Lymphogranuloma venereum

Overview

Lymphogranuloma venereum je sexuálně přenosné onemocnění způsobené sérovary L1–3 Chlamydia trachomatis. Tato infekce byla donedávna endemická v tropických oblastech, kde se přenášela hlavně heterosexuální formou. V současné době se však šíří v rozvinutých zemích mezi homosexuálními muži, u kterých způsobuje těžké formy proktitidy. V České republice byl první případ diagnostikován v roce 2011. Lymphogranuloma venereum může připomínat jiné typy anorektálního postižení včetně idiopatických střevních zánětů, a proto musí být toto onemocnění zahrnuto do diferenciálně diagnostické rozvahy. Pro diagnózu je rozhodující průkaz specifických sérovarů Chlamydia trachomatis pomocí polymerázové řetězové reakce. U pacientů s lymphogranuloma venereum je nutné pátrat po přítomnosti ostatních pohlavně přenosných infekcí, především syfilis, HIV a dále HCV. Lékem volby je doxycyklin per os po dobu 3 týdnů.

Klíčová slova:
Chlamydia trachomatis, sérovar L, biovar LGV, proktitida, lymphogranuloma venereum, HIV.

ÚVOD

Lymphogranuloma venereum (LGV) je systémové sexuálně přenosné onemocnění, které bylo donedávna endemické v subtropických a tropických oblastech Afriky, jihovýchodní Asie a Jižní Ameriky a které bylo jen zřídka importováno do vyspělých zemí. Od počátku tohoto století však začal rychle narůstat výskyt LGV mezi HIV pozitivními homosexuálními muži ve vyspělých zemích Severní Ameriky a Evropy (1, 2). První evropský záchyt byl v roce 2003 v Holandsku a rychle následovaly další západoevropské země – Německo, Velká Británie, Francie, Rakousko a další (3). Na našem území se případy onemocnění LGV pravděpodobně vyskytly již dříve, jednoznačné potvrzení však bylo možné až po zavedení metod umožňující přesnou determinaci konkrétních sérovarů Chlamydia trachomatis (CTR) v roce 2011 (4–6).

ETIOLOGIE A EPIDEMIOLOGIE

Původcem onemocnění LGV je drobná, obligatorně intracelulární bakterie Chlamydia trachomatis, která existuje ve dvou životních formách – jako tzv. elementární tělísko, které je metabolicky neaktivní a zajišťuje šíření infekce do dalších buněk, a jako tělísko retikulární, které se nachází uvnitř napadené buňky a je metabolicky aktivní. Protože chlamydie nedokážou vytvářet adenosintrifosfát, jsou odkázané na nitrobuněčný energetický parazitismus a nelze je kultivovat na nebuněčných médiích.

Všechny druhy chlamydií mají společný lipopolysacharidový (LPS) antigen a druhově specifický, tzv. vnější membránový protein (MOMP – major outer membrane protein). Podle zevních membránových epitopů se CTR dělí do celkem 18 sérovarů označovaných A až L, které způsobují odlišné formy onemocnění (7, 8). Sérovary A–K mají velkou afinitu ke sliznicím a kožní tkáni, pro sérovar L je typický tropismus k tkáni lymfatické. Sérovary A, B a C způsobují tropické oční onemocnění trachom, který je v současné době nejčastější infekční příčinou slepoty ve světě (9). Sérovary D až K jsou ve vyspělých zemích nejčastější příčinou sexuálně přenosných infekcí. Většinou se jedná o negonokokovou uretritidu u mužů a cervicitidu či uretritidu u žen, v případě análních styků se může rozvinout proktitida. Autoinokulací může dojít k chlamydiové konjunktivitidě. Infekce těmito sérovary probíhá obvykle mírně, velmi častý je asymptomatický průběh onemocnění a neléčená infekce může v latentní formě dlouhodobě perzistovat (10). Infekce CTR může způsobit také reaktivní artritidu spojenou někdy s konjunktivitou a uretritidou do obrazu Reiterova syndromu (11). Od infikovaných rodiček je možný i přenos CTR během porodu na novorozence, u kterých pak vzniká inkluzivní konjunktivita a ojediněle i pneumonie (12).

