Kardiovaskulární riziko u revmatických onemocnění

Overview

Kardiovaskulární choroby na podkladě aterosklerózy stojí celosvětově v čele žebříčku příčin mortality. Samotný aterosklerotický proces, dříve považovaný za degenerativní onemocnění, se dnes řadí svým patogenetickým mechanismem spíše k autoimunitně zprostředkovaným procesům s účastí řady složek vrozené i získané imunity. V posledních letech bylo zjištěno vyšší kardiovaskulární riziko u autoimunitních chorob.

V patogenezi aterosklerózy u pacientů s chronickým zánětlivým onemocněním se mimo tradičních faktorů uplatňují i tzv. netradiční faktory související se základním revmatickým onemocněním. Tyto nemoci, obecně považované za nefatální, jsou většinou spojeny s předčasným úmrtím právě v důsledku kardiovaskulárních příčin, pravděpodobně vlivem akcelerace aterosklerózy. Nejširší evidence o zvýšeném kardiovaskulárním riziku je u revmatoidní artritidy a systémového lupus erythematodes. U ostatních revmatických onemocnění existuje nepoměrně méně publikovaných studií.

Vzhledem k těmto zjištěním vydala v roce 2010 Evropská liga proti revmatismu (EULAR) doporučení umožňující časné rozpoznání rizikových pacientů a zahájení preventivní péče. Tato doporučení byla v roce 2013 revidována s ohledem na nové poznatky z praxe a provedených studií a v říjnu 2016 byla publikována nová upravená doporučení. Základem zůstávají pravidelný screening kardiovaskulárních rizik a důsledná kontrola aktivity revmatického nemocnění. Důležitá je spolupráce dispenzarizujících odborníků včetně lékaře primární péče. Stále však zůstává mnoho otevřených otázek, které do budoucna vyžadují provedení řady studií.

Klíčová slova:
kardiovaskulární riziko, ateroskleróza, revmatická onemocnění

Ateroskleróza a kardiovaskulární riziko

Kardiovaskulární choroby jsou celosvětově nejčastější příčinou úmrtí s podílem zhruba na jedné třetině úmrtí ve světě (1, 2). V Evropě i v rozvíjejících se zemích jsou choroby oběhové soustavy na podkladě aterosklerózy vedoucí příčinou mortality a morbidity se zhoršením kvality života (3).

Ačkoli byla ateroskleróza dříve považována za degenerativní onemocnění spojené se stárnutím, výzkumy posledních tří desetiletí prokázaly, že se spíše jedná o (auto)imunitně podmíněný stav, pro nějž jsou charakteristické změny lipidového metabolismu, proliferace hladkých svalových buněk, tvorba aterosklerotických plátů a zúžení průsvitu arterií (4).

Tradiční rizikové faktory (věk, pohlaví, hypertenze, dyslipidemie, diabetes mellitus) popsané již ve Framinghamské studii (5), vysvětlují pouze 75 % nových případů kardiovaskulárních manifestací. Zbývající čtvrtina připadá na jen částečně známé nové rizikové faktory, související zejména se zánětlivými pochody v organismu (6). Jako asi nejvýznamnější se zatím jeví C-reaktivní protein (CRP) asociovaný s vyšším kardiovaskulárním rizikem (7), který by mohl přispívat k aterogenezi aktivací komplementu a indukcí uvolňování prozánětlivých cytokinů, např. interleukinu 6 (IL-6) (8, 9).

V patogenezi aterosklerózy se uplatňují molekulární a buněčné pochody a další složky usnadňující iniciaci tvorby plátů, progresi a i klinickou manifestaci aterosklerózy (3). Klíčová je porucha endotelové funkce, zvýšení propustnosti a aktivace endotelových buněk (1). Oxidované částice LDL (low density lipoprotein) − oxLDL spouštějí zánětlivou reakci prostřednictvím buněk cévní stěny a makrofágů. Dochází k produkci růstových faktorů stimulující proliferaci hladkých svalových buněk, k expresi adhezivních molekul, selektinů a chemokinů (4, 10, 11) a k sekreci cytokinů vyvolávajících apoptózu endotelových buněk, což s přispěním metaloproteináz vede k narušení stability aterosklerotických plátů a jejich ruptuře (6, 12).

