskytuje asi u 16–20 % všech MM. U řady nemocných s MM dochází k rozvoji Bence Jonesovy proteinurie (BJP), stavu, kdy LC či jejich fragmenty přecházejí do moči pacientů. Přítomnost MIg v séru a moči přináší řadu klinických problémů včetně poškození ledvin, a jejich význam stoupá s prodlužující se dobou přežití pacientů s MM.

Všechny typy imunoglobulinů, a zejména pak FLC mohou způsobovat renální poškození (11). Jejich jak přímý, tak nepřímý (toxický, komplementem zprostředkovaný) účinek může vést ke glomerulární i tubulární dysfunkci. Volné lehké řetězce nebo jejich fragmenty mohou tvořit intratubulární depozita ve formě válců (dříve myelomová ledvina, dnes LCCN – light chain cast nephropathy), mohou precipitovat jako krystaly v tubulárních buňkách (při proximální tubulopatii (LCPT – light chain proximal tubulopathy), často doprovázené Fanconiho syndromem), mohou se deponovat v tubulární a glomerulární bazální membráně a mezangiu ve formě granulárních depozit (nemoc z ukládání lehkých řetězců (LCDD – light chain deposition disease) nebo kondenzovat jako amyloidové fibrily ve stěně cév a glomerulů (AL amyloidóza). Méně často se můžeme setkat s poškozením ledvin, které má charakter proliferativní glomerulonefritidy s monoklonálními depozity (PGNMID – proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits) či s ukládáním MIg charakteru kryoglobulinu. Velmi častým nálezem je i neinfekční tubulointersticiální nefritida. Vzhledem ke klíčovému významu funkce ledvin pro průběh MM má včasná, účinná a specifická léčba selhání ledvin velmi podstatný význam.

 

MYELOMOVÁ LEDVINA (LCCN)

Myelomová ledvina je nejčastějším typem poškození ledvin u MM (tvoří více než 30 % všech případů), ale současně způsobuje až 90 % všech akutních poškození ledvin u nemocných s MM. Příliš velké množství FLC filtrujících se z krve do moči nestačí renální proximální tubuly zpětně resorbovat a FLC se hromadí v distálních tubulech, kde se vážou přes specifickou, aminokyseliny vážící doménu (CDR3 – complementarity-determining region) na uromodulin (Tammův–Horsfallův protein). Zde pak tvoří shluky (válce) v luminu kanálků s následným rozvojem obstrukce, retrográdní dilatace a nekrózy tubulů a celého nefronu. Tyto změny jsou doprovázeny vznikem tubulointersticiálního zánětu (aktivace nukleárního faktoru kappa B [NF-κB] a mitogen-aktivujících proteinkináz s následným uvolněním cytokinů a chemokinů atrahujících zánětlivými elementy) a produkcí profibrogenních faktorů jako je transformující růstový faktor beta (TGF-β) a některých matrixových proteináz, výsledkem čehož je vznik intersticiální fibrózy (12). Obstrukce tubulů je principiálně vratná, avšak pokud trvá po delší dobu, následuje atrofie tubulů a intersticiální fibróza. Akutní poškození ledvin tak přejde do nevratného terminálního selhání ledvin. Jako horní hranice FLC v séru (sFLC), která je již velmi riziková pro rozvoj myelomové ledviny, se uvádí 500–800 mg/l. Proto je u všech nemocných s nejasným AKI a koncentrací FLC nad uvedenou hranicí nutné tento typ poškození ledvin zvažovat (13).

V histologickém obrazu je tato forma charakterizovaná nálezem velkých, laminovaných válců v distálních a sběrných kanálcích, které jsou tvořeny hlavně monoklonálními LC, dále pak fibrinogenem, albuminem, uromodulinem a polyklonálními LC (14). Válce bývají obklopeny mnohojadernými buňkami, které vznikají nejspíše z makrofágů migrujících z intersticia. Často v ledvinách nacházíme různý rozsah poškození i proximálního tubulárního epitelu, manifestující se zejména akutní tubulární nekrózou. Spolu s těmito změnami mohou být přítomny i známky intersticiální nefritidy. Imunofluorescenčním vyšetřením lze prokázat depozita monoklonálního LC v buňkách proximálních tubulů, podél bazálních membrán tubulů i v intersticiu. Depozice druhého LC je v renální tkáni potlačena (restrikce), stejně tak jako ostatních imunoglobulinů. Rozsah změn koreluje s počtem válců, ale nikoliv s hladinou LC či sérovou koncentrací kreatininu. U jedinců, kde se detekuje v jednom zorném poli > 5 tubulárních válců a větší rozsah tubulointersticiální fibrózy, je zvýšená pravděpodobnost ireverzibilního poškození ledvin než u těch, kde je válců ≤ 2 a menší stupeň fibrózy (15).

