Nealkoholové postižení jater při steatóze

Nealkoholové postižení jater při steatóze (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD) považované za jaterní manifestaci metabolického syndromu je v současnosti celosvětově nejčastějším jaterním onemocněním (s prevalencí 17–46 % v dospělé populaci). NAFLD je spjato s onemocněním diabetes mellitus 2. typu, obezitou i genetickými faktory. Jedná se o široké spektrum postižení od prosté steatózy, přes nealkoholovou steatohepatitidu (Non-Alcoholic SteatoHepatitis – NASH), různé stupně fibrózy až po jaterní cirhózu se všemi jejími komplikacemi. Prostá steatóza je považována za benigní onemocnění, vývoj do pokročilých jaterních onemocnění je spjat s přítomností NASH. Jaterní steatózu lze diagnostikovat běžnými zobrazovacími metodami, naproti tomu diagnóza NASH je možná pouze histologicky. Léčba NAFLD je založena na změně životního stylu a redukci hmotnosti. Žádný lék není v tuto chvíli pro léčbu NAFLD/NASH schválen. Na základě publikovaných prací lze v léčbě biopticky ověřeného NASH zvážit léčbu vitaminem E nebo pioglitazonem. Ve fázi klinických studií je mnoho preparátů s antifibrotickými nebo protizánětlivými účinky, které by mohly být v léčbě NASH využity. V poslední době se zmiňuje otázka screningu NAFLD a přítomnosti fibrózy u rizikových skupin pacientů (např. pacienti s diabetem 2. typu).

Klíčová slova:

NAFLD – fibróza – jaterní steatóza – metabolický syndrom

Úvod

Nealkoholové postižení jater při steatóze (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD) zahrnuje spektrum patologických stavů od prosté jaterní steatózy přes nealkoholovou steatohepatitidu (Non-Alcoholic SteatoHepatitis – NASH), různý stupeň fibrózy, až po jaterní cirhózu se všemi jejími komplikacemi včetně portální hypertenze a hepatocelulárního karcinomu. NAFLD se dnes považuje za jaterní manifestaci metabolického syndromu.

NAFLD je definováno přítomností jaterní steatózy (zjištěné zobrazovacími metodami nebo histologicky) a vyloučením jiných příčin sekundární akumulace tuku v játrech, jako jsou nadměrná konzumace alkoholu, užívání určitých léků či vrozené metabolické choroby [1]. U většiny pacientů souvisí NAFLD s výskytem metabolického syndromu nebo jeho jednotlivých komponent (centrální obezita, diabetes 2. typu, dyslipidemie a arteriální hypertenze). NAFLD lze rozdělit podle histologického nálezu na prostou steatózu (tukové inkluze ve více než 5 % hepa­to­cytů při histologickém vyšetření) a NASH (kromě steatózy jsou přítomny zánětlivé změny a známky poškození hepa­­­tocytů – tzv. péřovitá degenerace a dále může, ale nemusí být přítomna jaterní fibróza). Ve fázi cirhózy může tuk z hepatocytů postupně mizet (tzv. „vyhaslý“ NASH), a diagnóza je tak postavena na anamnestických údajích a klinických souvislostech.

Epidemiologie

NAFLD je dnes nejčastějším chronickým jaterním onemocněním ve vyspělých zemích s prevalencí mezi 17–46 % v dospělé populaci [2]. Prevalence NAFLD v evropské populaci se pohybuje okolo hodnoty 25 %. Předpokládaná incidence NAFLD v západních zemích je 28 na 1 000 obyvatel/rok [3]. Výskyt NAFLD těsně souvisí s výskytem obezity (především viscerálního typu) a diabetes mellitus 2. typu (DM2T). U pacientů s těžkou obezitou se NAFLD vyskytuje ve více než 80 % případů [4], u pacientů s DM2T až v 75 % [5]. Určit přesnou prevalenci NASH je obtížnější, neboť její přesná diagnóza je možná pouze histologicky. Předpokládaná prevalence NASH v evropské populaci je pravděpodobně mezi 1,5–6,5 % [6]. Asi čtvrtina pacientů s NASH má v době diagnózy pokročilou fibrózu a 10–15 % z nich má již cirhózu. Cirhóza, dříve označovaná jako kryptogenní, souvisí z větší části právě s NASH. NASH cirhóza je dnes 3. nejčastější indikací k jaterní transplantaci.

