Transplantace ledviny v IKEM

Východisko:
Transplantace ledviny představuje metodu volby léčby nezvratného selhání ledvin.

Metody a výsledky:

Program transplantací ledvin byl v IKEM založen v roce 1966. V současné době v IKEM podstoupí transplantaci ledviny 200 nemocných ročně, z toho 20–30 obdrží orgán od žijícího dárce. Jako profylaxi rejekce je používána trojkombinace imunosupresiv založená na takrolimu, mykofenolát mofetilu a steroidech, v případě nemocných v riziku rejekce je používána indukční imunosuprese s antilymfocytárními polyklonálními nebo monoklonálními protilátkami. Akutní rejekce nepředstavuje již takový problém jako v minulosti, v prvních 3 měsících se vyskytuje u 15 % nemocných. Použití indukční imunosuprese výskyt rejekce signifikantně snižuje. Jako profylaxi cytomegalovirové infekce se u rizikových nemocných používá valganciklovir. Použití této profylaxe významně snížilo výskyt CMV infekce/nemoci u nemocných po transplantaci ledviny pod 10 %. V pozdním období po transplantaci trpí nemocní podobnými komplikacemi jako nemocní s chronickým selháním ledvin. Patří mezi ně kardiovaskulární komplikace, infekce a nádory. Anémie je častou komplikací u nemocných s dysfunkcí štěpu, která vyžaduje léčbu erytropoesu stimulujícími látkami. Střední doba funkce transplantované ledviny je 8 let.

Závěry:
Oproti dialyzační léčbě je léčba transplantací ledviny spojena s lepšími dlouhodobými výsledky, a proto by měla být nabízena všem nemocným, kteří jsou tento výkon schopni podstoupit.

Klíčová slova:
selhání ledviny, transplantace ledviny, imunosuprese, komplikace imunosuprese.

Úvod

Transplantace ledviny představuje metodu volby léčby náhrady funkce ledvin. Je to proto, že je spojena s delším přežitím a lepší kvalitou života oproti nemocným léčených dialyzačními metodami (1). První úspěšná transplantace ledviny byla provedena v tehdejším Československu v roce 1966. Po pionýrských začátcích v sedmdesátých letech a pokusech o standardizaci metody v osmdesátých letech 20. století došlo se změnou politického systému k bouřlivému rozvoji programu orgánových transplantací. V současné době žije v České republice 3500 nemocných s funkční transplantovanou ledvinou, z nich více než 2000 je sledováno v IKEM (2). Tyto počty znamenají, že každý pátý pacient trpící nezvratným chronickým selháním ledvin v České republice je sledován v IKEM.

Transplantace ledviny je nabízena zdravější části populace nemocných léčených dialyzačními metodami. Zastoupení nemocných čekajících na transplantaci ze všech dialyzovaných činí v České republice 10 %, což není mnoho, protože v zahraničí je přístup nemocných k transplantaci vyšší (údaje kolísají od 15 do 20 %). Přitom průměrné přežití nemocných léčených dialyzačními metodami je 5 let, léčba dia­lýzou je spojena s horší kvalitou života a výskytem celé řady komorbidit (3). Na druhou stranu, transplantace ledviny znamená signifikantní prodloužení života nemocných. Transplantace ledviny má být nabízena všem nemocným, kteří jsou schopni tento výkon podstoupit a u kterých je možné dlouhodobě podávat imunosupresivní terapii. Proto jsou nemocní před zařazením do čekací listiny podrobeni podrobnému vyšetření s cílem eliminovat všechna rizika s transplantací ledviny spojená. Mezi tato vyšetření patří především screening kardiovaskulárních onemocnění, vyšetření funkce močového měchýře a mikce, vyšetření trombofilních stavů apod (4).

Mezi hlavní problémy, které řeší nefrologové pečující o nemocné po transplantaci ledviny, patří akutní rejekce a komorbidity, především infekce, kardiovaskulární komplikace a malignity. Cílem tohoto sdělení je na vlastním souboru nemocných ukázat výskyt, příčiny a způsoby řešení některých komplikací transplantací ledvin.

Akutní rejekce

Akutní rejekce představovala v minulosti hlavní komplikaci programu transplantací ledvin a byla odpovědná za většinu selhání funkce transplantovaných ledvin v prvním roce po transplantaci. Po zavedení cyklosporinu A v osmdesátých letech do imunosupresivních schémat došlo k signifikantnímu zlepšení jednoročních výsledků transplantací ledviny, převážně snížením výskytu závažných akutních rejekcí. Při používání indukční imunosuprese je výskyt akutních rejekcí u nemocných bez imunologického rizika do 15 % (5).

