Význam radiochirurgie v léčbě mozkových metastáz

Overview

Mozkové metastázy se objevují až u 30 % nemocných s generalizovanými karcinomy a často způsobují závažnou neurologickou symptomatologii a zhoršují kvalitu života nemocných. Rozvoj magnetické rezonance a rozvoj ozařovací techniky (stereotaktická radiochirurgie a radioterapie) umožňuje aplikovat relativně vysoké dávky do přesně definovaných intrakraniálních cílových objemů. Přežití bez progrese po ozáření mozkových lézí je dáno řadou prognostických faktorů. Radiochirurgie pomocí gama nože je efektivní metoda s nízkou incidencí post radiačních komplikací.

Klíčová slova:
mozkové metastázy, přežití bez progrese, léčebný efekt, prognostické faktory.

ÚVOD

Mozkové metastázy jsou závažným projevem hematogenního šíření nádorového onemocnění, jsou rychle rostoucím nejčastějším typem zhoubného mozkového nádoru u dospělých a jejich incidence stále stoupá (1–10). U dětí se vyskytují poměrně vzácně a jedná se převážně o metastázy sarkomů (11). Relativní nárůst mozkových metastáz je způsoben rozvojem diagnostických metod (především magnetické rezonance), jejich větší dostupností a díky pokrokům v terapii zhoubných nádorů. Systémová i lokoreginální léčba zhoubných nádorů výrazně zlepšila přežití nemocných. Mozek má „unikátní postavení v organismu“, je do značné míry chráněn před řadou toxických látek (včetně cytostatik) hemato-encefalickou bariérou. Mozkové metastázy tak zůstávají při systémové léčbě často neovlivněny. Z nejnovějších molekulárně bio­logických a genetických studií navíc vyplývá, že metastáza má často odlišné charakteristiky než primární nádor. V průběhu dlouhého růstu primární nádorové buněčné populace se do cévního systému dostávají především klonogenní a předchozí léčbou selektované rezistentní buňky s mnoha genovými mutacemi a změnami v povrchových antigenech (jejich vznik je dán délkou růstu nádoru a také léčbou, především chemoterapií a radioterapií). Neléčené mozkové metastázy akutně ohrožují pacienty a výrazně zhoršují kvalitu života, jejich problematika je interdisciplinární a spadá do oborů zobrazovacích metod, onkologie, neurochirurgie, radiochirurgie a radioterapie (6, 12–48).

Mozkové metastázy se klinicky manifestují až u 30 % dospělých pacientů se zhoubnými nádory a v sekčním materiálu se objevují až v 50 % případů (1–8). Podle histologických typů jsou nejčastější mozkové metastázy karcinomů plic, karcinomů prsu a zažívacího traktu, karcinomů ledvin a maligního melanomu (1–12), metastázy jiných nádorů tvoří okolo 5 % (karcinomy močového měchýře, choriokarcinomy, karcinomy ovariální a těla děložního) (1–12).

Zhruba u 10 % nemocných není v době diagnózy mozkového postižení známa primární lokalizace nádorového onemocnění (5). V tomto případě může významně pomoci celotělové vyšetření pozitronovou emisní tomografií s užitím 18-fluoro-deoxyklukózy (FDG), které vykazuje vysokou senzitivitu a specificitu především pro plicní karcinomy, karcinomy prsu a kolorektální karcinomy, tedy nejčastější nádory s tendencí k disseminaci do mozku. PET vyšetření je rovněž přínosné při rozlišení lokálních recidiv od postradiačních nebo postoperačních změn (49, 50). Incidence mozkových metastáz podle věku nemocných odpovídá výskytu jednotlivých nádorů v dospělé populaci s nejvyšším výskytem v rozmezí 45–65 let, u mužů jsou nejčastější mozkové metastázy plicních karcinomů, u žen karcinomů prsu (1–7, 15–48).

Makroskopický vzhled mozkových metastáz je většinou velmi podobný. Jsou zpravidla sférického tvaru, který je dán expanzivním typem růstu, a jsou dobře diferencovatelné od okolní zdravé tkáně. Velmi dobře se postkontrastně zobrazují jak na počítačové tomografii, tak magnetické rezonanci (8–10). Pro tyto své vlastnosti jsou „ideální cíle“ pro stereotaktické ozáření. V současné době jsme schopni detekovat při využití magnetické rezonance léze o průměru 2–3 mm. Doprovodné projevy intratumorálního prokrvácení jsou častější u metastáz karcinomů ledvin, melanomů a choriokarcinomů (51).