 

AL AMYLOIDÓZA

Pro postižení ledvin u AL amyloidózy je typické extracelulární ukládání LC (dominantně λ) v glomerulech či cévní stěně glomerulárních kapilár. Tato depozita se barví pozitivně konžskou červení a vykazují žlutozelené zbarvení při pozorování v polarizačním mikroskopu. Incidence AL amyloidózy se pohybuje kolem 10 případů na milion obyvatel. Mnohočetný myelom komplikuje v 10–15 % případů a dominantně postiženým orgánem jsou ledviny, což se projevuje těžkým nefrotickým syndromem. Pokud jsou depozity dominantně postiženy cévy, pak bývá proteinurie malá a nemocní mají spíše známky pokročilé renální insuficience (16).

 

NEMOC Z UKLÁDÁNÍ LEHKÝCH ŘETĚZCŮ (LCDD)

Nemoc z ukládání lehkých řetězců je onemocnění s dominantní depozicí LC κ (typ I a IV) především v ledvinách, ale i v jiných orgánech. Tato depozita se nebarví konžskou červení, mají většinou granulární vzhled a predominantně se ukládají ve formě lineárních depozit LC v bazálních membránách glomerulů či tubulů. Depozita LC v ledvinách mohou vést k transformaci mezangiálních buněk do myofibroblastů, které jsou zdrojem TGF-β, jenž je zodpovědný za zvýšenou produkci extracelulární matrix (17). U nemocných s LCDD se MM vyskytuje až v 65 %, přičemž postižení ledvin se může manifestovat jak nefrotickým syndromem, tak rychlým zhoršováním renální funkce s malými močovými nálezy (typický rozdíl oproti AL amyloidóze).

 

DALŠÍ FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ RENÁLNÍ FUNKCI U MM

Na rozvoji renální insuficience až selhání se u nemocných s MG a MM uplatňuje řada různých patogenních mechanismů (11). Nejčastější je hyperkalcémie, dehydratace a infekce. Uvedené mechanismy se mnohdy potencují. Hyperkalcémie se vyskytuje až u 25 % pacientů s MM. Je důsledkem zvýšené kostní reabsorpce způsobené lokální aktivací osteoklastů, které jsou stimulovány celou řadou cytokinů (např. interleukinu 1β). Dalším faktorem může být zvýšená viskozita krve při vysokých koncentracích MIg z celých imunoglobulinových molekul. Vyskytuje se hlavně u MIg typu IgM a je spojena s neurologickými příznaky a krvácivými komplikacemi.

Významným faktorem může být i podávání léků s nefrotoxickým účinkem – nejčastěji aminoglykosidových antibiotik a nesteroidních antirevmatik (NSA), často užívaných k léčbě algického syndromu u pacientů s osteolytickými lézemi skeletu. Zvláště nebezpečné je jejich podávání u pacientů s preexistujícím renálním onemocněním, kardiálním selháváním nebo při současné léčbě diuretiky. Aplikace radiodiagnostických látek je dnes mezi faktory přispívajícími ke vzniku renálního selhání uváděna spíše historicky. Dostatečná prevence dehydratace v období přípravy před vyšetřením a použití hypoosmolárních či izoosmolárních kontrastních látek riziko renálního poškození minimalizuje. Nebezpečné mohou být i některé bisfosfonáty podávané u hyperkalcémie a osteolytických lézí, které se mohou kumulovat u renálního selhání (např. zoledronát). Nezanedbatelným rizikovým faktorem usnadňujícím precipitaci LC v tubulech může být i hyperurikémie, které je u řady nemocných s MM přítomna.