Samotná jaterní steatóza se považuje za benigní onemocnění. Riziko pro vznik fibrózy a vývoj do cirhózy je spjato s přítomností NASH [7]. NAFLD se do fáze cirhózy většinou vyvíjí více desetiletí (schéma 1). Mezi rizikové faktory pro vznik NASH a fibrózy patří především věk vyšší než 50 let, obezita, inzulinová rezistence, DM2T, zvýšená hladina feritinu a některé genetické vlivy (PNPLA3). NAFLD lze považovat za multisystémové onemocnění, které se většinou nevyskytuje samostatně, ale provází další chorobné stavy. NASH zvyšuje riziko mortality na jaterní choroby 10krát [7], mortality na kardiovaskulární onemocnění 2,1krát a celkové mortality 2,3krát [8].

Patofyziologie

Patofyziologický mechanizmus vedoucí ke vzniku NAFLD a k následující progresi do NASH je multifaktoriální. Účastní se ho genetické a epigenetické faktory, faktory zevního prostředí, vysoký kalorický příjem, nevhodné složení stravy a nízká fyzická aktivita. Základním mechanizmem spojujícím metabolický syndrom a NAFLD je nepoměr mezi příjmem a výdejem energie vedoucí k akumulaci tuku nejen v tukové tkáni, ale i v orgánech, které k tomu nejsou určeny (játra, svaly, omentum nebo pankreas). V případě vzniku obezity a/nebo inzulinové rezistence se pak tuková tkáň chová jako „endokrinní orgán“, který uvolňuje zvýšené množství volných mastných kyselin (VMK) a řadu cytokinů [9]. V jaterních buňkách tak dochází nejen ke tvorbě triacylglycerolů a jejich ukládání do tukových kapének, ale k řadě dalších dějů. Na následném vývoji NASH se nejspíše podílejí vedlejší produkty nebo meziprodukty metabolizmu volných mastných kyselin, oxidační stres vznikající při zvýšené oxidaci mastných kyselin v mitochondriích, účinky cytokinů produkovaných jak v tukové tkáni, tak v játrech, bakteriální toxiny pocházející z lumen tenkého střeva při syndromu bakteriálního přerůstání, genetická dispozice [10] a další. Z genetických dispozic má největší význam modifikace (polymorfizmus) genu pro „patatin-like phospholipase domain containing protein 3“ (PNPLA3). Přítomnost mis­sense varianty p.I148M v tomto genu je díky snížené lipázové aktivitě spjata se zvýšenou akumulací tuku pouze v játrech, a nikoli v jiných orgánech. NAFLD u pacientů s touto genetickou variantou PNPLA3 je nezávislý na přítomnosti diabetu, inzulinové rezistence či obezity a má tendenci se vyvíjet do NASH s následným rizikem vzniku jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC) [11]. Přítomnost varianty p.I148M v PNPLA3 vysvětluje částečně vznik NAFLD u štíhlých jedinců.

Diagnóza

Diagnóza NAFLD vyžaduje vyloučení jiných možných příčin jaterního postižení – především požívání nadměrného množství alkoholu, chronických virových hepa­titid B a C, autoimunního postižení, polékového poškození a některých metabolických chorob (Wilsonova choroba, hemochromatóza, porfyrie).

Nejvýznamnějším klinickým projevem NAFLD je únava, která může být výrazná (podobná únavě pacientů u primární biliární cholangitidy) a překvapivě nesouvisí s aktivitou onemocnění. Až u poloviny pacientů je NAFLD klinicky němý a diagnostikuje se na základně náhodně zjištěné elevace transamináz nebo sonografického nálezu. Většina pacientů je diagnostikována v 5. nebo 6. dekádě života, ale NAFLD lze dnes nalézt i u mladých osob, a dokonce u dětí. Při fyzikálním vyšetření má asi 75 % pacientů s NAFLD hepatomegalii, jinak ve fyzikálním nálezu většinou dominuje přítomnost komorbidit (obezita a hypertenze). Vždy je třeba posoudit základní antropometrii, tj. alespoň stanovit BMI a změřit obvod pasu.

V laboratoři lze nalézt vyšší hodnoty transamináz, ale je prokázáno, že až polovina pacientů ve všech stadiích NAFLD/NASH včetně pokročilé fibrózy a cirhózy může mít jaterní testy zcela normální či kolísající kolem normy. Pokud je elevace transamináz přítomna, pak je ALT obvykle vyšší než AST a typická je též elevace GGT.

Diagnóza jednotlivých subtypů NAFLD je založená na zobrazovacích vyšetřeních nebo různých indexech zahrnující laboratorní a klinické parametry.