Lymphogranuloma venereum vyvolávají sérovary L1–3 označované souhrnně také jako biovar LGV. Nejčastější je sérovar L2, který je dále členěn na varianty L2, L2a, L2b, a sérovary L1 a L3, které se vyskytují mnohem méně často (13).

Původce LGV se přenáší sexuální cestou. Chlamydie jsou ve spermatu přítomné jako infekční elementární tělíska na povrchu spermií a při koitu se dostávají do konečníku, pochvy či faryngu. Klasický je přenos heterosexuální, ovšem v rozvinutých zemích v současné době výrazně převažuje přenos homosexuální (13). Naprostá většina současných pacientů s LGV jsou HIV pozitivní, promiskuitní homosexuální muži s vysoce rizikovými sexuálními aktivitami, jako je nechráněný anální sex, fisting (vkládání celé ruky do konečníku či pochvy – z angl. fist = pěst), sdílení sexuálních pomůcek a návštěvy sexuálních klubů (swingers party) napojených na mezinárodní sexuální síť (14, 15). Přenos HIV infekce a dalších infekcí, zvláště syfilis a hepatitidy C, je významně usnadněn ulcerativním charakterem poškození sliznic při LGV (16).

PATOGENEZE A KLINICKÉ PROJEVY

Infekce začíná kontaktem infekčního elementárního tělíska s povrchem epitelu cílových buněk v pochvě, faryngu nebo konečníku. Prostřednictvím endocytózy se elementární tělíska dostávají do buněk, kde se přemění na retikulární tělíska, která se následně začnou binárně dělit. Nově vzniklá retikulární tělíska uvnitř buňky dozrají, přemění se opět na tělíska elementární a následně opouštějí hostitelskou buňku, aby mohla infikovat buňky další. Intracelulární aktivita chlamydií hostitelské buňky poškozuje, což vede k rozvoji zánětlivého postižení napadených tkání. Příčinou obvykle závažnějšího průběhu infekce sérovary L1–3 je jejich velká afinita k lymfatické tkáni, která způsobuje jejich výraznější invazivitu vedoucí v místě inokulace k intenzivnější zánětlivé odpovědi často doprovázené celkovými příznaky (13).

Inkubační doba LGV je obvykle 1–3 týdny (3–30 dní) a jsou popsány dva typy průběhu onemocnění. Klasická, heterosexuálně přenosná forma, nazývaná také nemoc Nicolasova-Favreova, je charakterizovaná vznikem primární léze, kterou je malá nebolestivá papula, v místě inokulace – obvykle v oblasti genitálu či perianální krajiny. Primární ložisko má tendenci ke spontánnímu hojení a je často přehlédnuto. Infekce v tomto stadiu může způsobovat asymptomatickou uretritidu, cervicitidu či proktitidu a onemocnění přechází během dnů až týdnů do sekundárního stadia.

Sekundární stadium je charakterizované postižením lymfatické tkáně, které se projevuje uni- či bilaterálním bolestivým zduřením uzlin drénujících oblast primární infekce. V případě vstupu infekce v oblasti penisu, uretry, anu či vulvy dochází k postižení inguinálních uzlin, které se projevuje lividním zarudnutím v oblasti třísel. V případě primární infekce v rektu, vagíně či cervixu dochází k lymfadenopatii ilické, perirektální či lumbosakrální, která je zjistitelná pouze zobrazovacími metodami. Uzliny jsou zánětlivě zduřelé, na pohmat bolestivé a mohou splývat v pakety. Zejména inguinální nález bilaterálně zduřelých uzlin s lividně zarudlou kůží nad uzlinami je velmi typický. Uzliny mají tendenci abscedovat a následně spontánně perforovat s tvorbou píštělí. Perforace uzlin hrozí jak v tříslech, tak v dutině břišní. Sekundární stadium často provází celkové příznaky, jako nevolnost, třesavka, horečka, bolesti hlavy, svalů a kloubů.