 

KLINICKÁ MANIFESTACE A LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA POSTIŽENÍ LEDVIN U MM

U MM se můžeme setkat se širokým spektrem poruch renálních funkcí. Funkční tubulární poruchy jsou výrazem mírnějšího poškození renálního parenchymu. Mohou předcházet dlouhou dobu klinickým projevům základního onemocnění a jsou zřejmě relativně častou komplikací, zřídka se však porucha proximálního tubulu manifestuje jako kompletní získaný Fanconiho syndrom. Ten, pokud k jeho plné manifestaci dojde, byl popsán takřka výlučně u BJP typu LC κ. Proximální funkční syndromy nedosahují klinicky významné úrovně, stejně jako porucha acidifikační a koncentrační schopnosti v případě postižení distálního tubulu. Nefrotický syndrom není pro nemocné s MM typický (v některých souborech je udáván jen u 13 % nemocných), pokud není renální postižení komplikováno současnou přítomností AL amyloidózy. Rozvoj akutního renálního selhání je častěji popisován u pacientů s MIg typu IgD či u nemocných s denní produkcí FLC > 10 g (5).

K tomu, aby se zabránilo ireverzibilnímu renálnímu poškození, je nutná rychlá diagnostika, a především zahájení účinné léčby (obr. 1). Nejméně u poloviny pacientů vede adekvátní léčebný postup ke zlepšení či plné restituci renálních funkcí. Proces reparace renálních funkcí může být dlouhodobý, průměrně více než 100 dní. Kritéria renální odpovědi na léčbu u nemocných s poškozením ledvin u MM ukazuje tab. 2.

Image 1. Algoritmus diagnostiky a léčby při AKI a podezření na postižení ledvin M-proteinem
Algoritmus diagnostiky a léčby při AKI a podezření na postižení ledvin M-proteinem

   

Tab. 2  Kritéria renální odpovědi na antimyelomovou terapii (8)

Odpověď

Vstupní eGFR (ml/min/1,73 m2)

Nejlepší dosažení clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)

Kompletní

< 50

> 60

Parciální

< 15

30–59

Malá (minoritní)

< 15

15–29

15–29

30–59

 

 

Ke standardní detekci MIg v séru (ale i moči) slouží elektroforéza bílkovin (ELFO), která je ale schopna detekovat jen přítomnost MIg produkovaného ve větším množství (senzitivita metody se pohybuje na dolní hranice kolem 500–2000 mg/l). Metoda ale selhává v případě detekce FLC, jejichž koncentrace se pohybují kolem 10–20 mg/l. Zde je nutné použít citlivější metody detekce, jako například Freelite. Imunofixační elektroforéza je metoda senzitivnější než ELFO (spodní limit detekce má senzitivitu kolem 150–500 mg/l), ale neumožňuje kvantifikovat množství produkovaného MIg. Jako optimální pro záchyt MIg se proto jeví kombinace vyšetření IELFO séra a koncentrace FLC s poměrem κ/λ v séru, která je schopna odhalit 91–98 % všech MIg (18, 19). Monitorování sFLC je dnes již rutinním vyšetřením. Koncentrace sFLC je závislá na renální funkci (exkrece ledvinami) a proto s klesající glomerulární filtrací stoupá koncentrace sFLC, ale jejich vzájemný poměr (rFLC) se mění jen málo (18, 20). Výrazně patologický poměr mezi LC pak vypovídá o závažnosti klonální produkce. Ukazuje se například, že rFLC < 0,125 a > 8 je u nemocných s asymptomatickým MM spojen s poloviční délkou přežívání v porovnání s těmi, kde je rFLC v referenčním rozmezí. Podobné rozdíly v přežívání pak byly zaznamenány i u nemocných se symptomatickým MM, kde špatná prognóza byla spojena s rFLC < 0,03 či > 32 (21).

Stanovení koncentrace FLC v moči je možné, nicméně v rutinní diagnostice se neprovádí. Důvodem je skutečnost, že kvantitativní posouzení množství LC v moči je ovlivněno renální funkcí a dále i závažností proteinurie (při větší proteinurii interferuje zejména albumin se zpětným vstřebáváním FLC přes megalin/kubilinový systém, a tudíž vylučování FLC do moči je zvýšené). Oba tyto faktory mohou ovlivnit interpretaci nálezů. Navíc stanovení močových FLC nezvýší již tak vysokou senzitivitu kombinace testů IELFO séra a sFLC.