Nejběžnější diagnostickou metodou steatózy jater je ultrasonografické vyšetření [12], přesnější kvantifikaci jaterní steatózy lze získat pomocí metody CAP (Controlled Attenuation Parameter) implementované do přístroje Fibroscan^®s. Zlatým standardem při neinvazivním hodnocení steatózy je MR spektroskopie, která je plně srovnatelná s jaterní biopsií. Přítomnost jaterní steatózy lze posoudit také výpočtem tzv. „fatty liver index“, který zahrnuje váhu, výšku, obvod pasu pacienta a sérové hodnoty GGT a triglyceridů (<http://www.medicalalgorithms.com/fatty-liver-index-fli-of-bedogni-et-al-for-predicting-hepatic-steatosis>). Význam tohoto indexu může být především ve screeningu steatózy v rizikových skupinách pacientů.

Diagnóza NASH je naopak možná pouze na základě jaterní biopsie, i když se v poslední době objevují neinvazivní vyšetření (sérové markery), které by mohly biopsii nahradit. Pro histologické hodnocení NASH se používá histologické skóre NASH CRN (NASH Clinical Research Network) [13] založené na původním hodnocení dle Kleinera [14].

Jaterní biopsie by u pacientů s NAFLD měla být provedena za těchto situací:

• pokud není diagnóza jistá a zvažuje se např. jiné jaterní onemocnění
• u pacientů, kteří nemají metabolický syndrom a diagnóza NAFLD se zvažuje
• u pacientů, u kterých nález těžké steatohepatitidy změní léčebný postup – např. agresivní léčba obezity (bariatrická chirurgie) nebo farmakoterapie či v rámci klinických hodnocení,
• pokud je podezření na pokročilou fibrózu či počínající cirhózu a výsledky neinvazivních vyšetření jsou nejednoznačné

Stupeň fibrózy lze v dnešní době poměrně dobře hodnotit pomocí neinvazivních vyšetření. Nejvíce zkušeností je s využitím metod založených na měření elasticity jaterní tkáně (Fibroscan^®Ղ, ARFI, SWE). Lze též využít některé indexy hodnotící buď kombinaci nespecifických parametrů vedoucích k riziku vzniku fibrózy, či přímo parametry účastnící se procesu fibrotizace [15]. Z veřejně dostupných vzorců lze použít např. NAFLD Fibrosis score (<http://www.nafldscore.com>) [16]. Ideální využití tohoto vyšetření může být ve screeningu pokročilé fibrózy u osob s rizikovými metabolickými faktory. Z komerčně dostupných testů lze využít např. ELF skóre [17], Fibrotest^® aj.

Léčba

Úvahy o léčbě NAFLD/NASH jsou směrovány faktem, že NASH je na rozdíl prosté steatózy spjat s 10násobným zvýšením rizika úmrtí na jaterní choroby, ale především s 2násobným rizikem úmrtí na kardiovaskulární onemocnění. Při zvažování léčby je třeba vzít v úvahu i přirozený vývoj NASH. V průběhu 5letého sledování může dojít asi u 20 % pacientů k regresi fibrózy, zatímco téměř u 40 % pacientů dojde k progresi fibrotických změn. Nejdůležitějším faktorem, který je spjat s ústupem fibrotických změn, je redukce hmotnosti (či alespoň udržení původní hmotnosti) v průběhu sledování.

Pacienti s prostou steatózou nevyžadují žádnou specifickou léčbu cílenou na játra, a měli by proto být důsledně léčeni z pohledu komorbidit patřících většinou k metabolickému syndromu: diabetu, hypertenze, dyslipidemie, a především obezity.

Zvláštní pozornost si naopak zaslouží pacienti s NASH, u nichž může jaterní postižení vést k riziku cirhózy (včetně HCC) a ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. U pacientů s NASH by tak měly být zvažovány léčebné postupy ovlivňující přímo jaterní postižení.

První krok v léčbě NASH je vždy úvaha o redukci hmotnosti. Bylo prokázáno, že redukce hmotnosti o více než 7–10 % vede u pacientů s NASH k významnému snížení histologického nálezu včetně ústupu fibrózy již v průběhu 1 roku [18]. Zásadním opatřením je změna životního stylu zahrnující dietní opatření, zvýšenou fyzickou aktivitu (aerobní i posilovací cvičení) a celkovou změnu přístupu k životu (behaviorální změny). Zásadním problémem tohoto postupu je však nízké procento pacientů, kterým se podaří váhu skutečně snížit, dlouhodobě udržet a pravidelně cvičit. V klinických studiích se požadovaného snížení hmotnosti o 7 % podaří dosáhnout asi polovině jedinců, v běžné klinické praxi budou výsledky pravděpodobně ještě horší.