Četnost mozkových metastáz závisí na použité vyšetřovací metodě (větší citlivost MR), množství aplikované kontrastní látky, histologickém typu, úspěšnosti systémové léčby a technických možnostech detekovat velmi malé léze (8–10). Mozkové metastázy karcinomů prsu bývají často v době diagnózy častěji vícečetné (až 50 % nemocných), podobně metastázy plicních karcinomů (8–10, 15–42).

Mozkové metastázy bývají nejčastěji lokalizované supratentoriálně, asi 75 %, z toho nejvíce v oblasti fronto-parietální a následně temporo-okcipitální (2–6, 11–13, 15–48). Tomu odpovídá i neurologická symptomatologie. Nejčastějším příznakem je organický psychosyndrom, hemiparéza, fatická porucha a epilepsie. Infratentoriální výskyt metastáz je okolo 20 %, převážně v mozečkových hemisférách, s odpovídající symptomatologií, a častější jsou u kolorektálních karcinomů, nádorů z oblasti malé pánve a karcinomů prsu (2–39).

Léčebné metody zahrnují neurochirurgickou resekci, radio­terapii, radiochirurgii nebo stereotaktickou radioterapii, antiedematózní terapii a vzájemné kombinace (10–48). Největší celosvětové i domácí zkušenosti jsou v současné době s ozářením mozkových metastáz na gama noži. Tuto léčbu je dále možné provádět na speciálních urychlovačích a kybernetických nožích. 

Neurologická symtomatologie a její hodnocení

Typ neurologických příznaků a jejich závažnost je závislá na lokalizaci metastáz a rozsahu postižení a k jejich hodnocení se užívá široce akceptovaný systém hodnocení doporučený skupinou Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (tab. 1). Pacienti s hodnotou NFC IV, se závažnou, život ohrožující neurologickou symptomatologií zahrnující kóma, nejsou indikováni ke stereotaktickému ozáření na gama noži.

Celkový stav nemocných se zpravidla charakterizuje pomocí Karnofského skóre (KF) (53).

Způsob hodnocení léčebných výsledků (zobrazovací vyšetření) dokumentuje tabulka 2.

Lokální recidiva je definována jako nová leze v oblasti léčeného cílového objemu po stereotaktickém ozáření, po kompletní regresi nebo další růst po předchozí parciální regresi či stabilizaci. Diagnóza lokální recidivy se stanovuje pomocí PET vyšetření, stereobiopticky, z otevřené operace nebo ze sekčního nálezu. K hodnocení léčebných komplikací se používá skórovací systém, který vznikl rovněž z doporučení skupiny RTOG. Mezi akutní poradiační vedlejší účinky se řadí ty, které vzniknou do 90. dne po ozáření. Po delším časovém období vzniklé komplikace spadají již do kategorie pozdních změn (54). Způsob hodnocení akutní a pozdní toxicity znázorňuje tabulka 3.

Stereotaktická ozáření

V posledních 20 letech se stereotaktické ozáření na gama noži (izotopický ozařovač) nebo speciálních urychlovačích začalo výrazně uplatňovat také v léčbě maligních intracerebrálních procesů, a to především mozkových metastáz vhodných objemů s maximálním průměrem 30 mm. Největší zkušenosti jsou zatím s léčbou pomocí gama nože, ozařovače se 192–201 zdroji Kobaltu 60 (počet zdrojů v závislosti na typu přístroje) jejichž svazky jsou užitím různých kolimačních systému (o průměru 4, 8 a 16 mm) usměrňovány do jednoho izocentra. Radiochirurgie je spojena s aplikací jedné relativně vysoké dávky záření, stereotaktická radioterapie pak uživá frakcionačních režimů (rozdělení do více dílčích dávek). Radiochirurgické dávky pro mozkové metastázy se pohybují v rozmezí 17–20 Gy pro léze lokalizované infratentoriálně a v rozmezí 18–24 Gy pro léze supratentoriální. Výše zvolené dávky záření závisejí také na histologickém typu: Vyšší dávky jsou vhodné u relativně radiorezistentních nádorů, jako je melanom a karcinom ledviny, dávky nižší u senzitivnjějších nádorů, jako jsou karcinomy prsu, plic a mozkové metastázy testikulárních nádorů. Při volbě výše aplikované dávky záření je nutné respektovat i toleranční dávky pro okolní kritické struktury. Nejvulnerabilnější je optická dráha s jednorázovou tolerančí dávkou v rozmezí 8–10 Gy, ostatní hlavové nervy a mozkový kmen s tolerancí 14 až 16 Gy. Dle výsledků z rozsáhlejší prospektivní studie RTOG je standardní dávka pro jednorázové ozáření 20 Gy pro léze do průměru 2 cm. V případě předchozí zevní frakcionované radioterapie na oblast mozku je nutné dávku ze stereotaktického ozáření na gama noži redukovat zhruba o 20 %. 