Nejčastější formou akutní rejekce je T-lymfocyty zprostředkovaná (celulární) rejekce, relativně vzácná je akutní protilátkami zprostředkovaná (humorální) rejekce, která se vyskytuje ve zhruba 5 % případů. Často se forma celulární a humorální rejekce kombinují. Nejčastěji jsou infiltrující T-lymfocyty pozorovatelné v intersticiu a tubulech, méně často v intimně arterií. Těžší formy této vaskulární rejekce představují vážnější prognózu i jinou léčebnou strategii.

Mezi rizikové faktory podílející se na vzniku akutní rejekce patří vysoké procento panel reaktivních (anti-HLA) protilátek, opožděný rozvoj funkce štěpu jako následek akutní tubulární nekrózy pro dlouhou dobu studené ischémie a horší kvalitu dárcovské ledviny, delší doba strávená na dialýze, výskyt předchozí rejekce. Diagnóza akutní rejekce by měla být vždy potvrzena histologicky. K tomuto účelu byla vytvořena banffská klasifikace histologických nálezů v transplantované ledvině (6).

Vlastní pozorování

Retrospektivně jsme po dobu 1 roku sledovali 204 konsekutivních pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledviny od zemřelého dárce v období od 6/2007 do 10/2008 (tab. 1). Nemocní s PRA > 50 % byli léčeni indukcí s antithymocytárním globulinem (Thymoglobuline^® – ATG) a kombinací imunosupresiv inhibitorů kalcineurinu (takrolimu nebo cyklosporinu A), mykofenolát mofetilu (MMF) s nízkou dávkou steroidů. Nemocní s PRA < 50 % byli léčeni stejnou kombinací, ale bez ATG. Akutní rejekce byla verifikována biopticky dle banffské klasifikace z roku 2005.

Incidence akutní rejekce ve sledovaném období činila 14,7 % (30/204). Nemocní s rejekcí Banff I a IIa byli léčeni steroidy, nemocní s rejekcí IIB a III pak antithymocytárním globulinem, z toho 3,44 % rejekcí bylo rezistentních k léčbě kortikoidy. Pokud jsme mezi rejekce zařadili i hraniční změny, byl výskyt nemocných léčených steroidy/ATG 42,65 % (87/204). Pozorovali jsme lepší renální funkci štěpů bez rejekce v 1., 2., 6. týdnu (p < 0,05), 3., 6. a 12. měsíci po transplantaci ledviny (p < 0,01) (tab. 2). Epizoda akutní rejekce neměla vliv na roční přežití štěpů. Ve sledovaném souboru jsme nenalezli rizikové faktory rejekce. Pozorovali jsme nižší incidenci AR u vysoce rizikových pacientů s indukcí s ATG (p < 0,05).

V multivariantní analýze podskupiny nemocných bez indukce ATG (n = 161) byly identifikovány nezávislé prediktory rejekce: redukce dávky mykofenolát mofetilu (OR 1,74, 95% CI 1,40–3,79), opožděný rozvoj funkce štěpu (OR 2,51, 95% CI 1,20–5,26) a více než čtyři neshody v HLA (OR 2,745, 95% CI 1,16–6,51). Rizikovými faktory opožděného rozvoje funkce štěpu byla transplantace ledviny od tzv. marginálního dárce (OR 2,56, 95% CI 1,01– 6,51), vyšší věk příjemce (OR 1,03, 95% CI 1,02–1,07) a vyšší PRA (OR 1,04, 95% CI 1,02– 1,07).

Cytomegalovirová infekce

V principu existují tři možnosti, jak se nemocný po transplantaci ledviny může setkat s infekcí tímto herpetickým virem:

1. Primární infekce CMV proběhne většinou ještě v mládí a zanechává IgG protilátky. Sedmdesát až 80 % běžné populace se s infekcí setkává a je IgG CMV pozitivních. CMV po prodělání primoinfekce zůstává v organismu dlouhodobě latentní. U seronegativních příjemců se po implantaci orgánu od seropozitivního dárce ve většině případů vyskytne CMV primoinfekce.
2. Reaktivace latentního viru při imunosupresivní terapii znamená oslabení získané specifické imunity proti cytomegaloviru. Nejčastěji k ní dochází u seropozitivních nemocných, kteří jsou léčeni indukční imunosupresí.
3. Superinfekcí novým kmenem CMV u jinak seropozitivních nemocných (7).

Virová replikace může být zcela asymptomatická. V případě symptomatické infekce mluvíme o CMV nemoci, která může být CMV syndromem či invazivní CMV nemocí. CMV syndrom je charakteristický horečkou, únavou, leukopenií s nebo bez trombocytopenie a se zvýšeným titrem protilátek. Invazivní forma CMV nemoci je charakteristická invazí do tkání, tzn., že může být přítomna pneumonie, hepatitida, GIT postižení (ezofagitida, kolitida, enteritida) či postižení ledvinného štěpu.