Metodou umožňující přesnou detekci typu MIg obsahujícího celé řetězce imunoglobulinů i jejich kvantifikaci je metoda Hevylite. Je schopna detekovat tyto typy MIg i v malém množství, čehož se využívá nejen pro diagnostiku, ale i pro detekci tzv. zbytkové choroby. Výhodou metody je to, že při stanovení některých typů MIg nedochází k interferenci s ostatními proteiny (např. s transferinem u IgA paraproteinémie), tak jak tomu může být u běžné elektroforézy séra. Metoda je schopna odlišit produkci MIg od fyziologické polyklonální produkce a výsledky nejsou ovlivněny úrovní renální funkce (na rozdíl třeba od koncentrace β2-mikroglobulinu).

 

LÉČBA RENÁLNÍHO SELHÁNÍ U MM

Při léčbě akutního renálního selhání u MM je třeba dodržovat některé zásady, které mohou urychlit reparaci renální funkce.

Vyloučení precipitujících faktorů

Vyloučení precipitujících faktorů včetně ukončení podávání možných nefrotoxických léků (antibiotika, NSA, diuretika). Rychlá úprava dehydratace je prvním, často rozhodujícím terapeutickým zásahem. Cílem je zajistit denní diurézu kolem 3 litrů. Zásadní je také rychlá úprava hyperkalcémie. Podávání furosemidu může být v některých případech nebezpečné, zejména je-li nemocný současně dehydratovaný. Volíme proto i další postupy, mezi které patří intravenózně podané kortikoidy (dexamethason v dávce 40 mg/den 4 dny po sobě), intravenózní kalcitonin či bisfosfonáty (klodronát či pamidronát). Klodronát se u renálního selhání doporučuje redukovat na 50 % dávky, pamidronát není doporučován pro léčbu nemocných s eGFR < 0,5 ml/s. Výjimečně lze podat 1 dávku pamidronátu ke zvládnutí těžké hyperkalcémie, ale dále by se s léčbou nemělo pokračovat, dokud se eGFR nezlepší. Zoledronát je nejméně vhodnou alternativou léčby. Velmi omezená data máme ohledně denosumabu, který je sice u renálního selhání bezpečný, ale problémem může být protrahovaná hypokalcémie (a někdy i hypofosfatémie) poté, co začne fungovat chemoterapie a stabilizující se osteolytické léze ve skeletu (6). V extrémních případech (koncentrace sérového kalcia > 4 mmol/l, event. i nižší koncentrace spojené s klinickými projevy) je na místě akutní hemodialýza. Nutná je i korekce hyperurikémie, která se často zlepší adekvátní hydratací a podáváním vyšších dávek alopurinolu či rasburikázou.

Alkalizace moči

Zajištění vylučování alkalické moči významným způsobem sníží tendenci LC k precipitaci a tvorbě válců v tubulech. Podle závažnosti stavu volíme buď intravenózní podávání natrium hydrogenkarbonátu či perorální substituci (Vitarsoda). Alkalizaci moči zajistí i přípravek Uralyt či magistraliter připravené kalium citricum (cave – riziko hyperkalémie).

Redukce sérových a močových koncentrací paraproteinu

Při znalosti diagnózy základního onemocnění zahajujeme urychleně cytostatickou terapii. Na rychlosti poklesu koncentrace MIg závisí případné obnovení renální funkce. Rozhodující jsou zejména první 3 týdny od vzniku onemocnění. Zlatým standardem léčby MM dnes jsou režimy založené na inhibitorech proteasomu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib) v kombinaci s vysokodávkovaným dexamethasonem, doplněné o cyklofosfamid či doxorubicin anebo thalidomid a jeho deriváty, tzn. IMIDs (např. lenalidomid či pomalidomid) (22, 23). Tyto léky velmi rychle a účinně sníží produkci MIg inhibicí NF-κB stimulací apoptózy plazmatických buněk a blokádou některých cytokinů, zejména vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF).

