Lékové interakce – rizika u pacientů s polypragmazií

Overview

Polypragmazie, fenomén dnešní medicíny, přináší velké riziko vzniku lékových interakcí. Některé z nich mohou vést k závažným nežádoucím účinkům nebo selhání léčby, znalosti v této oblasti se dynamicky rozvíjejí. Farmakokinetické lékové interakce se mohou vyskytovat nejen při metabolizaci léčiv systémem izoenzymů cytochromu P450, ale i na úrovni transportérů, kterých je již popsána celá řada. Pro hodnocení jejich klinického významu je třeba se orientovat ve farmakodynamice a farmakokinetice léčiv, ale uvažovat i nad dalšími faktory, které dopad lékové interakce ovlivní. Lékař by měl znát běžně předepisovaná léčiva s vysokým interakčním potenciálem, mít povědomí o silných induktorech a inhibitorech CYP450 a také o možném vlivu genetického polymorfismu některých jeho izoforem. Neměl by se však spolehnout na interpretaci lékových interakcí pouze za využití dostupných interakčních databází. Žádný software zatím není schopen vyhodnocovat interakce komplexně a v kontextu konkrétního pacienta, jeho zdravotního stavu a komorbidit. Rovněž je třeba správně porozumět dostupným informacím a pozorováním z klinických studií a umět je převést do reálné praxe. S výhodou dnes již může lékař konzultovat problematiku lékových interakcí u konkrétního pacienta s klinickým farmaceutem nebo farmakologem. Tento článek shrnuje problematiku lékových interakcí, se zaměřením na ty méně intuitivní a s uvedením konkrétních příkladů z praxe.

Klíčová slova:

lékové interakce, polypragmazie, inhibitor, induktor, substrát, transportní systém, klinický farmaceut

 

ÚVOD

Multimorbidita vede k nárůstu komplexních terapeutických postupů a k polypragmazii a tím ke zvýšenému výskytu lékových problémů včetně lékových interakcí (LI). Ačkoliv je pojem polypragmazie v posledních letech často skloňován, není jednoznačně definován (1, 2) a také jeho chápání se vyvíjí v čase. Numerické definice vycházející z počtu léčiv, které pacient užívá (nejčastěji je uváděno 5 a více léčiv) se zdají být již nevyhovující. Ukazuje se totiž, že důležitější než počet léčiv je především identifikace vhodnosti terapie u konkrétního pacienta tak, aby benefity léčby převážily její rizika. Polypragmazii tak musíme chápat jako užívání či předepsání více léčiv, než je klinicky vhodné v kontextu komorbidit konkrétního pacienta (1). Hovoříme o tzv. vhodné/přínosné a nevhodné polypragmazii. Pacient tak může profitovat z většího množství léčiv za předpokladu, že léčba vychází z principu medicíny založené na důkazech (EBM), odráží klinický stav a potřeby pacienta a bere v potaz potenciální LI. Nevhodné předepisování léčiv tak nemusí nutně spočívat jen v nadměrném nebo chybném předepisování, ale zahrnuje také nedostatečné předepsání léčiv, která jsou u daného pacienta klinicky indikována (2).

Je faktem, že zvýšená mortalita, pády, nežádoucí účinky léčiv, prodloužení doby hospitalizace a časná rehospitalizace brzy po propuštění pacienta z nemocničního zařízení patří mezi nepříznivé dopady polypragmazie (1). Riziko LI roste s počtem koexistujících onemocnění a s počtem předepsaných léčiv, jak ukazuje řada farmakoepidemiologických studií, v nichž byla tato souvislost prokázána (3). Hodnoty se mezi jednotlivými pracemi liší, incidence prokazatelných následků LI je uvedena v širokém rozpětí 4–88 % (4). Rovněž problém nedostatečného hlášení nežádoucích událostí z důvodu LI znamená, že máme jen malé povědomí o jejich skutečné prevalenci a klinickém dopadu (3).

 

DEFINICE A ZÁKLADNÍ DĚLENÍ LÉKOVÝCH INTERAKCÍ

Jestliže při současném podání ≥ 2 léčiv dojde ke změně účinku některého z nich, pak hovoříme o LI (4). Tu však můžeme chápat i v širším slova smyslu, kdy ke změně očekávaného účinku léku může dojít vlivem potravy nebo jejích složek, nápoje, rostlinného léčiva, doplňku stravy (5) nebo také vlivem kouření (přesněji vlivem polycyklických aromatických uhlovodíků v cigaretovém kouři). Výsledkem tohoto vzájemného působení může být snížení účinku léčiva či jeho úplná ztráta, nebo naopak zvýšení účinku, případně vystupňování nežádoucích účinků s možnými projevy toxicity. Lékové interakce nemusíme vždy chápat jen jako negativní jev, v řadě případů mohou být prospěšné (např. kombinovaná terapie vysokého krevního tlaku několika antihypertenzivy). Podle principů interakčních mechanismů rozlišujeme farmaceutické, farmakodynamické a farmakokinetické LI (4).

Farmaceutické LI

Farmaceutické LI (tzv. inkompatibility) jsou založeny na chemické či fyzikálně-chemické reakci jednotlivých látek nebo složek léčivých přípravků (LP). K reakci může dojít také mezi látkou a obalovým materiálem či pomůckou užívanou k aplikaci léčiva (např. nazogastrickou sondou). Konkrétním příkladem inkompatibility může být společná aplikace aminoglykosidů a některých přípravků s beta-laktamy, kdy byly prokázány významně snížené koncentrace aminoglykosidů s následným snížením jejich účinku. Při současném použití kombinované terapie aminoglykosidů a beta-laktamů, která je v řadě klinických situací výhodná, je proto doporučeno podávat je odděleně (6).