Kromě výše uvedených přímých efektů je chronická infekce CMV spojena s imunomodulací a dysregulací T-buněk a může vyvrcholit jinou oportunní infekcí, poškozením štěpu rejekcí, lymfoproliferativmí nemocí (PTLD), kardiovaskulárními komplikacemi apod. Dlouhodobá infekce cytomegalovirem je spojena se snížením přežití transplantovaných ledvin (8).

Protože primoinfekce i sekundární infekce CMV představují významná rizika pro nemocného i pro štěp, je všem seronegativním nemocným, kteří obdrží ledvinu od seropozitivního dárce, podávána profylaxe gancyklovirem nebo valgancyklovirem. U této rizikové skupiny tato profylaxe trvá 6 měsíců (9). V případě profylaxe sekundární infekce u nemocných s indukční imunosupresí je tato léčba podávána kratší dobu (6–12 týdnů). Kromě paušální profylaxe CMV nemoci je možné použít tzv. preemptivní strategii léčby, tzn. podávat léčbu jenom těm nemocným, kteří mají prokázánu replikaci viru před tím, než se vyvine CMV nemoc. Tento systém ale předpokládá finančně náročné časté monitorování replikace viru.

Vlastní pozorování

V letech 2005–2008 jsme vyšetřili 611 nemocných, kteří podstoupili transplantaci ledviny v našem centru. CMV sérologický profil této skupiny je uveden v tabulce 3. Vyplývá z něj, že 13,7 % nemocných mělo vysoké riziko CMV nemoci, protože byli CMV seronegativní a byl jim transplantován štěp od CMV pozitivního dárce. Všichni tito nemocní byli profylakticky léčeni valgancyklovirem podle úrovně renální funkce 450–900 mg denně po dobu 100 dní. V kohortě 611 nemocných při uplatnění systému CMV profylaxe (riziková skupina D+/R-, R+ za předpokladu profylaxe nebo léčby antilymfocytárními globuliny) se vyskytla CMV infekce a nemoc u 57 (9,3 %) nemocných, tkáňově invazivní CMV nemoc pak u 32 nemocných (5,2 %). Potvrdili jsme také pozorování ostatních autorů o vyšším výskytu rejekcí u nemocných s CMV infekcí (obr. 1).

Anémie po transplantaci ledviny

Anémie je běžnou komplikací nemocných v nezvratném selhání funkce ledvin. Také po transplantaci ledviny představuje anémie relativně častou komplikaci (10). Má řadu příčin. Na prvním místě je v literatuře uváděna dysfunkce štěpu, imunosupresivní léčba, infekce a krevní ztráty. Anémie je spojena s rizikem ztráty štěpu i s úmrtím nemocných (11). Na druhou stranu je anémie adekvátně léčena pouze u 1/3 nemocných (12). Zajímalo nás proto, jaký je výskyt anémie u našich nemocných po transplantaci ledviny, jaké jsou její příčiny a jak je léčena.

Vlastní pozorování

Z velké skupiny 1523 pacientů po transplantaci ledviny vyšetřených v roce 2008 v IKEM jsme pomocí programu Zlatokop identifikovali nemocné splňující kritéria závažné anémie Hb < 100 g/l (147 nemocných) a porovnávali je s kontrolní skupinou, která byla definována stejnou dobou sledování a stejnou demografií. Dle očekávání jsme zjistili, že nemocní s anémií mají výrazně horší funkci štěpu (obr. 2). Dále jsme zjistili, že anémií trpěli častěji nemocní, kterým byla transplantována ledvina od staršího dárce, trpěli dysfunkcí štěpu a rovněž nemocní užívající takrolimus, sirolimus nebo azathioprin (tab. 4) V multivariantní analýze jsme potvrdili roli sirolimu a dysfunkce štěpu na vznik potransplantační anémie. Padesát procent nemocných s anémií bylo v době sledování léčeno erytropoézu stimulujícími látkami.

Anémie se po transplantaci ledviny vyskytuje u 10 % nemocných. Její adekvátní léčba může příznivě ovlivnit dlouhodobé výsledky.

Závěr

Úspěšná transplantace ledviny představuje pro nemocné šanci na výrazné prodloužení a zkvalitnění života. Transplantace ledviny představuje model chronických onemocnění ledvin, protože většina nemocných je ve stadiu 3T (GFR 0,99–0,50 ml/s). Proto je třeba nemocným po transplantaci ledviny věnovat v ambulancích stejnou pozornost jako ostatním nefrologickým nemocným.

Zkratky

• ATG – antithymocytární globulin
• CMV – cytomegalovirus
• GFR – glomerulární filtrace
• Hb – hemoglobin
• HLA – human leukocyte antigen
• MMF – mykofenolát mofetilu
• PTLD – lymfoproliferativmí nemoc

Podpořeno výzkumným záměrem MZd ČR MZO 00023001.

Adresa pro korespondenci:
prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.
Klinika nefrologie TC IKEM
Vídeňská 1958, 142 00 Praha 4
e-mail: ondrej.viklicky@ikem.cz