Z novějších léků, které se většinou používají jako 2. linie terapie, je třeba zmínit monoklonální protilátky proti epitopu CD38 (daratumumab, isatuximab), které prokazují velmi slibný účinek léčby. Jejich výhodou je i fakt, že nevyžadují redukci dávky u jedinců s renálním selháním (24). Venetoklax je vysoce selektivní inhibitor BCL-2 (B-cell lymphoma 2), který díky své rychlé metabolizaci není závislý na renálním vylučování, čehož opět lze využít u jedinců s poškozenou funkcí ledvin. Jeho podání ale často bývá spojeno s rychlým rozpadem nádorových buněk (TLS) a vzniklá hyperurikémie může ohrozit reparaci renální funkce. Proto je nutné nemocné pečlivě monitorovat a hydratovat.

Plazmaferéza (PF)

U pacientů s primomanifestací onemocnění či relapsem a vysokými koncentracemi MIg (IgG či IgA) hrozí vznik hyperviskózního syndromu (obvykle při koncentraci celkové bílkoviny > 100 g/l). Při této komplikaci je jednoznačně indikováno provedení PF, která rychle sníží vysoké koncentrace bílkovin v séru. Použití této metody i v léčbě akutního renálního selhání způsobeného depozicí LC zůstává nadále kontroverzní, přestože se tento postup jeví jako patofyziologicky smysluplný. Největší kontrolovaná studie s 97 pacienty neukázala žádný klinický přínos této metody v léčbě selhání ledvin (25). Důvodem nedostatečné účinnosti je pravděpodobně skutečnost, že intravaskulární kompartment obsahuje pouze 20–30 % celkového objemu FLC v organizmu (ostatní jsou deponovány extracelulárně, zejména v intersticiu) a navíc se během PF odstraní jen asi 65 % intravaskulárních FLC. To do značné míry vysvětluje, proč má PF jen omezený účinek.

Symptomatická terapie renálního selhání

Tato terapie včetně metod extrakorporální očisty krve je někdy nezbytnou součástí komplexní léčby. Akutní hemodialýza (HD) je nutná zejména u anurických nemocných, kde hrozí hyperhydratace a v případě těžké hyperkalémie či hyperkalcémie.

Dialýza s HCO (high cut-off) membránou

Při použití standardních high-flux dialyzátorů (HF-HD; velikost pórů umožňuje prostup molekul o velikosti 10–12 kDa) FLC těmito póry neprocházejí, jelikož jejich molekulová hmotnost je větší (κ 22,5 kDa, λ 45 kDa). Proto byla vyvinuta dialýza s vysokopropustnou dialyzační membránou (HCO-HD). Uspořádání této membrány a velikost jejích pórů umožňuje prostup molekul o hmotnosti až 45 kDa, čímž se daří dosahovat podstatně efektivnějšího odstraňování FLC v porovnání s jinými dialyzátory. Navíc při správném rozložení dialyzačního schématu lze odstraňovat velká množství FLC, aniž by docházelo k výskytu jinak obvyklých nevýhod plazmaferézy (ztráta bílkovin včetně koagulačních faktorů). Proteiny s molekulovou hmotností > 60 kDa jsou v krevním řečišti velmi efektivně zadržovány.

Původní klinické použití HCO-HD ukazovalo velmi pozitivní výsledky. Následně proběhly dvě větší randomizované studie s použitím těchto kapilár u jedinců s renálním selháním, jejichž výsledky ale byly kontroverzní, s nejistým přínosem na reparaci renální funkce. Studie MYRE prokázala lepší efekt HCO-HD na výslednou renální funkci po 6 měsících (26), ale stejně jako studie EuLITE (27) neukázala, že by léčba s HCO kapilárou byla výrazně lepší než HF-HD po 30 dnech od zahájení léčby. Srovnání obou studií přináší tab. 3.

 

Tab. 3  Charakteristika největších studií s high cut-off dialýzou u nemocných s mnohočetným myelomem a selháním ledvin (31).