Farmakodynamické LI

Farmakodynamické interakce jsou důsledkem působení interagujících látek v cílové struktuře/na místě (např. na receptoru, transportním proteinu, v iontovém kanálu), případně účinek jednoho léčiva vyvolává rozdílným mechanismem opačnou farmakologickou odpověď než druhé léčivo, nebo stejnou odpověď jako druhé léčivo, a tak nepřímo snižuje nebo podporuje jeho účinek (např. antagonismus antidiabetik a glukokortikoidů nebo naopak synergické působení inhalačních betamimetik a anticholinergik). Většina těchto interakcí je snadno predikovatelná při znalosti účinků jednotlivých léčiv, i když mnohé z nich nebyly nikdy jasně uvedeny v literatuře či vědecky kvantifikovány (5). Jde o reakce aditivní, synergické (např. zesílení nefrotoxických účinků léčiv), nebo naopak o reakce antagonistické (např. podávání antidot – morfin a naloxon).

Farmakokinetické LI

Asi 30-40 % všech interakcí představují farmakokinetické LI, které jsou většinou dobře zdokumentovány z hlediska EBM. K tomuto druhu interakce dochází ve chvíli, kdy se mění osud léčiva v organismu, tedy kdy je dostupnost léčiva v cílovém místě ovlivněna změnami v jeho absorpci, distribuci, metabolizaci nebo exkreci (akronym ADME). Jejich výskyt nelze jednoduše odvodit z mechanismů účinků léčiv, a proto mohou být lehce přehlédnuty. Pro účely registrace nového léčiva v dnešní době musí výrobce doložit studie farmakokinetických LI, které slouží jako součást průkazu jeho bezpečnosti (5).

Mechanismů LI na úrovni absorpce léčiva je řada, roli může hrát příjem potravy, mezilátková interakce ve smyslu tvorby nerozpustných komplexů, změna pH, motility gastrointestinálního traktu (GIT), ovlivnění kvality střevní sliznice či střevní mikrobioty (4, 5). Příkladem je interakce perorálně podaných fluorochinolonů nebo bisfosfonátů s vícevalenčními ionty (Ca²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Mg²⁺), ale i s vazači fosfátů, jako je sevelamer.

Jako příklad LI ve fázi distribuce léčiva je často uváděna kompetice při vazbě látky na plazmatické proteiny, respektive albumin. Tyto interakce však zpravidla nemají klinický význam.

Nejvíce poznatků máme o farmakokinetických LI na úrovni metabolismu. Biotransformace léčiv probíhá hlavně v játrech. U některých látek nastává však již při procesu vstřebávání (především v proximálních částech tenkého střeva) nebo při eliminaci ledvinami a v jiných tkáních, kde jsou exprimovány enzymové systémy tzv. první a druhé fáze biotransformace léčiv (5). Smyslem těchto biotransformačních procesů je postupná detoxikace léčiva za vzniku metabolitů, které jsou z organismu snadněji vyloučeny. Metabolit však nemusí být inaktivní struktura, mohou vznikat účinnější nebo toxičtější látky než původní molekula. Pokud je vlastní mateřská látka bez účinku a vzniká účinný metabolit, jedná se o tzv. proléčivo (např. klopidogrel, dabigatran-etexilát). Existují samozřejmě i léčiva, která biotransformaci nepodléhají vůbec a jsou z organismu vylučována nezměněna močí (např. gabapentin, metformin). V případě interference s metabolismem léků tak můžeme v případě jednoho léčiva urychlit jeho eliminaci, ale v případě jiného naopak zvýšit jeho aktivitu.

Farmakokinetická LI může nastat i ve fázi exkrece léčiva z organismu – při změně pH moči (např. alkalizace moči bikarbonátem urychlí eliminaci methotrexátu a dalších slabých kyselin), ovlivněním glomerulární filtrace, vlivem lékového poškození ledvinných funkcí nebo změnami v enterohepatální cirkulaci (zde zpravidla ovlivňujeme zpětnou absorpci léčiv vyloučených do střeva) (4, 5).

Lékových interakcí při procesech absorpce, distribuce a exkrece je popsána řada, podrobný výčet jejich mechanismů a konkrétních příkladů však přesahuje rámec tohoto článku, proto se budeme věnovat především interakcím na úrovni metabolismu.

 

CYTOCHROM P450

Z hlediska LI na úrovni metabolismu jsou nejprozkoumanější děje katalyzované enzymy cytochromu P450 (CYP), na nichž probíhají oxidačně-redukční procesy. Jde o enzymy první fáze biotransformace léčiv, které zavádějí do molekuly lipofilních léčiv hydrofilní funkční skupinu. Jednotlivé izoformy CYP450 jsou lokalizovány v různých tkáních organismu (játra, střevo, ledviny, plíce, keratinocyty) (4, 5) V současné době známe u člověka celou řadu izoforem CYP. Za metabolismus léčiv sice odpovídá asi jen 9–12 z nich, jejich význam je však nemalý, neboť se podílejí na metabolismu až 75 % všech léčiv (5). Jedná se především o tyto izoformy (procentuální podíl na metabolismu léčiv): CYP3A4 (27 %), CYP2D6 (13 %), CYP2C9 (10 %), CYP2C19, CYP1A2, CYP2C8 (5–10 %), CYP2B6, CYP2E1 (< 5 %) (7).

Izoformy CYP450 jsou substrátově specifické. Některá léčiva jsou metabolizována výhradně jednou izoformou CYP450 (např. nebivolol prostřednictvím CYP2D6) a v těchto případech může mít LI na úrovni metabolismu významný klinický dopad. Většina léčiv však podléhá biotransformaci více metabolickými drahami (např. amitriptylin je substrátem 7 izoforem CYP450). V takovém případě se LI na úrovni jedné izoformy CYP450 nemusí závažněji projevit, pokud se jedná o inhibici, neboť je-li zablokována jedna cesta metabolismu (jedna izoforma CYP), léčivo může být biotransformováno alternativními cestami. V případě indukce však může být interakce stále významná, neboť indukce jedné metabolické cesty může stále významně urychlit eliminaci léčiva, nehledě na jeho další eliminační cesty. Některá léčiva jsou nejenom substráty různých izoforem CYP450, ale mohou zároveň ovlivňovat určité izoformy ve smyslu inhibice či indukce. Takovým příkladem je vorikonazol, který je substrátem CYP2C19, CYP3A4 a CYP2C9, působí však také jako silný inhibitor CYP3A4, středně silný inhibitor CYP2C19 a slabý inhibitor CYP2C9 (7).