Neléčená LGV může progredovat u některých pacientů až do terciárního stadia, které je charakterizované chronickým granulomatózním zánětlivým procesem vedoucím k obstrukci lymfatických cév. Následkem je progresivní lymfedém, sklerotizující fibróza vedoucí k tvorbě fistul a striktur v oblasti genitálu. Hypertrofické zvětšení zevního genitálu s ulceracemi progreduje do vzniku deformací a elefantiázy – u mužů tzv. saxofonový penis a u žen esthiomené (17–19).

V současné době se LGV v rozvinutých zemích vyskytuje vzhledem k epidemii v homosexuální komunitě především ve formě anorektálního syndromu. Tento typ onemocnění zahrnuje obraz proktitidy či proktokolitidy, často s výraznými celkovými příznaky, a je u žen zatím extrémně vzácný (20, 21). Dominuje středně těžké až těžké zánětlivé postižení rektální sliznice s hlenohnisavým povlakem a častou ulcerací. Obvykle je výtok z konečníku, mnohdy s příměsí krve, bolestivost v oblasti rekta a podbřišku, bolestivé defekace, konstipace a tenezmy. Může dojít i k rozvoji celkových příznaků – teploty, únavy a ztrátě hmotnosti.

Postižení spádových uzlin v inguinální a femorální oblasti se objevuje zřídka, může však dojít k jejich kolikvaci a následné perforaci. Při anoskopickém vyšetření je charakteristickým nálezem překrvená fragilní, na dotyk krvácející sliznice s hlenohnisavým exudátem, častým nálezem bývají ulcerace a eroze, které při delším trvání mohou být nahrazeny granulomatózní tkání a tumorózní zánětlivou masou. Dlouhodobě neléčená LGV proktitida může vést ke vzniku striktur a tvorbě píštělí (19, 22).

Je zajímavé, že ačkoliv většina pacientů připouští nechráněný inzertivní i receptivní anální styk, bylo pozorováno pouze velmi málo případů LGV uretritidy (23). Důvod není zřejmý, vysvětlením by mohlo být použití sexuálních pomůcek, kdy dochází k výraznějšímu mechanickému poškození rektální sliznice (24, 25).

DIAGNOSTIKA A DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA

Na možnost LGV je třeba pomýšlet u pacientů s projevy proktokolitidy, nápadně zduřelými tříselnými uzlinami, někdy s papulou nebo vředem na genitálu či v perianální krajině. Rizikovými jsou promiskuitní osoby, zvláště HIV pozitivní homosexuální muži. Diagnóza LGV podléhá zákonnému povinnému hlášení stejně jako syfilis a kapavka.

Základní význam v diagnostice urogenitálních chlamydiových infekcí mají v současné době molekulární metody, zvláště polymerázová řetězová reakce (PCR), které při vysoké senzitivitě (> 95%) umožňují jak identifikaci druhu chlamydií, tak i následné určení konkrétního biovaru či sérovaru (26). Přesná diagnostika specifických sérovarů je nutná jednak z hlediska terapeutického vzhledem k delší antibiotické léčbě LGV, ale také z hlediska dispenzární a depistážní péče, protože se u pacientů s LGV doporučuje provést vyšetření všech sexuálních partnerů v horizontu 6 měsíců před objevením příznaků. Přesná diagnostika LGV je také nutná podle legislativních požadavků vyhlášky 275/2010 Sb.

Analýza probíhá obvykle vícestupňově – nejprve jsou amplifikační metodou v biologickém materiálu prokázány sekvence CTR a následně lze zjišťovat přítomnost sekvencí LGV biovaru (sekvence v oblasti pmp-H genu) a případně dále podle délky restrikčních fragmentů (RFPL) genu omp-A k odlišení jednotlivých sérovarů (27, 28). Výhodou těchto metod je, že se obvykle jedná o multiplexní systémy, které umožňují simultánní amplifikaci nukleových kyselin dalších agens, jako např. Neisseria gonorrhoae, Treponema pallidum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis, Haemophilus ducreyi či dalších sexuálně přenosných agens (29–32).