Role imunitního systému v aterogenezi je v celém průběhu velmi komplexní a zahrnuje všechny jeho složky (1, 12, 13). Mezi nejvýznamnější mediátory zánětu patří cytokiny TNF-α (tumor nekrotizující faktor α) a interleukin IL-1β (1).

Z autoprotilátek se v aterogenezi pravděpodobně nejvíce uplatňují protilátky proti oxidovaným LDL částicím (anti-oxLDL) a beta-2-glykoproteinu (anti-β2GPI) (14−16), uplatňují se i antifosfolipidové protilátky (APA), které působí protromboticky, umocňují vazbu komplexu oxLDL/β2GPI na makrofágy a tím jejich transformaci na pěnové buňky (17, 18) a podporují atrakci monocytů do cévní stěny (19, 20). Protilátky proti hsp60 (heat shock protein 60) exprimovanému na endotelových buňkách vystavených hemodynamickému, metabolickému či mechanickému stresu, byly nalezeny u pacientů s kardiovaskulárními chorobami a u zvířecích modelů s hypercholesterolemií [1]. Endogenní hsp60 se stává imunogenním také v důsledku reakce na mimikry infekčních agens (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori) (21). U jedinců se stenokardií a chorobou tří tepen byly, oproti kontrolám s negativním angiografickým nálezem, častěji detekovány antinukleární protilátky (ANA) (22), které jsou asociovány s vyšším rizikem akutního infarktu myokardu (23).

Autoprotilátky tedy mohou být markery imunitně podmíněného kardiovaskulárního onemocnění jak u jedinců s autoimunitou, tak i bez autoimunitních poruch. Preklinická pozitivita autoprotilátek může být spojena nejen s vyšším rizikem vzniku systémového onemocnění pojiva, ale i s vyšším rizikem kardiovaskulárního onemocnění, proto nelze preklinický autoimunitní proces považovat za benigní stav (24).

Existuje mnoho systémů komplexně hodnotících riziko kardiovaskulárních nemocí u pacientů dle přítomných rizikových faktorů (25). Neovlivnitelné tradiční rizikové faktory (věk, pohlaví, rodinná anamnéza, etnikum) jsou klíčové pro stratifikaci populace, zatímco modifikovatelné faktory (hypertenze, dyslipidemie, diabetes mellitus) jsou cílem intervence (25). Celkem významnou roli hraje životní styl a sociální deprivace často spojená s nedostatečnou preventivní péčí (25).

Framinghamské skóre, které patří mezi první široce užívané modely, hodnotí vliv tradičních rizikových faktorů na riziko kardiovaskulárních příhod (26). Výchozí Framinghamská studie z roku 1991 sice byla provedená na malé populaci (27), data z ní však posloužila pro vytvoření novějších skórovacích systémů pro hodnocení kardiovaskulárního rizika.

V Evropě je velmi rozšířený model SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) (28) vytvořený na základě 12 velkých západoevropských kohortových studií. Stratifikuje populaci dle rizika fatálních kardiovaskulárních příhod během 10 let na základě přítomnosti tradičních rizikových faktorů.

Pro možnost včasného záchytu aterosklerózy u dosud asymptomatických jedinců byly vyvinuty komplexní vyšetřovací metody. Americká kardiologická společnost (The American College of Cardiology Foundation/American Heart Foundation [ACCF/AHA]) uvedla seznam doporučených laboratorních a klinických vyšetření a postupů pro hodnocení kardiovaskulárního rizika (29) založených na studiích v běžné populaci. Chronický zánětlivý stav může výsledky vyšetření zkreslovat (3, 12). Ačkoli dostupných metod k detekci subklinické aterosklerózy je mnoho (viz tab. 1), ne všechny jsou validizované a široce dostupné a některé se používají jen experimentálně anebo ve studiích.