Na úrovni enzymových systémů druhé fáze biotransformace, např. uridindifosfát glukuronosyltransferázy (UGT), rovněž probíhají LI. Ve srovnání s CYP450 však interakce na této úrovni nebyly dosud tak důkladně studovány.

Inhibice a indukce cytochromu P450, konkrétní příklady

Důležitá je definice základních pojmů: substrát, inhibitor a induktor. Substrátem je látka (léčivo), která je enzymem metabolizována. Léčivo, které redukuje (snižuje a zpomaluje) aktivitu biotransformačního enzymu, označujeme jako inhibitor. Naproti tomu zvýšení aktivity a urychlení metabolismu způsobuje tzv. induktor (7). Příklady léčiv, které jsou substráty, inhibitory a induktory enzymů CYP450, jsou uvedeny v tab. 1.

 

 

Tab. 1  Přehled vybraných substrátů, inhibitorů a induktorů izoenzymů cytochromu P450 (5, 7, 8, 11, 18)

Izoenzymy CYP450	3A4	2D6	2C9	2C19	1A2	2C8	2B6	2E1
Substráty	alprazolam amlodipin apixaban atorvastatin dexa- methason fentanyl lerkanidipin kvetiapin midazolam oxykodon rivaroxaban simvastatin solifenacin trazodon verapamil vorikonazol zolpidem	amitriptylin dextro- methorfan fluoxetin kodein metoprolol nebivolol oxykodon paroxetin venlafaxin	deriváty sulfonylurey (např. gliklazid, glipizid) diklofenak fenytoin fluoxetin losartan warfarin	diazepam es/citalo- pram fluoxetin klopidogrel lansoprazol omeprazol pantoprazol sertralin vorikonazol	agomelatin duloxetin fluvoxamin klozapin kofein melatonin olanzapin teofylin tizanidin	loperamid montelukast pioglitazon repaglinid	bupropion cyklo- fosfamid sertralin tramadol	etanol chlor- zoxazon (není v Česku dostupný) izoniazid izofluran paracetamol
Inhibitory	ciprofloxacin flukonazol fluvoxamin klarithro- mycin ritonavir (v dávce 100 mg 2× denně je silným inhibitorem) posakonazol verapamil vorikonazol grapefruitová šťáva	amiodaron bupropion duloxetin es/citalo- pram fluoxetin haloperidol paroxetin propafenon sertralin venlafaxin	amiodaron flukonazol (v dávce 200–400 mg denně je středně silným inhibitorem; v dávce 100 mg/den slabým inhibitorem) fluvoxamin metro- nidazol kyselina valproová trimetoprim vorikonazol	flukonazol (v dávce 100 mg/den je silným inhibitorem) fluoxetin fluvoxamin esome- prazol (v dávce 30 mg/den je středně silným inhibitorem) omeprazol (v dávce 40 mg/den je středně silným inhibitorem) sertralin vorikonazol	ethinyl- estradiol cipro- floxacin fluvoxamin propafenon	klopidogrel trimetoprim	klopidogrel vorikonazol	diosmin disulfiram etambutol izoniazid
Induktory	dexa- methason enzalutamid fenobarbital fenytoin flukloxacilin karba- mazepin metamizol (síla indukce záleží na dávce) rifampicin třezalka tečkovaná	karba- mazepin rifampicin (jde o slabé induktory, silné a středně silné nejsou známy)	enzalutamid fenytoin karba- mazepin rifampicin třezalka tečkovaná	rifampicin enzalutamid	fenobarbital fenytoin flukloxacilin (pravděpodobně slabý induktor) rifampicin ritonavir poly- aromatické uhlovodíky (kouření)	rifampicin	karba- mazepin rifampicin ritonavir (v dávce min. 600 mg/den je středně silným induktorem)	izoniazid alkohol (chronicky užívaný)

Pozn.: Tučně jsou vyznačeny silné inhibitory či induktory a citlivé indexní substráty (tzv. sensitive index substrates) používané jako preferované substráty v klinických interakčních studiích dle FDA; pro 2B6 není takový substrát zatím identifikován.

Výčet substrátů, inhibitorů a induktorů jednotlivých forem CYP 450 není kompletní

 

 

Inhibice (nejčastěji reverzibilní), kdy dochází k potlačení aktivity enzymu, je procesem, který obvykle nastupuje ihned a trvá po dobu přítomnosti inhibitoru v těle pacienta. Pokud má léčivo dlouhý biologický poločas eliminace, přetrvává inhibice i několik dní po ukončení jeho podávání. Odeznění nastává ve chvíli, kdy koncentrace inhibitoru klesne pod tzv. inhibiční koncentraci. Pokud je navíc inhibice ireverzibilní (důsledkem kovalentní vazby cílové struktury s inhibitorem), může přetrvávat ještě déle (řádově i několik týdnů), jelikož inaktivovaný enzym musí být nově syntetizován (příkladem je inhibice CYP2D6 paroxetinem) (5, 7). Výsledkem inhibice je kumulace substrátů inhibovaného enzymu a zesílení jejich účinků, ať už žádoucích, či nežádoucích. V případě, že je substrátem proléčivo (např. klopidogrel), které se teprve metabolizací transformuje na aktivní látku, po přidání inhibitoru dané izoformy (v případě klopidogrelu jde o inhibici CYP2C19 např. omeprazolem) může dojít naopak ke snížení účinku s rizikem selhání léčby. Příklady silných inhibitorů, které se v medikaci polymorbidního pacienta mohou běžně vyskytnout, jsou azolová antimykotika flukonazol a itrakonazol. Flukonazol je silným inhibitorem CYP2C19 a středně silným inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4. Itrakonazol je silným inhibitorem CYP3A4. Problematický je navíc i jejich dlouhý biologický poločas eliminace. Navozená inhibice tak přetrvává i po ukončení terapie těmito léčivy a důsledek inhibice metabolizujícího enzymu může být klinicky významný i ve chvíli, kdy je léčivo několik dní z terapie vyřazeno a nikdo již na potenciální doznívající interakci nemyslí.

