Hyperglykémie a její kontrola u dospělých pacientů v intenzivní péči

Hyperglykémie u pacientů v kritickém stavu byla považována za odpověď organismu na stresovou reakci. Stresová hyperglykémie je důsledkem zvýšených hladin kortizolu, cytokinů, růstového hormonu, katecholaminů a glukagonu vedoucí k stimulaci endogenní produkce glukózy prostřednictvím glykogenolýzy a glukoneogeneze a dalšími mechanismy včetně centrální i periferní inzulinové rezistence. Hyperglykémie mimo jiné ovlivňuje zánět a funkci myokardu, ledvin, centrálního nervového systému, imunitního systému. Na protektivní vliv intenzivní inzulinové terapie (glykémie 4,4–6,1 mmol/l) u kriticky nemocných poukázala Leuvenská studie s rychlým zavedením tohoto postupu do široké praxe. Pozdější studie její výsledky nepodpořily a upozornily na možný výskyt těžké hypoglykémie. Rozsáhlá multicentrická studie NICE-SUGAR prokázala na souboru 6022 pacientů 90denní mortalitu vyšší ve skupině těsné kontroly glykémie. Na základě této studie byla přepracována doporučení pro kontrolu glykémie kriticky nemocných. Doporučuje se kontrolovat glykémii pod 10 mmol/l. Cílem tohoto přehledu je shrnutí dostupných fakt o kontrole glykémie u kriticky nemocných.

Klíčová slova:
inzulinová rezistence, hyperglykémie, kriticky nemocný pacient, těsná kontrola glykémie.

Úvod

Hyperglykémie u pacientů v kritickém stavu byla považována za adaptivní metabolickou odpověď organismu, který se ocitl ve stresové situaci. Hyperglykémii u hemoragického šoku popisuje již ve druhé polovině 19. století významný francouzský fyziolog Claude Bernard. Někdy bývá také nazývána “stresovým diabetem”. Jedná se o kombinaci zvýšené endogenní produkce glukózy a inzulinové rezistence. V poslední dekádě problematika prodělala výrazný vývoj od dřívější představy o protektivním vlivu hyperglykémie v kritickém stavu přes nutnost těsné kontroly glykémie (spojenou s nebezpečím epizod těžké hypoglykémie) po pohled na terapii hyperglykémie ve světle posledních velkých klinických studií.

Patofyziologie

Stresová hyperglykémie je důsledkem zvýšených koncentrací kortizolu, cytokinů, růstového hormonu, katecholaminů a glukagonu vedoucích k stimulaci endogenní produkce glukózy prostřednictvím glykogenolýzy a glukoneogeneze (1–3). Dále zde hraje roli změna renální exkrece a tabulární resorpce. Zároveň dochází k inzulinové rezistenci, která je vyjádřena centrálně nedostatečnou supresí jaterní produkce glukózy a periferně nedostatečným vstupem glukózy do buněk a její následnou utilizací v tukové a svalové tkáni, dochází k inhibici syntézy glykogenu ve svalech. Zvýšení lipolýzy v tukové tkáni vede k vzestupu koncentrací cirkulujících volných mastných kyselin (FFA), které mohou potencovat inzulinovou rezistenci přerušením inzulinové signalizace na úrovni koncových orgánů (4). Je redukován inzulin dependentní vstup glukózy do buněk snížením produkce glukózového transportéru-4 (GLUT-4) a defektem post-receptorové signalizace (5). Zároveň je zvýšen non-inzulin dependentní transport glukózy do buněk prostřednictvím glukózového transportéru-1 (GLUT-1). Hyper­glykémie vede ke zvýšení koncentrací cirkulujících prozánětlivých cytokinů v čele s tumor nekrotizujícím faktorem alfa (TNF-α) spolu s interleukinem-1β (IL-1β) a interleukinem-8 (IL-8). Koncentrace těchto cytokinů rostly se stoupající glykémií a klesly po podání inzulinu (6). Naopak hyperglykémii může působit periferní inzulinová rezistence navozená prozánětlivými cytokiny.