Kardiovaskulární riziko u revmatických onemocnění

Autoimunitní choroby zahrnují široké spektrum chronických onemocnění se společným základním imunopatologickým mechanismem. Pokroky v terapii prodloužily pacientům s revmatickými chorobami život, zároveň ale umožnily manifestaci komorbidit a pozdních následků nemocí, v čele s projevy aterosklerotického postižení (30, 31). Zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění u revmatických chorob je dobře známé a široce popsané zejména u revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes a nedávno také u ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy. Ačkoli tyto nemoci nejsou obecně považovány za fatální, většina z nich je spojena s předčasným úmrtím na vrub kardiovaskulárního postižení způsobeného akcelerovaným aterosklerotickým procesem (3). Specifické imunopatologické pochody u jednotlivých autoimunitních nemocí souvisí také se specifickou proaterogenní signální dráhou a různou manifestací kardiovaskulárních onemocnění (32, 33).

Role tradičních rizikových faktorů je vícečetná. Mohou spouštět aktivitu revmatického onemocnění a zároveň mohou být samy důsledkem revmatického onemocnění a synergicky působit s již přítomnými rizikovými faktory (3).

Netradiční rizikové faktory lze rozdělit na faktory geneticky podmíněné, související s autoimunitním onemocněním a smíšené (34). Uplatňují se také epigenetické mechanismy, další komorbidity a v neposlední řadě deprese často přítomná u revmaticky nemocných a těsně asociovaná s kardiovaskulárními riziky (35). Svou roli hraje věk pacienta při nástupu či manifestaci onemocnění, aktivita a délka trvání onemocnění (12, 36).

Terapie modulující imunitní pochody také nepřímo ovlivňuje kardiovaskulární mortalitu a morbiditu (35, 36). Nesteroidní antirevmatika (NSA) a selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 (koxiby) zvyšují kardiovaskulární riziko svým protrombotickým účinkem. Na druhé straně zlepšují fyzickou aktivitu u revmatoidní artritidy, která protrombotický efekt snižuje (37, 38).

Glukokortikoidy ovlivňují kardiovaskulární riziko dvěma cestami:  1. prohlubují dyslipidemii, glukózovou toleranci a inzulinovou rezistenci, zvyšují krevní tlak a zvyšují predispozici k obezitě (39);  2. na druhou stranu tlumí zánět, což paradoxně zmíněné faktory zlepšuje (38, 40).  Dlouhodobé užívání glukokortikoidů ve vysokých dávkách (> 7,5 mg/den) je spojeno s vyšší kardiovaskulární mortalitou. Efekt nízkých dávek je z tohoto hlediska nejednoznačný (41).

V revmatologii často užívané chorobu modifikující léky – csDMARDs (conventional synthetic disease modyfying antirheumatic drugs) sestávají z heterogenní skupiny imunosupresivně působících molekul, jejichž vedlejší účinky jsou různé. U csDMARDs byl prokázán potenciál redukovat progresi aterosklerózy v několika studiích. Časné zahájení terapie csDMARDs by mohlo figurovat zároveň jako vhodné kardiopreventivní opatření [33].

Efekt biologických preparátů, zejména anti-TNF-α, na kardiovaskulární systém je komplexní, přes příznivý protizánětlivý a protiaterosklerotický účinek až po potenciaci srdečního selhání (3, 12). IL-6 podmiňuje mobilizaci mastných kyselin do periferních tkání, proto blokáda IL-6 tocilizumabem (protilátka proti receptoru pro anti-IL-6) teoreticky příznivě ovlivňuje lipidogram (41), ačkoli tento efekt není jednoznačně potvrzen. Kromě hladiny HDL zřejmě zvyšuje také hladiny celkového, LDL cholesterolu a triglyceridů (42). Spektrum zvýšených lipidů je diskutováno v desítkách publikací, ale definitivní zhodnocení vlivu tocilizumabu na kardiovaskulární riziko přinese až nyní dokončovaná RCT proti etanerceptu (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01331837).

Anti-TNF-α preparáty snižují kardiovaskulární riziko, i když dle některých studií méně než MTX (43, 44), naopak v jiných studiích prokázaly výraznější příznivý efekt (45). Protektivní působení anti-TNF-α spočívá spíše v ovlivnění hladiny HDL (high density lipoprotein) než v kvantitativních změnách LDL (46). Blokádou TNF-α se obnovuje antiaterogenní potenciál HDL molekuly. Dlouhodobá terapie anti-TNF-α byla navíc spojena s 51% redukcí rizika rozvoje diabetes mellitus (47). V roce 2007 byla publikována data z britského registru, která konkrétně ukazují snížení frekvence výskytu infarktu myokardu u nemocných léčených anti-TNF-α (48). Ačkoli neexistují přesvědčivé důkazy o asociaci anti-TNF-α s městnavým srdečním selháním, není tato terapie doporučena u revmatoidní artritidy s přítomným srdečním selháváním (49).

Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění postihující primárně synoviální výstelku kloubního aparátu s možnou extraartikulární manifestací. Vyskytuje se s prevalencí průměrně 0,5−1 % obyvatel s převahou postižení žen (50, 51). RA je provázena 1,5−2× vyšším rizikem kardiovaskulárních chorob oproti běžné populaci bez systémových nemocí (24, 31). Absolutní riziko úmrtí na kardiovaskulární příčiny je nejvyšší u starších mužů s RA, zatímco relativní riziko je vyšší u mladých pacientek. Morbidita u RA je celkově srovnatelná s diabetem mellitus (52). Spektrum kardiovaskulárních manifestací u RA je široké s celkovou prevalencí 30−50 % (32).

Hlavní příčinou úmrtí na kardiovaskulární nemoci u RA je ischemická choroba srdeční (ICHS) (31). Důvodem je klinicky tichý průběh, pozdní diagnóza. Vyšší mortalita na ICHS je spojena s pozitivitou revmatoidního faktoru (RF) a protilátek proti citrulinovaným peptidům (aCCP) (24, 41). Reakce citrulinovaných peptidů nalezených ve stěně aorty postižené aterosklerózou u jedinců bez revmatických onemocnění s anti-CCP protilátkami podporuje hypotézu, že anti-CCP by mohly urychlovat progresi aterosklerózy u pacientů s RA (53).

S délkou trvání RA roste i kardiovaskulární riziko, částečně na vrub vyšší prevalence hypertenze a kouření (54), které negativně ovlivňuje průběh RA a podporuje produkci revmatoidního faktoru. Přímý podíl kouření na zvýšení kardiovaskulární mortality se ale neprokázal (55).

Chronický zánět provází uvolňování mediátorů štěpících kolagen, které destabilizují aterosklerotický plát. Stejné mediátory jsou zodpovědné za eroze kostí a chrupavky u RA a do určité míry i za extraartikulární postižení (56).

Nepříznivé změny lipidového profilu u RA, charakteristicky změny hladin LDL, vznikají spíše vlivem sekundárního efektu zánětu než na podkladě primárně metabolických změn [56] a jsou přítomné až 10 let před nástupem RA (57).

Chorobu modifikující léky (csDMARDs) a iniciální dávka glukokortikoidů mají příznivý vliv na lipidový profil u časné RA (58−60). Tento účinek během několika prvních měsíců terapie vykazují také blokátory TNF-α (61−63), dále efekt závisí na aktivitě nemoci, změnách terapie a komedikace (zejména glukokortikoidů) a životním stylu (např. dieta, fyzická aktivita) (64−66). Dle recentní metaanalýzy dostupných studií bylo nejvíce zvýšeno riziko kardiovaskulárních příhod pří užívání glukokortikoidů (RR 1,47), NSA − koxibů (RR 1,36), naopak riziko kleslo podobně při terapii MTX (methotrexát) či anti-TNF-α preparáty (RR 0,72, resp. 0,70) [45].

Systémový lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní systémové onemocnění charakteristické tvorbou orgánově nespecifických autoprotilátek. Typicky se vyskytuje u žen ve středním věku, s celkovou prevalencí v populaci 0,3−0,5 % (67−69). U pacientů se SLE se kardiovaskulární choroby vyskytují přinejmenším dvakrát častější než v běžné populaci (70), s pestrou manifestací. Jsou hlavní příčinou pozdního úmrtí pacientů se SLE, zatímco časná mortalita souvisí s aktivitou samotné revmatické nemoci (31).