S indukcí se v praxi setkáváme méně často. Silných induktorů bylo doposud identifikováno podstatně méně než silných inhibitorů a jsou méně často podávány (tab. 1). K induktorům (konkrétně CYP1A2) řadíme také polycyklické aromatické uhlovodíky vznikající při spalování tabáku (7). Při indukci, kdy vzniká zvýšené množství metabolizujícího enzymu, dochází vlivem jeho nadměrné aktivace ke zrychlení odbourávání jeho substrátů s možnou ztrátou jejich účinku. To může být v situacích, kdy je podávána onkologická či imunosupresivní terapie, fatální. Indukce je zákeřná – její nástup i odeznění se projeví s určitou latencí, neboť funguje na principu zvýšení genové exprese a vyvolání transkripce s následnou syntézou enzymu, která vyžaduje určitý čas. Indukce se tedy začne projevovat až za 2–3 dny, maxima je obvykle dosaženo 5.–7. den v případě podávání induktoru s dost krátkým biologickým poločasem eliminace, aby za tuto dobu došlo k dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací (5). Pokud má léčivo poločas delší, může k plnému rozvoji indukce nastat i po delší době (4). S tím souvisí rovněž odeznění indukce, tzv. deindukce, kdy musí dojít k dostatečnému poklesu koncentrace induktoru a následnému fyziologickému odbourání naindukovaných enzymů. Přetrvávání indukce tedy závisí na biologickém poločasu jak ovlivněného enzymu (degradace trvá v průměru týden), tak indukující látky (uvádí se doba 3–5 biologických poločasů). U léčiv/induktorů, které mají velice dlouhý biologický poločas eliminace (např. fenobarbital), může deindukce trvat i několik týdnů (5).

Příkladem silného induktoru řady metabolizačních enzymů je karbamazepin. Ačkoliv má velký interakční potenciál, řadu významných nežádoucích účinků a jen u několika indikací je léčivem první volby, stále je hojně předepisován. Dle informací ze Státního ústavu pro kontrolu léčiv bylo za poslední kvartál roku 2023 v Česku spotřebováno bezmála 690 tisíc definovaných denních dávek karbamazepinu. Karbamazepin je silným induktorem CYP3A4, středně silným induktorem CYP2C9 a CYP2C8 a na CYP2C19 má karbamazepin duální účinek – na úrovni transkripce působí jako silný induktor, ale zároveň je silným inhibitorem tohoto izoenzymu (8). Indukuje transkripci efluxní pumpy glykoproteinu P (P-gp) a enzymů ze skupiny UGT. Je i substrátem těchto enzymů a indukuje tak i vlastní biotransformaci – tzv. autoindukce. Při jeho metabolizaci vzniká aktivní metabolit. Z výše uvedeného vyplývá, že karbamazepin mění farmakokinetické parametry řady léčiv. Tyto změny mohou přetrvat i několik dní po ukončení jeho podávání. Dle výrobců mnoha léčiv je současné podávání s karbamazepinem kontraindikované.

Prakticky vždy bývá problémem jakákoliv změna medikace u pacienta dlouhodobě užívajícího karbamazepin. Například při situaci vyžadující přidání perorálního antikoagulačního léčiva do pacientovy medikace není žádné řešení ideální. U 3 z aktuálně dostupných léčiv ze skupiny perorálních přímých antikoagulancií (DOACs), konkrétně apixabanu, rivaroxabanu a dabigatran-etexilátu, je současné podávání považováno dle výrobců za kontraindikované, popřípadě jej popisují jako velmi závažnou LI. Důvodem je významné riziko snížení plazmatických koncentrací a tím i antikoagulačního účinku. Řešením by mohlo být terapeutické měření plazmatických koncentrací, které je u léčiv ze skupiny DOAC dostupné, ale chybí jasné validované postupy pro konkrétní úpravy dávek (9). Jako méně závažná je popisována LI karbamazepinu s edoxabanem a warfarinem, ale ani jedno z těchto léčiv nelze jednoznačně doporučit. U edoxabanu především z důvodu nestabilní dostupnosti na trhu. Warfarin je léčivo s úzkým terapeutickým oknem, má 2 aktivní metabolity s různým biologickým poločasem eliminace a jeho metabolismus (a ve výsledku účinek) je ovlivněn mnoha faktory. Při současném podání s karbamazepinem je popisováno výrazné snížení INR s nutností navýšení dávky warfarinu. Riziková je již zmíněná latence v nástupu indukce i deindukce (10). Pokud nastane klinická situace jednoznačně vyžadující současné podávání karbamazepinu a warfarinu, je třeba všechny tyto faktory vzít v potaz a samozřejmostí je četná kontrola INR.

Doposud ne příliš známým faktem je, že mezi silné induktory CYP3A4 patří běžně podávané analgetikum metamizol. Bylo zjištěno, že již po třídenním podávání metamizolu se zásadně snižuje plocha pod křivkou koncentrace (AUC) citlivého substrátu midazolamu. Změny v metabolismu midazolamu byly patrné ještě 5 dní po ukončení terapie metamizolem (11). Problémem je, že metamizol bývá často podáván v režimu on demand a síla indukce je závislá na dávce a délce podávání. Je tedy často obtížné predikovat klinický význam této LI.

V případě kombinace induktorů a inhibitorů převáží účinek inhibitoru, který funguje přímo na metabolizujícím enzymu a nepůsobí přes změny exprese. Riziková situace nastává v případě, že pacient dlouhodobě užívá induktor, například kouří, následně mu je vytitrována vyšší dávka substrátu indukovaného enzymu (např. teofylinu) a do této situace mu je předepsán inhibitor naindukované metabolické cesty (např. ciprofloxacin). Dojde tak k výraznějším projevům toxicity (předávkování substrátem – teofylinem), neboť pacient je nastaven na vyšší dávku, než by odpovídalo fyziologické aktivitě metabolizujícího enzymu CYP1A2 neindukované kouřením (12).