Z přímých metod je ještě k dispozici průkaz antigenu CTR metodou přímé imunofluorescence (DIF) nebo pomocí enzymové imunoeseje (ELISA). Obě tyto metody mají však poměrně nízkou, jen asi 50% senzitivitu a DIF je také metodicky poměrně náročná (33). Chlamydie lze také zachytit kultivačně na buněčné linii (HELLA, McCoy). Tato metoda je však metodicky náročná a vyžaduje specializované pracoviště. Senzitivita kultivačního vyšetření se pohybuje kolem 75 až 85 %, ovšem v případě odběru materiálu z iniciálně postižených lymfatických uzlin dosahuje jen asi 30–50 %. Všechny tyto tři metody jsou sice schopné prokázat infekci CTR, a u pacientů s typickým klinickým nálezem tak podpořit diagnózu LGV, nelze je ale, vyjma kultivace na buněčné linii, použít k dalšímu určení jednotlivých sérovarů CTR (34, 35).

Detekce protilátek proti CTR má v diagnostice LGV jen omezený význam, protože rovněž neumožňuje odlišit infekci jednotlivými sérovary. Pokud však není dostupná vhodná metoda přímého záchytu agens, lze vyšetření protilátek využít k posouzení závažnosti a dynamiky onemocnění a při rozhodování o délce léčby. K dispozici jsou testy rodových (anti-LPS) protilátek metodou komplement fixace (KFR) nebo druhových (anti-MOMP) protilátek buď metodou „single L-type imunofluorescence“ (v České republice se neprovádí) nebo mikroimunofluorescence (MIF). Pro validní zhodnocení je nutné vyšetřit párové vzorky sér odebraných v dostatečném odstupu k prokázání alespoň čtyřnásobného vzestupu hladiny IgM nebo IgG. Je-li k dispozici pouze jediný vzorek séra, lze orientačně považovat onemocnění za závažné při titrech vyšších než 1 : 64 u KFR a > 1 : 256 u MIF (35).

Vzhledem k tomu, že chlamydie jsou nitrobuněční parazité, je nutné, aby vyšetřovaný biologický materiál obsahoval dostatečné množství buněk. Pro úspěch vyšetření má proto naprosto klíčový význam kvalita odběru materiálu. Před zasláním biologického materiálu na laboratorní vyšetření je třeba zjistit, zda dotyčné pracoviště provádí specifickou diagnostiku LGV sérovarů, nebo je možné materiál poslat přímo do Národní referenční laboratoře pro chlamydie ve Státním zdravotním ústavu v Praze.

Pro vyšetření PCR se z konečníku odebírá stěr na tampónu, buď nasucho, nebo v 1 ml sterilního fyziologické roztoku, případně v médiu dle doporučení laboratoře. Odběr je třeba provést razantně tak, aby vzorek obsahoval slizniční buňky. K získání epiteliálních buněk z uretry se používá vždy první porce moči nebo stěr ze stěny močové trubice nejlépe po celonočním nemočení, minimálně však dvouhodinovém. Při odběru materiálu z cervixu u žen je nutné si uvědomit, že infekce se nachází pouze v cervix uteri, a proto po odstranění hlenu se vyšetřuje první výtěr z endocervixu. Při stěru z erozí až ulcerací je nutné provádět stěr vždy ze spodiny léze. Z postižených lymfatických uzlin se vyšetřuje aspirát nebo materiál získaný z aktivní spodiny exulcerované uzliny (36). Po odběru je nutné dopravit vzorek co nejrychleji do laboratoře, pokud to není možné, lze jej skladovat do 24 hodin při chladničkové teplotě, pro delší skladování je nutné materiál zmrazit.

Všechny pacienty je vždy nutné řádně vyšetřit na přítomnost dalších sexuálně přenosných chorob – kapavky, syfilis, infekce HIV a hepatitid B a C (37, 38). Ve všech případech podezření na chlamydiovou infekci konečníku by mělo být provedeno anoskopické vyšetření a vzhledem k lymfadenopatii s rizikem kolikvace a perforace je vždy vhodná sonografie tříselných a pánevních uzlin (39).