Vliv hyperglykémie na organismus

Myokard

U ischemického myokardu hyperglykémie spolu se zvýšenou koncentrací FFA vede k většímu ischemicko-reperfuznímu poškození a zvětšení nekrózy (7), dále zhoršuje kolaterální průtok koronárním řečištěm a blokuje protektivní vliv isofluranu: ochranu před nekrózou myokardu (8). Vysoká koncentrace glukózy v krvi může vést k destabilizaci ateromového plátu a rozvoji akutní koronární insuficience.

Imunitní systém a zánět

Hyperglykémie zvyšuje koncentrace cirkulujících prozánětlivých cytokinů TNF-α, IL-6, Il-8 (6, 9). Dochází k imunosupresi a poruše funkce neutrofilů a monocytů, která je spojena s poruchou chemotaxe, adherence, fagocytózy (10). Hyper­glykémie má vliv na zhoršení funkce leukocytů, která je na­opak zlepšena inzulinem, a to nezávisle na glykémii (11). Hyperglykémie ovlivňuje schopnost vazodilatace při poruše tvorby oxidu dusnatého (NO), a zhoršuje tak mikrocirkulaci, vede k produkci kyslíkových radikálů v endotelu a prohloubení oxidačního stresu s následným poškozením buněk a tkání (12). U traumatických, chirurgických a interních pacientů je hyperglykémie spojena se zvýšeným počtem infekčních komplikací (13–15).

Ledviny

Těsná kontrola glykémie má protektivní vliv na funkci ledvin u kriticky nemocných (16). Dle klasifikace RIFLE je s hyperglykémií spojen signifikantně vyšší výskyt jednotlivých stupňů renální dysfunkce včetně nutnosti použití eliminační techniky.

Centrální nervový systém

Hyperglykémie přítomná při akutní ischemické mozkové příhodě vede k horšímu výsledku terapie. Pacienti s hyperglykémií bez předchozí známé diagnózy diabetes mellitus (DM) mají horší prognózu než pacienti s hyperglykémií a DM před inzultem (17). Traumatické poškození mozku může být příčinou hyperglykémie, která je nezávislým prediktorem zvýšené morbidity a mortality (18). Vedle zhoršení mikrocirkulace a sekundárního poškození mozku je dalším možným mechanismem rozvoj laktátové acidózy při anaerobní glykolýze.

Stresová hyperglykémie – diagnóza

Pojem stresové hyperglykémie není v současné době jasně definován. Je vhodné rozdělit pacienty s hyperglykémií v souvislosti s kritickým stavem na ty, kteří již DM měli, a ty, kteří mají nově vzniklou hyperglykémii. V souvislosti s kritickým stavem mohou dle American Diabetes Assocition (ADA) existovat tři skupiny pacientů: 1. se známou diagnózou DM a hyperglykémií, 2. nově diagnostikovaný DM a hyperglykémie, 3. stresová hyperglykémie (hospitalizační) bez diagnózy DM. Toto rozdělení vyžaduje sledování po hospitalizaci (zda hyperglykémie přetrvává) pro odlišení posledních dvou skupin. Proto jsou navrženy dvě diagnostická kritéria stresové hyperglykémie: 1. stresová hyperglykémie: dle ADA glykémie nalačno > 6,9 mmol/l a/nebo náhodná glykémie > 11,1 mmol bez předchozí diagnózy DM, 2. stresová glykémie s preexistujícím DM s dobře kontrolovanou glykemií před admisí: hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1C) < 7 % a hyperglykémie konzistentně vyšší než práh u první skupiny (19). V tomto navrhovaném rozdělení se zcela ztrácí skupina pacientů, kteří mají špatně kontrolovaný diabetes s vysokou hodnotou HbA_1C a v intenzivní péči mají stresovou hyperglykémii. Nabízí se tedy rozdělení, kdy by byla u pacienta při přijetí standardně nabrána hodnota HbA_1c, a pokud by byla vyšší bez předchozí diagnózy DM, mohl by být takový pacient zařazen do skupiny stresové hyperglykémie s nově diagnostikovaným diabetem. Znalost faktu, zda má kriticky nemocný stresovou hyperglykémii bez předchozí přítomnosti DM nebo s ním, je důležitá pro potřeby hodnocení klinických studií, protože se v řadě případů tyto skupiny pacientů liší.