Další faktory ovlivňující aktivitu cytochromu P450

Aktivita CYP450 (exprese a funkce) je ovlivněna nejen inhibicí či indukcí, ale také řadou dalších faktorů: stravou, věkem, pohlavím, průtokem krve játry, funkčním stavem jater, ledvin nebo různými patologickými stavy (rakovina, zánět, cholestáza) (13, 14).  Z výsledků studií vyplývá, že při zánětlivých onemocněních nebo jiných stavech (například rozsáhlý chirurgický zákrok), kdy je zvýšena plazmatická koncentrace prozánětlivých cytokinů (interleukin 6 aj.), dochází ke snížení exprese a aktivity řady CYP. To může vést ke zpomalení metabolismu a zvýšení expozice jejich substrátů/léčiv (5, 7).

Neméně významným faktorem, který ovlivňuje aktivitu enzymů CYP450, je jejich genetická variabilita, tzv. genetický polymorfismus. Jeho důsledkem je velká interindividuální variabilita v aktivitě jednotlivých izoforem CYP, což se projeví v rozdílné střevní, hepatální i renální clearance léčiv. Na základě toho rozlišujeme v populaci metabolizátory: pomalé (PM), intermediární (IM), rychlé/extenzivní (EM) a ultrarychlé (UM) (5, 13, 14).

Pomalí metabolizátoři mohou být v důsledku snížené enzymové aktivity i při podávání běžných dávek léčiva vystaveni zvýšenému riziku výskytu nežádoucích účinků léčiva. Riziko selhání terapie je pak logickým důsledkem zpomaleného metabolismu, jedná-li se o proléčivo. Podobná situace nastává také u ultrarychlých metabolizátorů, kdy může být v běžném dávkování účinek léčiva nedostatečný. Povědomí o genetickém polymorfismu je důležité, může hrát roli při optimalizaci léčby a napomáhá také správné interpretaci LI. Ultrarychlí metabolizátoři potřebují primárně vyšší dávku léčiva, proto při zablokování metabolismu inhibitorem hrozí výrazně vyšší riziko nežádoucích účinků či toxicity. Z hlediska LI s inhibitory je tedy UM rizikovější ve srovnání s PM.

Vývoj v této oblasti dnes již umožňuje provést genetické vyšetření (běžně se provádí například pro stanovení aktivity enzymu thiopurinmethyltransferázy [TPMT] před zahájením léčby thiopuriny pro predikci potenciální toxicity). Nejlépe jsou popsány polymorfismy u CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 (14), ale ukazuje se, že polymorfní mohou být prakticky všechny bílkovinné struktury v organismu (včetně receptorů nebo transportních proteinů) (5).

 

TRANSPORTNÍ SYSTÉMY

V posledních letech zaznamenáváme velký vývoj v oblasti poznatků LI na úrovni tzv. transportérů/přenašečů. Těmito transportéry rozumíme bílkovinné struktury nacházející se na plazmatické membráně (celulární i intracelulárních struktur), kde napomáhají přesunu látek skrz membránu. Interakce v těchto transportních systémech mohou probíhat prakticky v každé buňce – v enterocytu, hepatocytu, buňkách hematoencefalické bariéry nebo v renálních buňkách. Interakcemi na přenašečích tedy lze ovlivnit absorpci, distribuci i eliminaci léčiv. Většina léčiv je substrátem několika přenašečů (podobně jako u CYP), jejich vzájemná zastupitelnost je u řady léčiv možná, v některých případech však omezená (5). Kvůli substrátovému překryvu nebývají tyto interakce obvykle tolik závažné jako na úrovni metabolismu, přesto však mohou být klinicky významné.

Do dnešní doby bylo popsáno více než 300 transportérů. Pro jejich popis jsou používány zkratky vycházející obvykle z povahy transportované látky, např. OAT (organic anion transporter), OCT (organic cation transporter) či MATE (multidrug and toxin extrusor). Většina transportérů slouží jen pro určité substráty (kationty, anionty, peptidy či velké molekuly), výjimkou je glykoprotein P. Ten se od ostatních transportérů liší především malou substrátovou specifitou, kvůli níž interaguje s velkým množstvím látek, které jsou často chemicky značně odlišné (15). Je exprimován prakticky ve všech buňkách těla, včetně nádorových. Je lokalizován na povrchu epitelových buněk střeva, placenty, v buňkách hematoencefalické a testikulární bariéry a také v kanalikulární membráně hepatocytů a na apikální straně epitelových buněk žlučových kanálků nebo renálního proximálního tubulu (16, 17).  Funguje jako efluxní transmembránová pumpa (pumpuje tedy látky ven z buňky), která zajišťuje distribuci řady endogenních látek v těle (např. cholesterol), slouží jako ochrana organismu před vstupem xenobiotik, podílí se na jejich eliminaci, ale také chrání centrální nervovou soustavu efluxem látek z buněk hematoencefalické bariéry. Uvádí se, že P-gp transportuje až třetinu všech léčiv (5).

Lokalizace transportéru v konkrétním orgánu a směr transportu (eflux/influx) jsou klíčové pro pochopení dopadu interakce, která (podobně jako u enzymových systémů) může být inhibičního nebo indukčního charakteru. Ve chvíli, kdy je blokován transport léčiva do buňky k cílové struktuře (např. transport statinu do hepatocytu), pozorujeme pokles účinku léčiva. Je-li potlačena aktivita efluxního/bariérového transportéru ve sliznici GIT (např. P-gp), bude zvýšena absorpce léčiva a můžeme pozorovat nárůst jeho plazmatických koncentrací (velice významnou roli toto hraje například u dabigatranu). Snížení aktivity efluxního transportéru například v hematoencefalické bariéře povede k projevům centrálních nežádoucích účinků. I tyto struktury mohou být geneticky polymorfní (jenom u P-gp bylo popsáno kolem 70 polymorfismů) (5) a podobně jako u CYP450 může být i jejich exprese ovlivněna různými patofyziologickými stavy. Mnoho substrátů, inhibitorů a induktorů P-gp vykazuje překryv se substráty, inhibitory a induktory CYP450, především 3A4 (17). Přehled různých druhů transportních systémů a jejich dosud popsaných substrátů, inhibitorů a induktorů je uveden v tab. 2.