Z tradičních rizikových faktorů se v akceleraci aterosklerózy uplatňuje zejména hypertenze, diabetes mellitus, změny plazmatických lipidů a kouření. Typické rysy dyslipoproteinemie, tzv. lupus pattern, souvisejí s aktivitou choroby a zahrnují nízké hladiny HDL, elevaci triacylglycerolů (TAG), mírně zvýšené či normální hladiny LDL a vyšší hladinu lipoproteinu a (Lp(a)). Apolipoprotein A1 spjatý s HDL snižuje hladiny TNF-α, proto i nízká hladina HDL přispívá k progresi aterosklerózy u SLE (71). Zvýšené hladiny TAG v důsledku tvorby protilátek proti lipoproteinové lipáze provázejí vysokou aktivitu nemoci (71).

Z faktorů souvisejících se základním onemocněním hraje roli věk manifestace onemocnění a jeho trvání, orgánové poškození (zejména nefropatie), autoprotilátky (absence anti-Sm protilátek je asociovaná s vyšším kardiovaskulárním rizikem) a v neposlední řadě terapie (72). Glukokortikoidy mají v nízkých dávkách protektivní efekt díky udržení nízké aktivity onemocnění (31).

Poruchy myokardiální perfuze (detekované PET/CT) hlavně v oblasti mikrocirkulace mohou mít příčinu v tvorbě mikrotrombů indukovaných antifosfolipidovými protilátkami (73). Pozitivita anti-dsDNA protilátek je spojena spíše s vyšší nekardiovaskulární mortalitou (74).

Psoriatická artritida

Psoriatická artritida (PsA) je systémové onemocnění ze skupiny spondyloartritid postihující 0,05−0,25 % populace a až 41 % pacientů s kožní psoriázou (75). Riziko infarktu myokardu u PsA je až 1,6× častější než v běžné populaci (35), u závažné formy nemoci s těžkým kožním postižením dokonce trojnásobné (36). Prevalence metabolického syndromu je 2−3× vyšší než v běžné populaci a vyšší než u jiných revmatických onemocnění (76).

Lipidogram se mění dle zánětlivé aktivity nemoci, v akutní fázi klesají hladiny LDL i HDL, během remise naopak stoupají (35). Několik studií se zabývalo apolipoproteiny apo-A1 a apo-B, kdy u PsA byla zachycena nižší sérová hladina a vyšší synoviální hladina apolipoproteinu. Předpokládá se, že odtržení apo-A1 v zánětem postižené tkáni při zvýšené endotelové permeabilitě zodpovídá za pokles koncentrace HDL v séru, který tak zvyšuje kardiovaskulární riziko u PsA, podobně jako je tomu u RA (77).

U PsA bylo popsáno výraznější zvýšení hodnoty tloušťky intimy-médie společných karotid (CIMT − common carotid intima-media thickness), která korelovala s některými parametry nemoci a s přítomností tradičních rizikových faktorů. Naopak hladina CRP, stupeň závažnosti revmatického onemocnění ani medikace MTX či anti-TNF-α neměly vliv na postižení karotid (35, 78). Nedávná studie u pacientů se spondylartritidami včetně PsA prokázala pravděpodobný příznivý efekt terapie anti-TNF na kardiovaskulární riziko (79).

Systémová sklerodermie

Systémová sklerodermie (SSc) postihuje pojivovou tkáň a cévy kůže i vnitřních orgánů s prevalencí 1−20 případů na 100 000 obyvatel (80). Cévní postižení u systémové sklerodermie bylo do nedávna považováno hlavně za mikrovaskulární. Nové poznatky svědčí také pro postižení středních cév, ačkoli data nejsou konzistentní (81).

Kardiovaskulární mortalita u SSc se pohybuje mezi 20 a 30 %, a ačkoli je podobného charakteru jako u běžné populace, objevuje se o dekádu dříve (82). Symptomy se nacházejí u 10 % pacientů se SSc. Koronární kalcifikace se vyskytují u 33−40 % asymptomatických nemocných. Pro SSc je charakteristický spasmus koronárních arterií podílející se na manifestaci akutního infarktu myokardu (AIM) spolu s myokardiální fibrózou a patologickou myokardiální perfuzí (81, 83, 84). Studie subklinické aterosklerózy u SSc provedené na malých kohortách prokázaly zhoršení koronární rezervy a postižení periferních tepen – zhoršení endotelové funkce a postižení karotid navzájem na sobě nezávislé, u nichž nebyla zjevná asociace s tradičními rizikovými faktory (85, 86).

