Nutriční farmakologie v intenzivní medicíně a v perioperační péči

Přehledový článek shrnuje specifické metody umělé výživy v oblasti rozvoje intenzivní péče. Tato oblast je do určité míry specifická a indikace farmakonutrientů odlišná v klasické umělé výživě. Jsou popsány farmakonutrienty ze skupiny aminokyselin a polyenových mastných kyselin. Komponenty nutriční farmakologie, které jsou založeny na mimořádně vysokých dávkách čistých nutričních substrátů, jsou však užitečnou a spolehlivou složkou v ovlivnění některých mechanismů, kterými jsou např. fluidokoagulační rovnováha, inflamatorní reakce, vazomotorika.

Klíčová slova:
farmakonutrice – inflamatorní mediátory – polyenové mastné kyseliny – citrulin – arginin – střevní bariéra

Úvod

Rozvoj intenzivní péče a poznání v oblasti metabolismu a výživy vedl k vývoji specifických metod metabolické péče a umělé výživy, jejímž cílem je zajistit podporu poškozeného orgánu, a to zejména s využitím farmakologického účinku nutrientů. Tato oblast je do té míry specifická a indikace nutrientů s farmakologickým účinkem odlišná od klasických postupů v umělé výživě, že i po dvou dekádách vývoje nutriční podpory založené na farmakologickém účinku nutrientů stále dochází k pochybnostem v některých směrech tohoto přístupu. Výsledkem jsou paradigmata, která zčásti vysvětlují i chápání klasické nutriční podpory. Jednou z nich je přetrvávající představa, že v kritickém stavu je nějaký vedoucí substrát, který je důležitější v metabolismu kritického pacienta, než jsou ostatní zdroje energie, např. hlavním zdrojem je tuk, glukóza nebo aminokyseliny, případně některé specifické složky (rozvětvené aminokyseliny, glutamin, tuky typu MCT, krátké mastné kyseliny, nebo některý typ sacharidů – glukóza, fruktóza). Tento omyl vzniká z povrchní znalosti metabolických mechanismů a z úzkého pohledu experimentálních studií na zvířeti. Typickým příkladem z minulosti je preferování sacharidů typu sorbitolu a xylitolu, které později ukázaly spíše negativní efekt v metabolismu a výživě, zejména u kritických pacientů. Každý nutriční substrát je ve stejnou dobu metabolizován s různým významem a různou intenzitou v odlišných orgánech (játra, příčně pruhovaný sval, střevo, tuková tkáň) a zároveň se může měnit poměr a význam jednotlivých základních substrátů – glukóza, mastná kyselina, aminokyseliny nejen v rozdílných tkáních, ale tato intenzita se mění, zejména u kritického pacienta ve velmi krátkých časových intervalech. Z toho vyplývá důležité paradigma, že neexistuje jediný substrát, který je v určitou dobu nejdůležitější pro metabolickou a energetickou rovnováhu kritického pacienta, jehož význam by najednou ve všech orgánech ve stejnou dobu převyšoval ostatní. Z toho pohledu je stanovení celotělové spotřeby a utilizace substrátu zavádějící.

S podobným skeptickým přístupem se můžeme dívat i na význam nutriční farmakologie (farmakonutrice) nebo v anglosaské literatuře často používaným pojmem orgánově specifická výživa. V jistém velmi úzkém rozmezí může ovlivnit nutriční substrát (např. aminokyselina glutamin, nebo mastná kyselina řady omega-3 – eikosapentaenová nebo dokosahexaenová kyselina) určitý metabolický děj, ale nemůže zásadním způsobem, až na výjimky, zvrátit složitý metabolický mechanismus, a tím v mnoha případech zvrátit zásadně průběh těžkého stavu. Z tohoto hlediska neexistuje v oblasti sacharidů, aminokyselin i mastných kyselin „zázračná střela“, která by jedním zásahem vedla bezvýhradně a ve všech případech ke změně fatálního průběhu kritického stavu. Takový všelék ostatně neexistuje v intenzivní medicíně ani v celé oblasti farmakoterapie, infuzní terapie, náhradních roztoků, antibiotik a dalších terapeutických prostředků.

Přes všechny tyto výhrady ve formě předložených paradigmat, neexistuje ani vedoucí energetický substrát, který funguje metabolicky vždy stejně ve všech kritických situacích a na úrovni všech orgánů. Komponenty nutriční farmakologie, které jsou založeny na mimořádně vysokých dávkách čistých nutričních substrátů, jsou však užitečnou a spolehlivou složkou v ovlivnění některých mechanismů (fluidokoagulační rovnováha, inflamatorní reakce, vazomotorika), a tak se mohou podílet v určitých situacích i významně na změnách, které ve svém souhrnu rozhodují o fatálním nebo příznivém průběhu onemocnění (1–5).