Stresová hyperglykémie a její kontrola u kriticky nemocných

V roce 2001 byla publikována první Leuvenská studie (13), která srovnává intenzivní inzulinovou terapii (IIT) (4,4–6,6 mmol/l) s konvenční kontrolou glykémie (10 až 12,1 mmol/l) u chirurgických pacientů (2/3 byli kardiochirurgičtí pacienti). Prokazuje redukci mortality na jednotce intenzivní péče (JIP) v IIT skupině 4,6 % oproti 8,0 % ve skupině konvenční terapie, podobný poměr je u hospitalizační mortality 7,2 % vs. 10,9 % u konvenčně léčené skupiny. Dále studie prokazuje snížení mortality z 20,2 % na 10,6 % u pacientů s IIT a pobytem na JIP > 5 dní, pokles morbidity u skupiny léčené IIT: redukce počtu systémových infekcí, akutního selhání ledvin, anémie, jaterního selhání, polyneuropatie kritických stavů a zkrácení pobytu na JIP. Následně byla provedena další studie se stejnou metodikou u nechirurgických pacientů na JIP (15), která neprokázala rozdíl v mortalitě mezi oběma skupinami pacientů. U pacientů, kteří byli na JIP déle než 3 dny, prokázala příznivý efekt na mortalitu a morbiditu ve skupině s těsnou kontrolou glykémie. IIT byla již po první Leuvenské studii široce přijata a praktikována u kriticky nemocných. Inzulin disponuje celou řadou pozitivních metabolických efektů: protizánětlivý, antiapoptotický, antitrombotický, antioxidační. Vznik­la tak otázka, co stojí za příznivým efektem IIT – normoglykémie nebo protektivní vliv inzulinu? Podle zpětné analýzy stojí za redukcí morbidity a mortality normoglykémie (20). Vedle řady studií na téma IIT (prováděných většinou v jednom centru) a metaanalýz studií byly provedeny tři multicentrické randomizované studie, které redukovaly optimismus spojený s IIT po první Leuvenské studii a zároveň upozornily na riziko IIT, a tím je těžká hypoglykémie.

VISEP study (Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Sepsis) je multicentrická studie (17 center v Německu), která porovnává objemovou resuscitaci (hydroxyethyl škrob vs. ringer laktát) a kontrolu glykémie (IIT vs. konvenční) ve čtyřech studijních ramenech (21). Studie byla předčasně ukončena z bezpečnostních důvodů pro častý výskyt těžkých hypoglykémií < 2,2 mmol/l ve skupině IIT (17 % vs. 4,1 %, p = 0,0001). Zároveň se neprokázal rozdíl mezi 28- a 90denní mortalitou mezi IIT skupinou (24,7 % a 39,7 %) a skupinou konvenční terapie (26 % a 35,4 %). Průměrná ranní glykémie se signifikantně lišila v IIT vs. konvenční skupině (6,2 vs. 8,4 mmol/l, p = 0,0001), a to ukazuje, že v průměru nedosáhli plánovanou hodnotu normo­glykémie v IIT skupině. Studie měla komplikovaný design a její výsledek mohl být zkreslen interakcemi i nedostatečným zvládnutím protokolu IIT v jednotlivých centrech. Studie GLUCONTROL proběhla v sedmi zemích na 21 JIP s cílovým počtem 3500 pacientů (22), srovnávala IIT s konvenční terapií a byla předčasně ukončena (počet pacientů 1078) pro vysoké riziko těžké hypoglykémie a nesplnění stanoveného cíle (snížení JIP mortality o 4 %). Opět byla průměrná glykémie mimo cílovou hodnotu a neprokázala se nižší mortalita ve skupině IIT. Skupina pacientů byla značně heterogenní a byly vysloveny pochybnosti o dostatečném zvládnutí protokolu po jeho pouze dvoutýdenní implementaci.

V roce 2009 byly publikovány výsledky australsko-novozélandsko-kanadské studie NICE-SUGAR (23), kde byla u souboru 6022 pacientů 90denní mortalita vyšší ve skupině IIT (glyké­mie 4,5–6 mmol/l) než u skupiny konvenční (glykémie < 10 mmol/l) (27,6 % vs. 24,9 %, p = 0,02). Těžká hypoglykémie < 2,2 mmol/l byla referována u 6,8 % v IIT skupině vs. 0,5 % v konvenční (p < 0,001). Efekt léčby se nelišil mezi chirurgickými a nechirurgickými pacienty zařazenými do studie. Vedle 90denní mortality a frekvence těžké hypoglykémie nebyl rozdíl mezi oběma skupinami.