 

 

Tab. 2  Přehled vybraných substrátů, inhibitorů a induktorů některých transportních systémů (5, 7)

Typ transportéru	Název transportéru	Substráty	Inhibitory	Induktory
Influxní	OATP 1A2	amiodaron, atenolol, atorvastatin, celiprolol, ciprofloxacin, fexofenadin, fluvastatin, levofloxacin, methotrexát, rosuvastatin	afatinib, amitriptylin, ciprofloxacin, cediranib, neratinib, ritonavir, rifampicin, trimetoprim, verapamil, zelený čaj, ovocné šťávy	nejsou známy
	OATP 2B1	atorvastatin, ciprofloxacin, cyklosporin, erlotinib, gefitinib, levofloxacin, levothyroxin, mesalazin, montelukast, nilotinib rosuvastatin, sulfasalazin, telmisartan	amitriptylin, atorvastatin, ciprofloxacin, cyklosporin, digoxin, erlotinib, gefitinib, irbesartan, karvedilol, kvetiapin, levothyroxin, losartan, montelukast, nilotinib, penicilin G, rifampicin, simvastatin, testosteron, trimetoprim, verapamil, zelený čaj, ovocné šťávy	nejsou známy
	OAT 1	aciklovir, kys. acetylsalicylová, beta-laktamy, diklofenak, famotidin, furosemid, ganciklovir, hydrochlorothiazid, ibuprofen, kandesartan, klopidogrel, losartan, methotrexát, simvastatin, telmisartan, teofylin, valsartan	cefalosporiny, diklofenak, kys. acetylsalicylová, furosemid, hydrochlorothiazid, ibuprofen, kandesartan lansoprazol, losartan, methotrexát, naproxen, omeprazol, pantoprazol, paracetamol, rifampicin, ritonavir, simvastatin, telmisartan, valsartan	nejsou známy
	OAT 3	aciklovir, amoxicilin, atorvastatin, benzylpenicilin, cefalosporiny, ciprofloxacin, diklofenak, fexofenadin, furosemid, ganciklovir, ibuprofen, indapamid, kandesartan, losartan, methotrexát, naproxen, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, telmisartan, tetracyklin, valsartan, verapamil	azathioprin, benzylpenicilin, cefalosporiny, diklofenak, furosemid, ibuprofen, kandesartan, loperamid, losartan, naproxen, simvastatin, sitagliptin, sulfasalazin, telmisartan, valsartan	nejsou známy
	OCT 1	aciklovir, citalopram, fentanyl, haloperidol, ketamin, kodein, lamivudin, lamotrigin, levodopa, metformin, metoprolol, ondansetron, propafenon, sufentanil, sumatriptan, tapentadol, tramadol, trimetoprim	amiodaron, amitriptylin, atorvastatin, bisoprolol, cyklosporin, ciprofloxacin, citalopram, fentanyl, fluoxetin, karvedilol, ketamin, klopidogrel, kodein, lansoprazol, metformin, metoprolol, morfin, omeprazol, ondansetron, pantoprazol, propafenon, sotalol, spironolakton, tapentadol, trimetoprim	rifampicin
	OCT 2	amilorid, cetirizin, cisplatina, memantin, metformin, oxaliplatina	amitriptylin, buspiron, karvedilol, cetirizin, domperidon, fluoxetin, lansoprazol, memantin, metformin, olanzapin, omeprazol, pantoprazol, propafenon, tamoxifen, zolpidem	nejsou známy
	OCTN 1	amisulprid, gabapentin, mesalazin, metformin, oxaliplatina, verapamil	cetirizin, doxorubicin, verapamil	nejsou známy
	PEPT 1	amoxicilin, ampicilin, benzylpenicilin, cefalosporiny, enalapril, irbesartan, losartan, oxacilin, valsartan	amoxicilin, ampicilin, cefalosporiny, enalapril, ibuprofen, irbesartan, kaptopril, losartan, perindopril, ramipril, valsartan, verapamil	nejsou známy
Efluxní	P-gp	aprepitant, aripiprazol, atorvastatin, cetirizin, citalopram, kolchicin, dabigatran etexilát, digoxin, doxorubicin, edoxaban, everolimus, fexofenadin, irinotekan, linagliptin, loperamid, rivaroxaban, spironolakton, takrolimus, talinolol, vinkristin, vinblastin	amiodaron, cyklosporin, dronedaron, enzalutamid, itrakonazol, karvedilol, klarithromycin, propafenon, chinidin, ritonavir, sachinavir/ritonavir, verapamil	dexamethason, enzalutamid, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, primidon, rifampicin, spironolakton, třezalka tečkovaná
	BRCP	apixaban, atorvastatin, ciprofloxacin, doxorubicin, furosemid, irinotekan, methotrexát, nitrofurantoin, pantoprazol, prazosin, rivaroxaban, rosuvastatin, sildenafil, sulfasalazin, topotekan	anidulafungin, aripiprazol, cyklosporin, darunavir/kobicistat, eltrombopag, erlotinib, gefitinib, itrakonazol, kaspofungin, lapatinib, pantoprazol, rabeprazol, rifampicin, ritonavir, sofosbufir/ledipasvir, sulfasalazin, sunitinib, takrolimus	apalutamid, enzalutamid, fenobarbital, fenytoin, venlafaxin
	MRP 2	atorvastatin, daunorubicin, domperidon, furosemid, lopinavir, methotrexát, mykofenolát, oxaliplatina, ritonavir, rosuvastatin, sulfasalazin, valsartan, vasopresin	atorvastatin, cyklosporin, diklofenak, furosemid, ibuprofen, lansoprazol, leflunomid, naproxen, rifampicin, ritonavir, telmisartan, tenofovir	apalutamid, enzalutamid, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, tamoxifen
	BSEP	pravastatin, rosuvastatin, žlučové kyseliny	cyklosporin, ethinylestradiol, glibenklamid, itrakonazol, rifampicin	žlučové kyseliny (kyselina ursodeoxycholová), fenobarbital, rifampicin (opakované dávky)
	MATE 1	atenolol, cefalexin, ciprofloxacin, dabigatran, levofloxacin, metformin, oxaliplatina, sulpirid, tiamin	amitriptylin, famotidin, ketokonazol, lopinavir, ondansetron, ritonavir	rifampicin

Pozn.: Přehled transportních systémů, jejich substrátů, inhibitorů a induktorů uvedených v tabulce není kompletní.