Z tohoto pohledu na roli farmakonutrientů se metoda stále zpřesňuje a získává větší váhu v metabolické péči a ve specifických postupech v umělé výživě.

OBECNÉ MECHANISMY PŮSOBENÍ NUTRIČNÍ FARMAKOLOGIE

Specifická nutriční podpora typu farmakonutrice využívá zejména následující mechanismy:

1. Anaplerotické substráty (náhradní metabolické substráty), jejichž účinek se zakládá na skutečnosti, že pokud nemocný má v metabolické kaskádě vlivem choroby vytvořen metabolický blok, který nedovolí normální využití metabolitu, podává se nejbližší substrát za místem bloku, a tím se podaří poruchu metabolicky i nutričně obejít (6).
2. Aplikace vysokých dávek čistých nutričních substrátů, které se v použitých množstvích v normální výživě nevyskytují. S tím souvisí i podání vysokých dávek nutrientů nejen perorální, ale také parenterální cestou. Typickým příkladem je podávání rozvětvených aminokyselin (valin, leucin, izoleucin), které zajistí dostatečnou energetickou rovnováhu pomocí tvorby ketolátek i v případě, kdy je nemocný postižen těžkým katabolismem, který vede k potlačení metabolismu sacharidů (glukózová intolerance). Podobným farmakonutrientem jsou např. alfa-ketoglutarát mastné kyseliny se středním řetězcem (MCT – medium chain triacylglycerols). Tyto mastné kyseliny v rozmezí 6–12 uhlíků se promptně oxidují v játrech za vzniku ketolátek a následně vzniku ATP. Nutričně farmakologický efekt se uplatňuje mimo jiné další vlastností MCT. Nejsou prekurzorem žádných dalších mediátorů typu produktů mastných kyselin omega-6 a omega-3 (tromboxany, leukotrieny, resolviny, maresiny). Tento mechanismus se využívá zejména k potlačení účinků vazokonstrikčních, proinflamatorních a prokoagulačních mediátorů vznikajících metabolismem polyenových mastných kyselin omega-6 (7–11).
3. Další cestou je využití nutričních substrátů, které v přímé linii hrají v organismu roli mediátorů, nebo mají specifické účinky na metabolismus buněk. Do této skupiny patří zejména některé esenciální aminokyseliny, zásadní pro tvorbu regulačních mediátorů (lyzin, tryptofan) nebo jde o esenciální aminokyseliny, které však při výrazné stresové a metabolické zátěži nejsou v dostatečné míře syntézovány a vzniká tak fenomén „potenciálně esenciálních složek výživy“.

FARMAKONUTRIENTY ZE SKUPINY AMINOKYSELIN

Glutamin

Přestože glutamin je aminokyselinou, která je v těle syntézována ve velkém množství a je většinou abundantní, vznikají situace, kdy je glutaminu v těle nedostatek. Glutamin je nejčastější aminokyselinou ve skladbě bílkovin a jeho potenciální esencialita vzniká v situacích, kdy tkáně trpí nedostatkem energetických substrátů a současně je velká spotřeba aminokyselin zejména glutaminu při reparaci a obnově tkání. Tam patří reparace sliznic gastrointestinálního traktu, maximálně stimulovaná tvorba buněk kostní dřeně (v průběhu závažných infekcí) a při syntéze bílkovin v procesu reparace poškozených tkání (12).

Arginin

Vzniká při syntéze urey a, i když patří mezi neesenciální aminokyseliny, jeho deficit se vyvíjí při malnutrici, traumatu a sepsi. Je nezbytný pro tvorbu oxidu dusnatého (NO), stimuluje funkce T-lymfocytů v průběhu infekcí a zvyšuje fagocytózu. Při farmakologických dávkách je nutné počítat s tím, že může zmenšovat zpětnou resorpci lyzinu v renálních tubulech, a tím podporovat deficit esenciální aminokyseliny lyzinu.

Deplece argininu má za následek nedostatečnou tvorbu oxidu dusnatého jako mediátoru při obraně proti virům, bakteriím a při destrukci nádorových buněk. Při depleci argininu dochází ke snížení až vymizení obvyklé klinické reakce na zánětlivý proces (leukocytóza, pokles albuminu, vzestup CRP, tvorba hnisu) a tyto projevy se nemanifestují ani při fulminantní sepsi. Současně chybí i hojení tkání, tvorba granulační tkáně, ztluštění serózních blan (peritonea, pleury) jako obranné reakce a mechanismu izolace zánětu, není lokální zánětlivá reakce a chybí produkce fibrinu a tvorba adhezí. Tento obraz je podobný terapii kortikosteroidy a při trvalém nedostatku argininu v průběhu kritického stavu dochází k pomalému, ale neodvratnému zhoršování stavu, který má plíživý charakter a je spojen s opožděnou, ale vysokou mortalitou (12–14).