Studie

EuLITE

MYRE

Počet pacientů

90

98

Studijní populace

nově diagnostikovaný MM

biopticky potvrzená myelomová ledvina

koncentrace sFLC > 500 mg/l

vyžadující akutní HD

nový či dosud neléčený MM

biopticky potvrzená myelomová ledvina

vyžadující akutní HD

Chemoterapie

bortezomib

doxorubicin

dexamethason

bortezomib

dexamethason

cyklofosfamid (přidán po 3 cyklech dvojkombinace při nedostatečné hematologické odezvě)

HF-HD protokol

nejméně 4hodinová HD 3× týdně

5hodinová HD

8 procedur v prvních 10 dnech

následně HD 3× týdně

HCO-HD protokol

dva 1,1m2 dialyzátory v sérii

6hodinová HD v den 0

8hodinová HD ve dny 2, 3 ,5–7, 9, 10

8hodinová HD obden po 12. dni léčby

jeden 2,1m2 dialyzátor

5hodinová HD

8 HD v prvních 10 dnech

HD 3× týdně po 10. dnu léčby

Primární cíl

Dosažené výsledky

nezávislost na HD ve 30. dni léčby

51,5 % HF-HD vs. 55,8 % HCO-HD (p = NS)

nezávislost na HD ve 30. dnu léčby

33 % HF-HD vs. 41 % HCO-HD (p = NS)

Sekundární cíl

Dosažené výsledky

Návrat renální funkce během celého sledování

66 % HF-HD vs. 58,1 % HCO-HD (p = NS)

nezávislost na HD po 6 měsících

35 % HF-HD vs. 57 % HCO-HD (p = 0,04)

 

 

LÉČBA AL AMYLOIDÓZY

Zlatým standardem léčby až do roku 2020 byly dvoj či trojkombinace léků založené na proteasomových inhibitorech spolu s alkylačním cytostatikem a/nebo kortikoidy. K nejčastěji používaným léčebným režimům patřily kombinace cyklofosfamid/bortezomib/dexamethason (CyBorD), bortezomib/melfalan/dexamethason (VMDex), bortezomib/thalidomid/dexamethason (VTD), ve 2. linii pak karfilzomib/dexamethason či ixazomib/dexamethason. U relabujících forem onemocnění se většinou volily režimy obsahující imunomodulační látky, jako například lenalidomid či pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem (± cyklofosfamidem) (28, 29).

V roce 2021 byla publikována velká randomizovaná studie s daratumumabem, která ukázala významný potenciál této biologické léčby (30). Čtyřkombinace daratumumab/cyklofosfamid/bortezomib/dexamethason (Dara-CyBorD) je také první a jedinou léčebnou kombinací, která byla americkým Úřadem pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) v roce 2021 schválena jako první linie terapie u nemocných s AL amyloidózou.

Z dalších molekul, které se v léčbě AL amyloidózy již používají, jmenujme např. isatuximab, venetoklax či elotuzumab, který se podává v kombinaci s imunomodulačními preparáty (lenalidomid, pomalidomid), jejichž efekt zvyšuje.

Mezi další slibné molekuly, které nyní procházejí klinickými studiemi, patří např. birtamimab, který se cíleně váže na kryptický epitop amyloidových AL fibril, který se odhaluje u špatně prostorově uspořádaných či agregovaných FLC. Po vazbě s birtamimabem jsou jak solubilní, tak nesolubilní agregáty FLC následně odstraňovány fagocytózou. Další zkoušenou protilátkou je CAEL-101, chimérická protilátka IgG1 reagující s chybně prostorově uspořádanými AL fibrilami, kdy po vazbě CAEL-101 na fibrilu dojde k usnadnění opsonizace a proteolýzy vzniklé fibrily.

 

ZÁVĚR

Na poškození ledvin při MG je potřeba myslet u všech nemocných, především pak u jedinců nad 50 let věku. Čím dříve ho odhalíme, tím větší je šance na reparaci renální funkce. Vyšetření IELFO séra a moči a stanovení koncentrace sFLC by tak mělo patřit do spektra laboratorních testů prováděných u jedinců s AKI, ale i nejasným chronickým onemocněním ledvin.

 

Poděkování

Práce byla podpořena výzkumným projektem MZ ČR-RVO-VFN64165.