Podíl tradičních a netradičních rizikových faktorů není jistý (87, 88). Změny lipidogramu – typicky nízké hladiny HDL, normální LDL a zvýšení Lp(a) – spolu s CRP přispívají k propagaci zánětu i progresi aterosklerózy (89).

Přítomnost APA většinou provází těžší vaskulopatii a kapilární postižení, data o ostatních protilátkách asociovaných s aterosklerózou jsou nekonzistentní (90). Určitou roli může hrát také polymorfismus genu pro angiotenzin konvertující enzym (ACE). Homozygotní delece (DD) spojená s vyššími hladinami ACE spolu s endotelovou dysfunkcí predisponují k cerebrovaskulárnímu postižení. Přítomnost alely D, častější u SSc, bývá asociována se závažnějším cévním poškozením (91).

Idiopatické zánětlivé myopatie

Idiopatické zánětlivé myopatie (IZM) jsou skupina onemocnění primárně postihující kosterní svalstvo. Nejčastěji se z této skupiny vyskytuje dermatomyozitida (DM) a polymyozitida (PM) (92, 93). Zánětlivé postižení kosterních svalů se týká přibližně 0,02 % obyvatel (94). Údaje o kardiovaskulárním postižení u těchto nemocí jsou nedostačující a výsledky epidemiologických studií si protiřečí. Metaanalýza studií, zabývajících se prevalencí kardiovaskulárních chorob u IZM odhalila 2,24× vyšší kardiovaskulární riziko oproti běžné populaci (95). Jedna případová studie toto zvýšené riziko nepotvrdila (96).

U pacientů s IZM je zjišťována vyšší prevalence tradičních rizikových faktorů (97, 98), které u těchto nemocných specificky souvisí se sníženou pohybovou aktivitou. Svou roli hraje i kortikoterapie, která na jedné straně svými vedlejšími účinky podporuje aterogenezi, na druhé straně má protektivní vliv díky tlumení zánětlivého procesu. Převažující účinek glukokortikoidů není jasný (95).

Současné strategie hodnocení a prevence kardiovaskulárního rizika

Hodnocení kardiovaskulárního rizika by mělo být běžnou součástí péče o pacienty s revmatickým onemocněním (41). Evropská liga proti revmatismu (EULAR) vydala v roce 2010 doporučení pro hodnocení a zajištění kardiovaskulárního rizika u pacientů s RA, PsA a ankylozující spondylitidou (AS), přičemž nejvyšší sílu mají doporučení pro RA vzhledem k největší evidenci zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Doporučení shrnují v 10 bodech přístup k pacientům zejména s RA, s určitou modifikací a převzetím i pro PsA a AS. Důraz je kladen na časnou diagnostiku aterosklerózy (24, 38).

Tato doporučení byla následně revidována a modifikována skupinou odborníků z oboru revmatologie, endokrinologie, kardiologie a epidemiologie. Nové pokyny byly shrnuty celkem ve 25 bodech roztříděných do 3 základních okruhů:  1. nástroje k hodnocení kardiovaskulárního rizika,  2. určení vhodných pacientů k vyšetření rizika,  3. frekvence vyšetřování a terapeutická strategie kontroly kardiovaskulárních rizik (49).

Na základě dalších poznatků byla posléze doporučení EULAR upravena, upřesněna a nově publikována v říjnu 2016 (viz tab. 2) (99).

Kardiovaskulární riziko by mělo být objektivizováno podobně jako v běžné populaci s použitím modelu SCORE, eventuálně pomocí národního modelu pro hodnocení kardiovaskulárního rizika. U pacientů s nízkou aktivitou nemoci stačí hodnocení jednou za 5 let, případně při každé změně terapie. Dosud žádná studie nepodpořila nutnost každoročního hodnocení rizika u RA (49, 99).

Klasický skórovací systém určený pro běžnou populaci v oboru revmatologie nestačí, protože nezahrnuje netradiční rizikové faktory (6). V roce 2013 byla vydána doporučení společné pracovní skupiny Americké kardiologické společnosti (ACC/AHA − American College of Cardiology and American Heart Association), která sice významně zvýšila počet pacientů s RA vhodných k zahájení terapie dyslipidemie, ale nezlepšila predikci 10letého rizika kardiovaskulárních příhod (100, 101).