Taurin

Jde o podmíněně esenciální aminokyselinu, jejíž role nebyla do poslední doby zcela objasněna. Má vysokou intracelulární koncentraci a hraje významnou roli při ochraně sítnice novorozenců, zásadně se podílí na transportu kalcia, a tím projevuje výrazný efekt na dromotropní a inotropní děje myokardu. Při traumatu je pozorována deplece taurinu v trombocytech a s tím je spojena i dysfunkce trombocytů. Taurin se podílí na supresi TNF-α a produkci oxidu dusnatého vlivem působení endotoxinu. Svým širokým rozsahem funkcí se zařazuje mezi potenciálně esenciální složky výživy.

Citrulin

Citrulin byl dlouho od svého objevu před 100 lety považován za pouhý intermediální metabolit v ureasyntetickém cyklu, ale tento pohled se v posledních 15 letech výrazně změnil. Jediným zdrojem této neproteinogenní aminokyseliny v dietě je meloun, který obsahuje 1,3 g citrulinu na kg. Jiné potraviny ani většina přípravků pro klinickou enterální nebo parenterální výživu citrulin neobsahují. To je s výhodou při interpretaci plazmatických koncentrací této aminokyseliny, kdy se není třeba obávat dietní interference. Citrulin je produktem zralých enterocytů, které ho vytvářejí z glutaminu přijímaného z potravy. Z menší části (přibližně 20 %) je produkován enzymem NO-syntázou jako vedlejší produkt při syntéze oxidu dusnatého z argininu. Citrulin z aminokyselinového poolu je následně metabolizován epiteliálními buňkami v pars convoluta proximálního tubulu ledvin na arginin. Tato popsaná osa střevo-ledviny zajišťuje přibližně 60 % de novo syntetizovaného argininu v těle. Citrulin je velmi citlivým markerem dysfunkce enterocytů.

V naší studii (grant IGA MZ ČR NT 13536-4/2012) provedené na 117 pacientech operovaných pro kolorektální karcinom došlo k signifikantnímu poklesu plazmatických koncentrací citrulinu (obr. 1) v pooperačním období. Tento pokles byl sledován současným poklesem koncentrací argininu (obr. 2), jehož je citrulin přímým prekurzorem. Tento vývoj je pravděpodobně důsledkem perioperačního „omráčení“ enterocytů a k návratu plazmatických koncentrací na hodnoty předoperační dochází až po 4 pooperačních dnech. Situace je však významně horší v případě, když dojde k rozvoji pooperačních komplikací. Suplementace citrulinu právě v perioperačním období, případně v situaci malnutrice, stárnutí a sarkopenie, je výhodnou alternativou k suplementaci argininu a je typickým příkladem moderní aplikace farmakonutrice.

Citrulin má mnohem vyšší bioavailabilitu než arginin a podle dostupných studií zřetelně zlepšuje dusíkovou bilanci. Citrulin je také významně lépe tolerován při perorálním použití než arginin nebo ornitin. Parenterální aplikace citrulinu, jako součásti parenterální výživy, může být přínosná zvláště u pacientů po nitrobřišním chirurgickém výkonu, kdy vlastní syntéza citrulinu je významně omezena a kdy citrulin zvyšuje plazmatické koncentrace argininu efektivněji než aplikace samotného argininu (2).

POLYENOVÉ MASTNÉ KYSELINY ŘADY OMEGA-3 A OMEGA-6

Metabolity skupiny omega-3 a omega-6 zajišťují rovnováhu proinflamatorních a antiinflamatorních, pro- a antikoagulačních mediátorů a jejich potřeba v organismu je výhradně zajišťována z nutričních zdrojů. Obě skupiny, tj. metabolity kyseliny arachidonové (omega-6) i metabolity kyseliny alfa-linolenové (omega-3), jsou pro člověka a primáty esenciální a jejich nedostatek se může projevit v kritickém stavu řádově již v krátké době desítek hodin nebo několika dnů. Jejich celotělové zásoby, možnosti mobilizace, biologická dostupnost i doporučená denní dávka není dostatečně prozkoumána a vyžaduje neodkladné studie, protože se na nich zakládají důležité údaje, jako je jejich spotřeba v kritickém stavu, případně při chronických a akutních postoperačních posttraumatických stavech (7, 9).

Velmi specifickou roli hraje v nutriční farmakologii skupina polyenových mastných kyselin řady omega-3 a omega-6 v regulaci inflamatorního procesu, imunitních reakcích a udržení fluidokoagulační rovnováhy v akutních i chronických stavech.