Potencionálně škodlivé epizody hypoglykémie mohou u pacientů v intenzivní péči často zůstat nerozpoznány, nejsou přítomny varovné ani jiné klinické příznaky, a u pacientů v analgosedaci nemusí být hypoglykémie vůbec zaznamenána. Mezi predisponující faktory pro rozvoj hypoglykémie u kriticky nemocných dle Vriesendorpa et. al. patří: snížení nutriční podpory bez adekvátního snížení dávky inzulinu, DM, infuze inotropik nebo vazopresorů, infuze inzulinu, sepse, kontinuální veno-venózní hemofiltrace s bikarbonátovým roztokem (24). Vliv hypoglykémie na mortalitu popisuje práce ze stejného pracoviště na retrospektivní analýze dat celkem 5961 pacientů JIP a nachází incidenci úmrtí u pacientů vystavených hypoglykémii 40/1000 JIP dnů oproti 17/1000 JIP dnů u pacientů, kteří hypoglykémii nebyli vystaveni (25). Déletrvající těžká hypoglykémie může vést k nevratnému poškození mozku, které může být částečně způsobeno rychlou infuzí glukózy ve snaze o rychlou verzi hypoglykémie, kdy dochází k poškození, respektive smrti neuronu při reperfuzi glukózou. Tento mechanismus zahrnuje mimo jiné aktivaci nikotinamid adenin dinukleotid fosfát (NADPH) oxidázy a uvolnění extracelulárního zinku (26). Také celková variabilita glykémie se ukazuje jako nezávislý prediktor mortality u pacientů na JIP, jak popisuje multicentrická retrospektivní studie u 7049 kriticky nemocných pacientů (27). Retrospektivní analýza 5728 pacientů JIP prokazuje asociaci vysoké variability glykémie s rizikem úmrtí jak na JIP, tak během hospitalizace, a ještě je zhoršená, pokud je spojená s vysokými průměrnými hodnotami glykémie. Nízká variabilita glykémie se jeví protektivně (28). Pro monitoraci glykémie a její korekci pomocí intravenózního inzulinu je vhodné používat protokol. Existuje možnost použití “ad hoc protokolu”, jehož základem je rozhodnutí lékaře nebo sestry u lůžka na základě zkušeností nebo intuice. Jeho efektivita je nízká. Použití protokolu ve formátu tabulky nebo nomogramu efektivitu zlepšuje. Nejmodernější je použití elektronického protokolu s vyhodnocením více faktorů. Ve studii srovnávající tři různé protokoly IIT (dva tabulkové a jeden elektronický) prokázal elektronický protokol nejlepší kontrolu glykémie bez zvýšení rizika epizod těžké hypoglykémie a zároveň vyžadoval nejmenší počet měření glykémie (30).

Současná doporučení pro kontrolu glykémie v intenzivní péči

Studie NICE-SUGAR (23) ukazuje nový standard kontroly glykémie v intenzivní péči. Na základě této studie mění řada odborných společností svá doporučení.

V září 2010 vydává mezinárodní doporučení pro kontrolu glykémie u nediabetických dospělých pacientů v intenzivní péči Societé de Reanimation de Langue Franćaise (SRLF) spolu se Societé Franćaise d’Anesthésié-Réanimation (SFAR) (31). Jedná se o doporučení expertního panelu, která byla publikována v roce 2008 a následně přepracována v květnu 2009 po zveřejnění studie NICE-SUGAR. Autoři důrazně doporučují vyloučení hyperglykémie > 10 mmol/l u dospělých pacientů na JIP , doporučují vyloučit těsnou kontrolu glykémie v emergentních situacích. Důrazně doporučují vyloučení velkého kolísání glykémie.