Prognostické faktory pro přežití

Délku přežití nemocných s mozkovými metastázami ovlivňuje celá řada faktorů a statistická významnost se liší i v závislosti na typu studie.

Mezi nejčastěji uváděné prognostické faktory patří: věk pacienta (horší výsledky pro nemocné nad 65 let), pohlaví (lepší výsledky u žen), Karnofského skóre (lepší výsledky pro KF 70 % a více), neurologický funkční stupeň (nejlepší výsledky u asymptomatických lézí), histologie primárního nádoru (nejlepší výsledky pro metastázy karcinomu ledviny a prsu), disseminace onemocnění mimo mozek (horší výsledky v případě více-orgánové generalizace), stav primárního nádoru (horší výsledky u pokročilého lokoregionálního onemocnění), četnost metastáz (lepší výsledky pro solitární léze), objem plánovacího léčeného objemu (PTV) (lepší výsledky pro léze do průměru 2 cm), výše minimální aplikované dávky (lepší výsledky pro dávky 20 Gy a vyšší), interval od diagnózy základního onemocnění k manifestaci mozkového postižení (lepší výsledky pro interval delší než 24 měsíců). Někteří autoři uvádějí lepší léčebné výsledky pro metastázy lokalizované supratentotiálně než pro léze infratentoriální (31–36). Prospektivní RTOG studie dělily nemocné do tří základních skupin RPA (reccursive partitioning analysis) podle prognostických faktorů, favorizovanou skupinou s nejdelším přežitím bez progrese (PFS) byli nemocní mladší 65 let, s KF 70 % a více, s kontrolovaným základním onemocněním (18, 33). Prognostické faktory napomáhají při volbě adekvátního léčebného postupu. U pacientů s pozitivními prognostickými faktory je tedy vhodné aplikovat vyšší dávky záření k zajištění dlouhodobějšího léčebného efektu (kurativní záměr) a je možné akceptovat i vyšší incidenci léčebně zvládnutelných akutních postradiačních komplikací. Na druhé straně u nemocných s nepříznivými faktory je možné zvolit nižší dávky (na dolní hranici doporučovaných) s nižším rizikem akutních komplikací, které by mohly zhoršit kvalitu zbývajícího života nemocného.

Okolo 8–10 % nemocných přežívá dlouhodobě (více než 5 let po léčbě), jsou to nejčastěji nemocní s mozkovými metastázami původně neprokázaného zdroje nádorového onemocnění a pacienti s karcinomem ledviny, vstupním Karnofského skóre 80 % a více, s kontrolovaným lokoregionáním onemocněním a bez další orgánové disseminace (32–36, 55). 

Lokální léčebný efekt

Kompletní a parciální regresi mozkových metastáz po stereotaktickém ozáření na gama noži je možné zaznamenat u 70 % nemocných (obr. 1). Léčebná odpověď nastupuje zpravidla za 2–4 měsíce po ozáření, nejrychleji u mozkových metastáz karcinomů plic, nejpomaleji u metastáz melanomů. Nejvyšší procento kompletních obrazových regresí je pozorováno u mozkových metastáz karcinomů ledvin, nejméně u metastáz adenokarcinomů zažívacího traktu. 

Regrese neurologické symptomatologie

K ústupu neurologických příznaků dochází až u 65–70 % léčených nemocných zpravidla v průběhu 1–2 měsíců po ozáření.

Léčebné komplikace

Mezi nejčastější akutní post radiační reakce patří vznik nebo akcentace kolaterálního edému.

Léčebně lze tuto komplikaci témeř vždy zvládnout přechodnou anti-edematózní terapií kortikoidy (využívá se jejich stabilizující vliv na buněčné membrány) (15). Z pozdních postradiačních změn se mohou vyskytnout demyelinizační změny. K nejzávažnějším komplikacím patří radionekróza, která však zpravidla v hodnocených souborech nepřesahuje 2 %, pokud jsou používány standardní dávky. 