Zatímco skupina polyenových mastných kyselin řady omega-6 je zdrojem proinflamatorních a prokoagulačních mediátorů, je řada mastných kyselin omega-3 protiváhou, která tvorbou vyšších mastných kyselin dokosahexaenové a eikosapentaenové (DHA, EPA) umožní zabrzdit rozvoj v určité fázi onemocnění již neúčelné inflamatorní reakce specifickými mediátory typu resolvinů, protektinů a maresinů (obr. 3). Vzhledem k tomu, že jak zdroj proinflamatorních mediátorů z řady omega-6, tak prekurzory antiinflamatorních a antikoagulačních a vazodilatačních mediátorů mají charakter esenciálních složek výživy je jejich potřeba i zásoba je v těle zajišťována výhradně z nutričních zdrojů. S tím je nutné počítat při jejich dávkování zejména při umělé parenterální nebo enterální výživě (tab. 1). Proinflamatorní a antiinflamatorní rovnováha zajišťovaná těmito dvěma skupinami polyenových mastných kyselin hraje mimořádnou úlohu v kritické péči a závisí na ní např. rozvoj symptomatologie sepse, multiorgánové dysfunkce až multiorgánového selhání i selhání jednotlivých orgánových systémů, jako je vznik šokové plíce, případně rozvoj diseminované intravaskulární koagulace, případně systémové inflamatorní reakce (SIRS). Protiváhou, která je významně ovlivněna přívodem esenciálních polyenových mastných omega-3, je vytvoření tlumícího nárazníkového antiinflamatorního systému typu kompenzatorní antiinflamatorní odpovědi (CARS – compensatory antiinflammatory response syndrome). Poznatky z této oblasti vedly v poslední době k vývoji četných nutričních přípravků pro parenterální i enterální výživu lipidového charakteru s antiinflamatorním efektem, které jsou schopné snížit výskyt komplikací a snížit mortalitu v kritických stavech (7, 9).

ZÁVĚR

Rozvoj v oblasti metabolismu, molekulární biologie, nutrigenomiky poskytuje nové pohledy na reakce uvnitř specifických genotypů. Naprosto jednoznačně v budoucnosti pro vhodnost využití jednotlivých substrátů – glukózy, tuků a aminokyselin nebudou rozsáhlé studie založené na početně velkých souborech, protože individuální reakce pacienta v kritickém stavu se mění v hodinách a nemůže být dobře vyjádřena dosavadními přístupy založenými na metodách běžných statistických hodnocení. Stav pacienta, využití energetických nebo farmakologických substrátů je velmi individuální a vystihnout složitost situace v kritickém stavu a zhodnocení terapeutického zásahu je typickým zadáním pro oblast personalizované medicíny. Výzkumná strategie kombinuje základní výzkum ve farmakokinetice, farmakodynamice, využití nutričních substrátů. Tak se nutriční farmakologie stále více blíží svými metodami i aplikací klasickým metodám farmakoterapie (15). Také klasické přístupy personalizované medicíny založené na genomice jsou schopné zodpovědět otázky použití farmakonutrice jen částečně. Daleko bližší výsledku je personalizovaná medicína vycházející z principů fenotypických bioindikátorů. Hlavním praktickým cílem současné doby je optimální kombinace nutrientů, dávkování a cesta podání farmakonutrientů. Účinek farmakonutrice se uplatňuje spíše ovlivněním mechanismů (úprava poruchy fluidokoagulační rovnováhy, potlačení nebo stimulování inflamatorního procesu, imunomodulačními mechanismy, zlepšením proteosyntézy), který se z těchto dílčích reakcí skládá a má dílčí, ale významný vliv na průběh onemocnění.

Seznam použitých zkratek

ATP adenosin trifosfát (adenosine triphosphate)

CARS kompenzatorní antiinflamatorní odpověď (compensatory antiinflammatory response syndrome)

CRP C-reaktivní protein (C-reactive protein)

DHA kyselina dokosahexaenová (docosahexaenoic acid)

EPA kyselina eikosapentaenová (eicosapentaenoic acid)

MCT mastné kyseliny se středním řetězcem (medium chain triacylglycerols)

NO oxid dusnatý (nitric oxide)

PUFA polynenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids)

SIRS systémová inflamatorní reakce (systematic inflammatory response syndrome)

Podpořeno MZ ČR NT13536-4/2012 a MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906).

Konflikt zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Zdeněk Zadák, CSc.

Centrum pro výzkum a vývoj FN

Sokolská třída 581, 500 05 Hradec Králové

e-mail: zdenek.zadak@fnhk.cz