Klinicky, endoskopicky i histologicky je obraz LGV proktitidy prakticky nerozeznatelný od idiopatických střevních zánětů, se kterými proto bývá často zaměněn, a proto rozhodnutí může v těchto případech přinést průkaz či vyloučení přítomnost infekce CTR (40, 41). Diferenciálně diagnosticky dále přichází v úvahu také kolorektální karcinom či lymfom (42, 43). Souhrn základních vyšetření při onemocnění LGV přináší tabulka 1.

LÉČBA

Lékem volby LGV je doxycyklin per os v dávce 100 mg 2krát denně po dobu 3 týdnů či do vymizení příznaků. Podle našich dosavadních zkušeností je tato léčba velmi účinná. Ke zmírnění příznaků dochází již během několika dní, v léčbě je však třeba pokračovat do doporučené doby podávání 3 týdnů. Jako alternativa při kontraindikaci doxycyklinu se doporučuje léčba makrolidy per os – především azitromycin v dávce jednou denně 500 mg po dobu 14 dní či klaritromycin 2krát 500 mg po 21 dní (lze užít i erytromycin v dávce 4krát 500 mg po dobu 21 dní, tento přípravek ovšem není v současné době v České republice k dispozici). Výhodou makrolidů je možnost podávání těhotným ženám i dětem. Fluorochinolony, které představují alternativu tetracyklinů či makrolidů při léčbě infekcí způsobených non-LGV sérotypy (per os ofloxacin v dávce 2krát denně 300 mg nebo levofloxacin 1krát denně 500 mg po dobu 7 dní), nejsou všeobecně pro terapii LGV doporučovány (36, 44).

Pacienti s prokázanou diagnózou LGV mají zákaz pohlavního styku do negativního výsledku kontrolního vyšetření za 4–6 týdnů po léčbě. Součástí léčebného režimu je vždy také vyšetření a v případě pozitivního nálezu i léčení všech sexuálních partnerů v období posledních 6 měsíců (36, 45).

Problematická je léčba u pacientů s postižením uzlin, které mohou kolikvovat a hrozí riziko jejich perforace. V těchto případech je nutné antibiotickou léčbu prodloužit až do vymizení příznaků. Dle našich zkušeností doporučujeme při sonograficky zjištěné kolikvaci inguinálních uzlin jejich punkci, která urychlí proces hojení a předejde spontánní perforaci (6). Chirurgické řešení je nutné též v případě píštělí a striktur (35, 36).

ZÁVĚR

Lymphogranuloma venereum je sexuálně přenosná infekce způsobená sérovary L1–3 CTR. Toto onemocnění se donedávna vyskytovalo endemicky v tropických oblastech světa a ve vyspělých zemích bylo diagnostikováno zřídka. V současné době se v Evropě a dalších industrializovaných částech světa rychle šíří nová klinická forma LGV, která se přenáší především homosexuálním stykem a která obvykle probíhá jako proktitida často provázená celkovými příznaky.

Je sice pravděpodobné, že v České republice se onemocnění LGV vyskytlo již dříve, ovšem definitivně je u nás přítomnost této infekce prokázána od roku 2011, kdy byla v Národní referenční laboratoři pro chlamydie Státního zdravotního ústavu v Praze zavedena specifická diagnostika LGV biovaru CTR. S výskytem tohoto onemocnění je proto třeba u nás počítat. U pacientů s příznaky proktitidy je proto nezbytně nutné toto onemocnění zahrnout do diferenciálně diagnostické rozvahy. U těchto pacientů je vždy nutné zjistit podrobnou venerologickou anamnézu a v případě podezření na chlamydiovou infekci předat pacienta do odborné péče dermatovenerologa. Onemocnění podléhá hlášení na formuláři „Hlášení pohlavní nemoci“ a dispenzarizaci.

Zkratky

• CTR – Chlamydia trachomatis
• DIF – metoda přímé imunofluorescence
• ELISA – enzymová imunoesej
• LGV – lymphogranuloma venereum
• MOMP – vnější membránový protein (major outer membrane protein)
• PCR – polymerázová řetězová reakce

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Ladislav Machala, Ph.D.

Infekční klinika Nemocnice Na Bulovce

Budínova 2, 180 81 Praha 8

fax: +420 266 082 629, e-mail: ladimachala@centrum.cz