Přežití bez lokální progrese mozkových lézí po ozáření na gama noži

Léčebné výsledky jsou srovnatelné s radikálně operovanými pacienty pro mozkové metastázy (17–23, 25–29, 34–36).

Medián přežití bez progrese pacientů se solitárním postižením po ozáření na gama noži se pohybuje od 9 do 14 měsíců, pro vícečetná ložiska 6–7 měsíců. 

Příčina úmrtí

Příčina úmrtí je zhruba u 2/3 nemocných dána progresí onemocnění mimo mozek. Nejčastější příčinou úmrtí je mozkové postižení u pacientek s karcinomem prsu – souvisí s vysokou incidencí nové mozkové disseminace zhruba v 50 % případů. Naopak nejméně častá bývá tato příčina úmrtí u melanomu okolo 33 %. Nové mozkové metastázy se v průběhu následného sledování objevují nejčastěji v průběhu prvního roku po ozáření.  

Vlastní zkušenost

V Nemocnici Na Homolce je gama nůž instalován od roku 1992 a do konce roku 2010 bylo léčeno 2710 pacientů s mozkovými metastázami. Výsledky prvních 400 nemocných s mozkovými metastázami (242 nemocných se solitární lézí, 158 pacientů se 2–4 ložisky) byly následující. Parciální a kompletní regresi jsme zaznamenali u 75 % nemocných. Nejrychlejší léčebná odpověď byla u nemocných s metastázami karcinomů plic, nejpomalejší nástup regrese u metastáz melanomů. Progresi nálezu jsme zaznamenali u 7 % nemocných. Akutní postradiační reakce si vyžádala přechodnou léčbu kortikoidy u 1/4 nemocných, pozdní toxicita stupeň 3 se objevila u 10 % pacientů, histologicky verifikovaných radionekróz jsme zaznamenali 2 %. Medián přežití bez progrese pro solitární léze byl 10 měsíců, pro vícečetná ložiska 6 měsíců. V průběhu následného sledování se nové mozkové metastázy objevily nejčastěji v průběhu prvních 12 měsíců po léčbě z toho nejčastěji u pacientek s metastázami karcinomu prsu (50 %). Nejdelší medián přežití měli nemocní se solitárními metastázami karcinmu ledviny (12 měsíců), naopak nejkratší s metastázami kolorektálních karcinomů (5 měsíců).

Provedli jsme statistickou analýzu řady faktorů, které mohly ovlivnit přežití léčených pacientů.

Nejfavorizovanější skupinou s nejdelším přežitím bez progrese v našem souboru tvořili nemocní mladší 65 let, se solitární lézí, bez závažnější neurologické symptomatologie, bez další orgánové disseminace, bez progrese primárního nádoru, s aplikovanou minimální dávkou 20 Gy a více, s časovým intervalem od diagnózy primárního nádoru delším než 19 měsíců a s metastázami karcinomu ledviny (graf 1). Ve skupině nemocných s vícečetnými ložisky byly statisticky významné a příznivé faktory: bez progrese primárního nádoru, bez další orgánové disseminace a s Karnofského skóre vyšším než 70 %. Přežití delší než 5 let mělo v našem souboru 9 % nemocných s mediánem PFS 68 měsíců. 

Závěr

Stereotaktická radiochirurgie se postupně stala standardní léčebnou metodou především pro solitární mozkové léze, později se indikace rozšířila i pro vícečetná ložiska především radiorezistentních nádorů. Léčba je minimálně invazivní a lze ji provádět i ambulantně. S ohledem na relativně nízkou integrální dávku pro zdravou mozkovu tkáň je možné i léčbu opakovat pro nově vzniklá ložiska nebo v případě lokální recidivy. Závažnější pozdní toxicita (incidence radionekróz) nepřesahuje při standardních dávkách záření 5 %. 

Zkratky

FDG     – 18-fluoro-deoxyglukóza

GTV     – nádorový objem (gross tumor volume)

Gy        – gray

KF        – Karnofského skóre

NFC     – neurologický funkční stupeň (neurological functional class)

PET     – pozitronová emisní tomgrafie

PTV     – plánovací léčebný objem (planned treating volume)

RPA      – analýza pomocí rekurzivního dělení (reccursive partitioning analysis)

RTOG   – Radiation Therapy Oncology Group

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Gabriela Šimonová

Oddělení stereotaktické a radiační neurochirurgie Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2, 150 30 Praha 5

fax: +420 257 272 972, e-mail: gabriela.simonova@homolka.cz