 

 

HODNOCENÍ LÉKOVÝCH INTERAKCÍ: CO VŠECHNO BRÁT V POTAZ?

Popsaných lékových interakcí je velké množství, ale opravdu klinicky významné LI jsou jen některé z nich. Proto při hodnocení závažnosti musíme nahlížet na problematiku LI komplexně, v kontextu zdravotního stavu a komorbidit konkrétního pacienta. Důležitý je terapeutický index ovlivněných léčiv. Pokud například stoupne významně plazmatická koncentrace anticholinergního léku u mladšího pacienta, nemusí se to vůbec projevit, u křehkého seniora to však může vést k rozvoji deliria. Zcela zásadní je potom zjištění jasných informací o významu interakce z klinických studií a pozorování.

Kromě stravovacích návyků a faktu, zda je pacient kuřák, či není, je třeba znát kompletní lékový režim pacienta. S odebráním aktuální lékové anamnézy může pomoci lékový záznam. Řada polymorbidních pacientů však užívá volně prodejné léky nebo různé doplňky stravy, které mohou mít na vzniku lékové interakce značný podíl. Vysoký interakční potenciál grapefruitové šťávy (inhibitor) a třezalky tečkované (induktor) je v širším povědomí, ale mezi silné inhibitory metabolismu jiných léčiv patří například i kurkumin nebo kratom, mezi silné induktory pak například čajovec kapský (tj. rooibos) či některé medicinální houby (lesklokorka lesklá, tj. reishi, nebo houževnatec jedlý, tj. shiitake).

Podle intenzity inhibice/indukce vyvolané jednotlivými léky vyvinula Evropská léková agentura (EMA) a americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) klasifikační systém pro inhibitory a induktory CYP450 (7, 18). Inhibitory a induktory jsou podle míry zvýšení/snížení celkové expozice substrátu daného enzymu děleny na silné, středně silné a slabé. Jako farmakokinetický parametr se v praxi používá plocha pod křivkou (AUC) ovlivňovaného substrátu. Silný inhibitor zvýší AUC ≥ 5×, středně silný zvýší expozici substrátu ≥ 2× ale ≤ 5×; a slabým inhibitorem je látka, která zvýší expozici substrátu na 125–200 % (tedy zvýšení AUC ≥ 1,25× ale ≤ 2×–). Charakteristika síly indukce je obdobná: Silný induktor způsobí ≥ 80% snížení AUC substrátu, středně silný induktor snižuje AUC o ≥ 50 %, ale o < 80 %, a slabý induktor sníží AUC o ≥ 20 % ale o < 50 % (18). Je třeba dodat, že i slabý inhibitor/induktor může v některých konkrétních situacích vést ke klinicky významné interakci, záleží na terapeutickém indexu substrátu. Za rizikové substráty můžeme vždy považovat léčiva s tzv. úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin, valproát, cyklosporin), u nichž i malá změna v plazmatické koncentraci může mít nežádoucí až toxické důsledky.

 

LÉKOVÉ INTERAKČNÍ DATABÁZE

Lékové interakční databáze jsou rozšířeným a populárním nástrojem využívaným k hodnocení LI ve farmakoterapeutickém režimu konkrétních pacientů. Tyto databáze bývají i zabudovány v preskripčních programech lékařů nebo v lékárenském software. Je však třeba si uvědomit, že zpravidla pouze mechanicky uvádějí kombinace léčiv, u kterých byla interakce nějakým způsobem popsána, kvalita informace je v některých případech malá a může být zavádějící. Například LI methotrexátu × kyseliny acetylsalicylové je klinicky významná až při vysokých dávkách acetylsalicylové kyseliny, nicméně interakční programy ji uvádějí i při podání antiagregačních dávek. Je třeba vždy vyhodnotit, u jakého pacienta a v jakých dávkách byla léčiva zkoumána, zda měla v dané studii LI klinický dopad, nebo zda byla pouze zaznamenána statisticky významná změna v expozici léčiva bez vlivu na pacienta. Proto je zcela nezbytné, aby takový program byl adekvátně doplněn odkazy a popisy klinických studií, ze kterých čerpá. To splňují například DrugAgency – databáze lékových interakcí a Lexicomp. Nevhodné jsou z tohoto pohledu volně dostupné databáze (Medscape, Drugs.com).

V databázích jsou uváděny i farmakodynamické (tedy více intuitivní) LI. V řadě případů je ale kombinace léčiv se stejným farmakodynamickým účinkem zamýšlená (např. kombinace antikoagulačního a antiagregačního léčiva) a upozornění z databáze je pro lékaře zbytečné a klinicky irelevantní. Interakční programy jsou tedy pouze pomůckou pro provedení hlubší analýzy popisovaných lékových interakcí a vyhledání informačního zdroje, ze kterého databáze vychází, by mělo být automatickou součástí hodnocení významnosti LI. Nesprávné vyhodnocení předpokládaného klinického dopadu, a tedy přecenění či podcenění LI, může mít za následek poškození pacienta, pokud je ukončeno podávání interagujícího léčiva (a nemoc není adekvátně léčena), nebo pokud se léčivo ponechá v medikaci (a účinek je výrazně snížen nebo zvýšen). Při hodnocení klinické relevance LI a návrhu dalšího opatření (například doporučení změření plazmatické koncentrace léčiva, úprava dávky nebo vyhledání vhodnější lékové alternativy) má nezastupitelnou roli klinický farmaceut nebo farmakolog.