Riziko kardiovaskulárního úmrtí při době trvání RA méně než dva roky je zvýšené 1,2×, zatímco u etablované RA až 1,9× (102). Pacienti s extraartikulární manifestací RA a pozitivitou RF a aCCP mají zhruba 3,3× vyšší riziko kardiovaskulárního postižení (103, 104). Samotná pozitivita RF a/nebo aCCP zvyšuje riziko kardiálních příhod a selhání 3× oproti séronegativním a aCCP negativním pacientům (105). Vzhledem k těmto zjištěním je doporučeno výsledné skóre násobit koeficientem 1,5, v původních doporučeních z roku 2010 pouze v případě, že pacient splňuje nejméně 2 ze 3 kritérií: trvání choroby více než 10 let, pozitivita RF a/nebo aCCP a přítomnost extraartikulární manifestace. Dle některých studií se koeficient 1,5 ukázal jako nedostatečný (106), proto bylo navrženo přidání neinvazivních vyšetření jako CIMT či ABI k detekci subklinické aterosklerózy u asymptomatických pacientů ve středním riziku dle SCORE (1−4 %) (107−109). Výběr metody záleží na zkušenostech vyšetřujícího a technickém vybavení (49). Vzhledem ke zjištěné přítomnosti subklinické ATS i u pacientů s časnou RA je nově doporučeno koeficient 1,5 aplikovat u všech pacientů s touto diagnózou nehledě na dříve určená kritéria (99).

Včasná diagnóza kardiovaskulárního postižení umožňuje rychlý a adekvátně razantní zásah v rámci primární prevence. V běžné praxi většinou stačí alespoň důsledné a pravidelné monitorování krevního tlaku a stanovení plazmatických lipidů v rámci ambulantní kontroly. Léčba rizikových faktorů u RA (hypercholesterolemie, hypertenze, obezity, závislosti na tabáku) se řídí stejnými postupy jako v běžné populaci (38, 41, 49).

Prevence či zmírnění kardiovaskulárních komorbidit spočívá ve třech hlavních přístupech: nefarmakologickém, farmakologickém a těsné kontrole aktivity revmatické choroby. Zanechání kouření i pravidelné cvičení dle možností pacienta mají prokázaný příznivý efekt na kardiovaskulární systém (38, 41, 49).

Z farmakologických intervencí jde především o snížení krevního tlaku a kontrolu lipidogramu. Cílové hladiny LDL u RA by měly být nižší než hranice stanovená pro běžnou populaci, současně by se měla zvážit preventivní antiagregační terapie. Statiny a inhibitory ACE, eventuálně blokátory angiotenzinu II jsou preferovány pro své potenciální protizánětlivé účinky (33, 38, 41). Kontrolovaná studie s atorvastatinem u RA prokázala nejen významné snížení celkového cholesterolu (cCH) a LDL, ale i zmírnění aktivity choroby (110). Kardioprotektivní terapie by měla být zahájena v případě překročení hraniční hodnoty rizika stanovené skórovacími systémy. Intervence by měla být prováděna dle postupů národních doporučení.

Ke snížení kardiovaskulárního rizika je nutná adekvátní kontrola aktivity nemoci (časná a efektivní), nejlépe s použitím inhibitorů TNF-α a MTX, u kterých byla nezávisle prokázaná asociace se snížením kardiovaskulárního rizika (48, 111−115). Efektivní terapie zlepšuje fyzický stav a kondici, což umožňuje zvýšit fyzickou aktivitu a snížit riziko hypertenze, obezity či diabetu (důležitých determinant kardiovaskulárního rizika) (38).

Zároveň je třeba brát v úvahu možné nežádoucí účinky medikace na kardiovaskulární systém. Pro specifické situace, jakými jsou srdeční selhání či akutní koronární syndrom, byla doporučení EULAR upravena tak, že by se anti-TNF-α preparáty neměly podávat pacientům s těžkým srdečním selháním, dysfunkcí levé komory či akutní fázi koronárního syndromu (49). Pozornost je nutné věnovat nesteroidním antiflogistikům. NSA mohou zhoršit hypertenzi a renální funkce a jejich dlouhodobé užívání zvyšuje kardiovaskulární mortalitu (116).