 

Čestné prohlášení

Autorka prohlašuje, že v souvislosti se vznikem a tématem článku byla v uplynulých 24 měsících smluvně vázána se společností The Binding Site ČR, s. r. o., která finančně podpořila její účast na odborných akcích. Současně prohlašuje, že výše zmíněná publikace nebyla finančně podpořena žádnou farmaceutickou firmou.

 

Seznam použitých zkratek

AKI        akutní poškození ledvin (acute kidney injury)
ASK1    kináza 1 regulující apoptózový signál (apoptosis signal-regulating kinase 1)
BJP        Bence Jonesova proteinurie
BMPC   plazmatické buňky kostní dřeně
CDR      komplementaritu určující oblast (complementarity-determining region)
CyBorD cyklofosfamid/bortezomib/dexamethason
eGFR     odhadovaná glomerulární filtrace
FLC       volné LC (free light chains)
GN         glomerulonefritida
HCDD                  nemoc z ukládání těžkých řetězců (heavy chain deposition disease)
HCO-HD             dialýza s vysokopropustnou membránou
HD         hemodialýza
HF-HD  dialýza s high-flux dialyzátorem
IgA, IgG               imunoglobuliny A a G
IELFO   imunofixační elektroforéza séra
IL           interleukin
IMID      imunomodulační látky
IMWG   International Myeloma Working Group
LC          lehké řetězce imunoglobulinů
LCCN    myelomová, odlitková nefropatie (light chain cast nephropathy)
LCDD    nemoc z ukládání lehkých řetězců (light chain deposition disease)
LCPT     proximální tubulopatie (light chain proximal tubulopathy)
LHCDD nemoc z ukládání lehkých a těžkých řetězců (light and heavy chain deposition disease)
MG        monoklonální gamapatie
MGUS   monoklonální gamapatie nejistého významu (monoclonal gammopathy of undetermined significance)
MGRS   monoklonální gamapatie s renálním významem (monoclonal gammopathy with renal significance)
MIg        monoklonální imunoglobulin
MM       mnohočetný myelom
m. h.      molekulová hmotnost
NF-κB   nukleární faktor kappa B
NSA       nesteroidní antirevmatika
PGNMID             proliferativní glomerulonefritida s monoklonálními depozity (proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposition)
PR         parciální odpověď
RB         renální biopsie
rFLC      poměr FLC
sFLC      sérové FLC
sELFO   sérová elektroforéza
SP          sternální punkce
TB          trepanobiopsie
TGF       transformující růstový faktor
VEGF    vaskulární endotelový růstový faktor

 

Adresa pro korespondenci:
prof. MUDr. Romana Ryšavá, CSc.
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 2, 128 08  Praha 2
Tel: 224 962 587
e: mail: romana.rysava@vfn.cz