 

DALŠÍ PŘÍKLADY LÉKOVÝCH INTERAKCÍ Z PRAXE

Klarithromycin × dabigatran-etexilát

Dabigatran-etexilát je proléčivo, které je hydrolyticky rozkládáno na účinný dabigatran, je eliminováno převážně renálně, není metabolizováno enzymem ze skupiny CYP450. Při znalosti těchto farmakokinetických parametrů by mohla vzniknout falešná představa, že léčivo nebude podléhat žádné závažné farmakokinetické lékové interakci. Dabigatran-etexilát je však substrátem P-gp, který efluxem z enterocytů zajišťuje jeho malou biologickou dostupnost. Proto se při současném podávání silného inhibitoru P-gp (např. klarithromycinu) zvýší absorpce dabigatran-etexilátu ze střeva, a tedy plazmatické koncentrace dabigatranu s rizikem vzniku nežádoucího účinku (krvácení). Výrobce uvádí, že při podávání běžné dávky klarithromycinu (500 mg 2× denně) současně s dabigatran-etexilátem (není specifikována dávka a délka současného podávání) zdravým dobrovolníkům se hodnoty AUC zvýšily 1,19násobně a C_max (maximální plazmatická koncentrace) 1,15násobně (19). Tyto relativně nízké hodnoty se neshodují s výsledky jiných klinických studií. X. Delavenne et al. prokázali zvýšení AUC o 60 % a zvýšení C_max o 49 % (20). V jiné studii se hodnoty AUC dabigatran-etexilátu při podávání s klarithromycinem zvýšily až 2násobně (21).

Klinický dopad této LI byl popsán rovněž v retrospektivní kohortové studii. Autoři sledovali rozdíl ve výskytu krvácení u pacientů pokročilého věku (průměrný věk 77,6 let), kterým byl chronicky podáván některý z DOAC (dabigatran-etexilát, apixaban a rivaroxaban) a při infekčním onemocnění jim byl do medikace přidán klarithromycin nebo azithromycin. Z výsledků vyplývá, že při podávání klarithromycinu je vyšší riziko rehospitalizace do 30 dnů z důvodu velkého krvácení u všech chronicky podávaných DOAC (22). Výrobce doporučuje pečlivé sledování známek krvácení při podávání dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp, a to zejména pokud se rizikové faktory kombinují (19).

Lékové interakce kinázových inhibitorů

Inhibitory proteinových kináz jsou malé molekuly, které se podávají perorálně a používají se především v léčbě mnoha nádorových onemocnění. Některé z nich mají velký interakční potenciál. Zde uvádíme pouze některé z velkého množství LI, ke kterým při terapii těmito léčivy může dojít. V případě léčby kinázovými inhibitory je třeba mít riziko LI na paměti při jak při zahajování terapie těmito inhibitory, tak i při každé změně farmakoterapie pacienta.

Absorpce kinázových inhibitorů je často závislá na pH žaludku, u některých léčiv je ovlivnění farmakokinetických parametrů klinicky významné. Například v případě erlotinibu dochází ke snížení rozpustnosti při pH > 5 a při podávání inhibitorů protonových pump (PPI) bylo zaznamenáno významné snížení jeho AUC a maximální koncentrace (23). Většina z inhibitorů proteinových kináz je metabolizována CYP3A4, řada z nich je i substrátem dalších enzymů či transportérů. Výrobce LP s účinnou látkou olaparibem udává zvýšení maximální plazmatické koncentrace olaparibu v průměru o 42 % a zvýšení AUC průměrně o 170 % při podávání s itrakonazolem. Při nutnosti souběžného podávání se doporučuje snížit dávku (24). Některé kinázové inhibitory mohou rovněž významně zasahovat do metabolismu jiných léčiv. Například krizotinib, ceritinib a dasatinib jsou významnými inhibitory CYP3A4, naopak jiní zástupci z této lékové skupiny (dabrafenib, vemurafenib) jsou induktory tohoto enzymu.

Při predikci klinického dopadu LI kinázových inhibitorů by bylo dobrým řešením využití terapeutického monitorování plazmatických koncentrací (TDM). U většiny těchto léčiv je dobře popsán vztah účinku a plazmatické koncentrace. Pro některá léčiva (imatinib, sunitinib) z této skupiny jsou dostupné práce, které popisují přínos měření plazmatických koncentrací (25). V rutinní klinické praxi se však TDM kinázových inhibitorů využívá zatím málo.

 

ZÁVĚR

Lékové interakce mohou mít u pacienta zásadní podíl na snížení účinku léčby nebo výskytu nežádoucích účinků. U polymorbidního pacienta s polypragmazií je velká pravděpodobnost, že bude mít v medikaci léčiva s vysokým interakčním potenciálem. Může se vyskytnout kombinace několika silných induktorů/inhibitorů, popřípadě současně podávaný inhibitor a induktor. Řada LI nebyla dosud v odborné literatuře uspokojivě popsána a na problematiku LI narážíme i při vývoji nových léčiv. Při interpretaci a návrhu řešení LI dochází ke kombinaci více faktorů a je obtížně predikovatelný poměr risk/benefit podávané léčby. U řady léčiv je již dostupná služba TDM. Vždy je vhodné potenciální klinický dopad lékové interakce konzultovat v rámci multidisciplinárního týmu, ve kterém by měl být přítomen i klinický farmaceut nebo farmakolog.

 

Prohlášení o střetu zájmů

Autorky práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

 

Seznam použitých zkratek

   

Adresa pro korespondenci:

Mgr. Karolína Russ

Oddělení klinické farmacie, Nemocnice AGEL Ostrava-Vítkovice

Zalužanského 1192/15, 703 00  Ostrava

tel.: 720 073 342, 720 941 142

e-mail: karolina.russ@vtn.agel.cz