Ke kontrole glykémie nedoporučují jiné léky, pouze intravenózní inzulin. Navrhují hodnotu glykémie < 2,2 mmol/l jako limit těžké hypoglykémie na JIP a doporučují její korekci i bez klinických symptomů, které se na JIP nemusí projevit. Implementace těsné kontroly glykémie vede k expozici pacientů častější a déletrvající těžké hypoglykémii. V případě strategie těsné kontroly glykémie doporučují přesný monitoring glykémie k časné detekci těžké hypoglykémie. Autoři doporučují pro monitoring glykémie používat venózní nebo arteriální krev. V kapilární krvi může být hodnota glykémie nadhodnocena (to může vést k nerozpoznání epizody těžké hypoglykémie).

Je vhodná restrikce přívodu glukózy k redukci hyperglykémie. Doporučují ukončit podávání intravenózního inzulinu, pokud pacient začne normálně jíst, a pokračovat v monitoringu glykémie podobu alespoň tří preprandiálních měření.

Měření glykémie doporučují v centrální laboratoři nebo pomocí přístroje pro analýzu krevních plynů jako zlatý standard. Algoritmus a protokol kontroly glykémie: doporučují implementaci standardního protokolu na pracovišti, který obsahuje doporučení pro použití intravenózní infuze rychle účinkujícího inzulinu pomocí perfuzoru a doporučení pro monitoring a korekci hypoglykémie. Je doporučeno použití takového protokolu, který neupravuje dávku inzulinu pouze na základě poslední hodnoty glykémie. Pro určení dávky inzulinu je důrazně doporučeno brát v úvahu dodávku cukrů, nejlépe elektronický protokol. Doporučuje se dostatečný čas pro trénink personálu a implementaci protokolu.

SHRNUTÍ

V současné době žádná studie jasně nedefinuje míru korekce glykémie, ani nespecifikuje populaci pacientů profitujících z těsnější IIT. Existuje řada dat podporujících fakt, že bychom se měli vyvarovat hypoglykémie, hyperglykémie a variability glykémie. Také není jasně stanovena klasifikace pacientů s hyperglykémií v intenzivní péči na základě rozdělení dle přítomnosti DM v anamnéze. Mortalita i morbidita se často liší a zdá se horší pro skupinu pacientů se stresovou hyperglykémií bez DM (19, 29). Také se zde nabízí otázka dalšího osudu kriticky nemocných, kteří měli stresovou hyper­glykémii a byli propuštěni z JIP. Nemají být nadále dispenzarizováni diabetologem? Zvláště ti, kteří měli vyšší hladiny HbA1c při příjmu na JIP a stresovou hyperglykémii. Dalším prostorem pro výzkum stresové hyperglykémie je stu­dium tukové tkáně jako endokrinně aktivní tkáně a jejího vlivu na zánět a metabolismus glukózy u kriticky nemocných.

Je třeba zdůraznit nutnost implementace protokolu pro kontrolu glykémie, který splňuje nároky a logistické možnosti specifické pro každé pracoviště.

Výsledky studie NICE-SUGAR nás vedou ke kontrole glykémie < 10 mmol/l. Přestože vývoj poslední dekády poněkud změnil pohled na první Leuvenskou studii (13), je nutné zdůraznit její přínos k celkovému pochopení důležitosti kontroly glykémie u kriticky nemocných a rozvoji bezpečných postupů kontroly glykémie v intenzivní péči. Inzulinová terapie a kontrola stresové hyperglykémie u kriticky nemocných se stala standardem intenzivní péče.

Zkratky

• ADA – American Diabetes Assocition
• DM – diabetes mellitus
• FFA – volné mastné kyseliny
• GLUT-1 – glukózový transportér-1
• GLUT-4 – glukózový transportér-4
• HbA_1C – glykovaný hemoglobin
• IIT – intenzivní inzulinová terapie
• IL-1ß – interleukin-1ß
• IL-6 – interleukin-6
• IL-8 – interleukin-8
• JIP – jednotka intenzivní péče
• NADPH – nikotinamid adenin dinukleotid fosfát
• NO – oxid dusnatý
• SFAR – Societé Franćaise d’ Anesthésié-Réanimation
• SRLF – Societé de Reanimation de Langue Franćaise
• TNF-α – tumor nekrotizující faktor alfa

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MSM0021620814.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Tomáš Kotulák
Klinika anesteziologie a resuscitace IKEM
Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4
fax: +420 261 362 799, e-mail: tomas.kotulak@ikem.cz