Sources
  1. Bridoux F, Leung N, Hutchison C et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 2015; 87: 698–711.
  2. Wochner RD, Strober W, Waldmann TA. The role of the kidney in the catabolism of Bence Jones proteins and immunoglobulins fragments. J Exp Med 1967; 126: 207–221.
  3. Ying WZ, Wang PX, Sanders PW. Pivotal role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in monoclonal free light chain-mediated apoptosis. Am J Patol 2012; 180: 41–47.
  4. Tsakiris DJ, Stel VS, Finne P et al. Incidence and outcome of patients starting renal replacement therapy for end-stage renal disease due to multiple myeloma or light-chain deposition disease: an ERA-EDTA Registry study. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 1200–1206.
  5. Knudsen LM, Hippe E, Hjorth M et al. Renal function in newly diagnosed multiple myeloma – a demographic study of 1353 patients. The Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol 1994; 53: 207–212.
  6. Dimopoulos MA, Merlini G, Bridoux F et al. Management of multiple myeloma-related renal impairment: recommendations from the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol 2023; 24: e293–311.
  7. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N et al. International Myeloma Working Group recommendations for the diagnosis and management of myeloma-related renal impairment. J Clin Oncol 2016; 34: 1544–1557.
  8. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2010; 28: 4976–4984.
  9. Wirk B. Renal failure in multiple myeloma: a medical emergency. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 771–783.
  10. Korbet SM, Schwartz MM. Multiple myeloma. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2533–2545
  11. Heher EC, Rennke HG, Laubach JP, Richardson PG. Kidney disease and multiple myeloma. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 2007–2017.
  12. Sengul S, Zwizinski C, Batuman V. Role of MAPK pathways in the light chain induced cytokine production in human proximal tubule cells. Am J Renal Physiol 2003; 284: F1245–F1254.
  13. Cockwell P, Hutchison CA. Management options for cast nephropathy in multiple myeloma. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19: 550–555.
  14. Herrera GA, Sanders PW. Paraproteinemic renal diseases that involve the tubulo-interstitium. Contrib Nephrol 2007; 153: 105–115.
  15. Royal V, Leung N, Troyanov S et al. Clinicopathologic predictors of renal outcomes in light chain cast nephropathy: a multicenter retrospective study. Blood 2020; 135: 1833–1846.
  16. Ryšavá R. AL amyloidosis with renal involvement. Kidney Blood Pres Res 2007; 30: 359–364
  17. Zhu L, Herrera GA, Murphy-Ullrich JE et al. Pathogenesis of glomerulosclerosis in light chain deposition disease. Role for transforming growth factor-beta. Am J Pathol 1995; 147: 375–385.
  18. Hutchison CA, Basnayake K, Cockwell P. Serum free light chain assessment in monoclonal gammapathy and kidney disease. Nat Rev Nephrol 2009; 5: 621–627.
  19. Bradwell AR, Harding SJ, Fourrier NJ et al. Assessment of monoclonal gammapathies by nephelometric measurement of individual immunoglobulin kappa/lambda ratios. Clin Chem 2009; 55: 1646–1655.
  20. Hutchison CA, Plant T, Drayson M. Serum free light chain measurement aids the diagnosis of myeloma in patients with severe renal failure. BMC Nephrology 2008; 9: 11–19.
  21. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009; 23: 215–224.
  22. Ludwig H, Drach J, Graf H et al. Reversal of acute renal failure by bortezomib-based chemotherapy in patients with multiple myeloma. Haematologica 2007; 92: 1411–1414.
  23. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M et al. Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patiens treated with high dose dexamethazone-containing regimes and tje impact of novel agents. Haematologica 2007; 92: 546–549.
  24. Adam Z, Štepánková S, Zeman D et al. Léčba poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem a volnými lehkými řetězci. Acta Medicinae 2023; 12-13: 3–13.
  25. Clark WF, Stewart AK, Rock GA et al. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143: 777–784.
  26. Bridoux F, Carron PL, Pegourie B et al. Effect of high-cutoff hemodialysis vs conventional hemodialysis on hemodialysis independence among patients with myeloma cast nephropathy. A randomized clinical trial. JAMA 2017; 318: 2099–2110.
  27. Hutchison CA, Cockwell P, Moroz V et al. High cutoff versus high-flux haemodialysis for myeloma cast nephropathy in patients receiving bortezomib-based chemotherapy (EuLITE): a phase 2 randomised controlled trial Lancet Haematol 2019; 6: e217–e228.
  28. Wechalekar D, Cibeira MT, Gibbs SD et al. Guidelines for non-transplant chemotherapy for treatment of systemic AL amyloidosis: EHA-ISA working group. Amyloid 2023; 30: 3–17.
  29. Pika T, Hájek R, Flodr P et al. Diagnostika a léčba systémové AL amyloidózy. Transfuze a hematologie dnes 2022; 28 (Suppl. 1): 6–40.
  30. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC et al. Daratumumab-based treatment for immunoglobulin light-chain amyloidosis. N Engl J Med 2021; 385: 46–58.
  31. Finkel K, Fabbrini P. High cut-off hemodialysis for myeloma cast nephropathy – do we finally have an answer? J Onco-Nephrol 2017; 1: 67–70.

   

Labels
Addictology Allergology and clinical immunology Angiology Audiology Clinical biochemistry Dermatology & STDs Paediatric gastroenterology Paediatric surgery Paediatric cardiology Paediatric neurology Paediatric ENT Paediatric psychiatry Paediatric rheumatology Diabetology Pharmacy Vascular surgery Pain management Dental Hygienist

Article was published in

Journal of Czech Physicians


Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#