Nízké dávky glukokortikoidů (< 10 mg denně) zřejmě nezvyšují kardiovaskulární riziko, i když jedna studie prokázala vyšší incidenci infarktu myokardu a cévní mozkové příhody CMP při dávce 6−10 mg na den u RF pozitivních pacientů (117). Proto EULAR doporučuje podávat glukokortikoidy co nejkratší dobu (jako přemosťující terapii) v co nejnižší dávce (38, 99).

Závěr

Kardiovaskulární komorbidity na podkladě akcelerované aterosklerózy u pacientů s chronickými systémovými nemocemi jsou významným faktorem ovlivňujícím prognózu. Existuje široká evidence o zvýšení tohoto rizika u nejčastějších revmatických chorob (RA, SLE) a rostoucí počet studií dokládajících podobný stav u vzácnějších nemocí.

Vzhledem k potřebě kontroly kardiovaskulárního rizika u specifické skupiny, jakou jsou pacienti se systémovými zánětlivými chorobami, byly Evropskou ligou proti revmatismu publikovány oficiální doporučené postupy, následně revidované s ohledem na nové poznatky o účinnosti a adekvátnosti těchto doporučení a zkušenosti z praxe. Zahrnuta je rovněž specifická imunosupresivní terapie a její vliv na kardiovaskulární rizika, například zlepšení funkčnosti u pacientů s revmatickým onemocněním po aplikaci biologické léčby umožňuje zlepšení kardiovaskulární výkonnosti a může být mimo jiné jedním z faktorů důležitých při hodnocení biologické léčby.

Strategie prevence u pacientů splňujících kritéria pro zahájení cílené terapie k redukci rizikových faktorů vyžaduje pravidelné monitorování a kontrolu této skupiny pacientů. I přes to, že zodpovědnost za sledování kardiovaskulárního rizika u revmatických pacientů byla předána dle nových doporučení z roku 2016 do rukou revmatologa, měla by ideálně probíhat spolupráce praktického lékaře, revmatologa i kardiologa.

Poděkování:

Tato práce vznikla za podpory grantu AZV 16-33574A a za podpory MZ ČR – Institucionální podpora, Koncepční rozvoj výzkumné organizace č. MZO 023728.

Seznam použitých zkratek

ACCF   American College of Cardiology Foundation

aCCP   protilátky proti citrulinovaným peptidům

ACE   angiotenzin konvertující enzym

AHA   American Heart Association 

ANA   antinukleární protilátky

anti-β2GPI   protilátky proti beta-2-glykoproteinu

APA   antifosfolipidové protilátky

apo-A1   apolipoprotein A1

apo-B   apolipoprotein B

AS   ankylozující spondylitida

cCH   celkový cholesterol

CIMT   tloušťka intimy-médie společných karotid

CMP   cévní mozková příhoda

CRP   C-reaktivní protein

csDMARDs   konvenční syntetické chorobu modifikující antirevmatické léky

EULAR   European League Against Rheumatism

HDL   lipoprotein o vysoké hustotě

hsp60   heat shock protein 60   

ICHS   ischemická choroba srdeční

IL   interleukin

IZM   idiopatické zánětlivé myopatie

LDL   lipoprotein o nízké hustotě

Lp(a)   lipoprotein a

MRI   magnetická rezonance

MTX   methotrexát

NSA   nesteroidní antirevmatika

oxLDL   oxidovaný lipoprotein o nízké hustotě

PET   pozitronová emisní tomografie.

PsA   psoriatická artritida

RA   revmatoidní artritida

RF   revmatoidní faktor

RCT   randomizovaná kontrolovaná studie

SCORE   Systemic Coronary Risk Evaluation

SLE   systémový lupus erythematodes

SSc   systémová sklerodermie

TAG   triglyceridy

TEE   transezofageální echokardiografie

TNF-α   tumor nekrotizující faktor alfa

TTE   transthorakální echokardiografie

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Sabína Oreská

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50  Praha 2 

Tel.: 721 343 383

e-mail: oreska.sab@gmail.com