O farmakologické léčbě NASH lze uvažovat u pacientů, kteří nejsou úspěšní v trvalé změně životního stylu, nebo již mají pokročilou fibrózu. V dnešní době neexistuje žádný preparát, který by byl určen přímo pro léčbu NASH. Pacienti s biopticky ověřeným NASH mohou mít dle dnešních poznatků prospěch z podávání 2 léků: piogli­tazonu nebo vitaminu E. Oba preparáty byly hodnoceny ve stejné studii s názvem PIVENS (Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis) [19], srovnávající vliv pio­glitazonu (30 mg/den), vitaminu E (800 IU/den) a placeba na histologické i laboratorní změny u pacientů s NASH bez diabetu. Vitamin E vedl ve srovnání s placebem ke zlepšení histologických změn steatohepatitidy (primární cíl studie). Pioglitazon ve srovnání s placebem vedl ke snížení steatózy i zánětlivých změn v jaterní biopsii a ke snížení inzulinové rezistence. Příznivý vliv pioglitazonu na jaterní histologii u pacientů s NASH byl prokázán i u diabetiků [20]. Oba léky mají však svá rizika a případná léčba pioglitazonem či vitaminem E by měla být individuálně zvážena u pacientů s histologicky ověřeným NASH s pokročilou fibrózou (kteří jsou nejvíce ohroženi vznikem cirhózy). U žádného jiného běžně dostupného preparátu nebyl dostatečně prokázán efekt na zlepšení histologických změn v játrech. Existují studie ukazující efekt statinů na snížení jaterních testů, efekt PUFA na snížení obsahu tuku v játrech nebo zlepšení jaterních testů. Výsledky podávání kyseliny ursodeoxycholové u pacientů s NASH ukazují snížení aktivity jaterních testů; z pohledu ovlivnění fibrózy tak jednoznačné nejsou. Podává se především u pacientů s cholestatickými rysy onemocnění. Mezi novými léky je třeba zmínit obeticholovou kyselinu. Ve studii fáze II u pacientů s NASH byl popsán jednoznačný efekt na zlepšení fibrózy. Bude však třeba dalšího zhodnocení; podávání obeticholové kyseliny je spojeno se vzestupem celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a snížením HDL-cholesterolu.

Ve fázi klinických hodnocení je řada preparátů zasahujících jednak do mechanizmu vzniku NASH, jednak do mechanizmu fibrotizace (farnesoid X agonisté – kyselina obeticholová, GLP1 agonisté – liraglutid, DPP4 inhibitory – sitagliptin, duální PPARα/δ agonisté – elafibranor, CCR2/CCR5 antagonisté – cenicriviroc, anti LOXL2 protilátky – simtuzamab, ASK1 inhibitory – selonsertrib a další) a lze očekávat, že alespoň některé z nich se postupně zařadí do klinické praxe.

Další léčebnou intervencí může být bariatrická chirurgie. Bylo prokázáno, že redukce hmotnosti po bariatrickém zákroku vede ke zlepšení či plnému vymizení NAFLD, NASH i fibrózy [21]. Efekt na zlepšení zánětlivých změn byl patrný i po 5 letech od výkonu, dlouhodobé zlepšení fibrózy však prokázáno nebylo [22].

Závěr

NAFLD se stává jednou z nejčastějších jaterních chorob na světě a je nyní hlavní příčinou s játry spojené morbidity a mortality. Paradoxně však pacienti s NAFLD umírají v první řadě na kardiovaskulární choroby a také nádorová onemocnění. Jaterní komplikace tvoří až 3. nejčastější příčinu úmrtí. Pro prognózu pacienta je klíčová přítomnost nealkoholové steatohepatitidy. Po přítomnosti NAFLD by se mělo pátrat u všech pacientů s metabolickými rizikovými faktory (schéma 2). Naopak u všech pacientů s náhodně zjištěnou steatózou musí být proveden screening kardiovaskulárních onemocnění a poruch meta­bolizmu glukózy a zhodnocení možné přítomnosti jaterní fibrózy některou z neinvazivních metod. Léčebné postupy závisí na stupni jaterního postižení (schéma 3).

Podpořeno: AZV 15–28745A a SVV 260370/2018

prof. MUDr. Radan Brůha, CSc.

bruha@cesnet.cz

IV. interní klinika - klinika hepatologie a gastroenterologie 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 31. 10. 2018

Přijato po recenzi 17. 4. 2019