Léčba pravé polycytemie

Pravá polycytemie je chronické klonální myeloproliferativní onemocnění charakterizované erytrocytózou, leukocytózou a trombocytózou. Doba přežití je snížena ve srovnání s normální populací. Mezi hlavní příčiny úmrtí patří trombohemoragické komplikace, progrese do fibrózy a transformace do akutní leukemie. Diagnostickým markerem je přítomnost JAK2 kinázy, mezi další hlavní kritéria dle WHO klasifikace z roku 2016 patří i hodnota hemoglobinu, hematokritu, objem erytrocytární masy a nález v trepanobiopsii. Terapie závisí na rozdělení nemocných dle míry rizika v závisti na věku a osobní anamnéze trombózy. Nemocní v nízkém riziku jsou v 1. linii léčeni venepunkcí a malou dávku aspirinu. Cytoreduktivní léčba je indikována u vysokého rizika. Interferon α prokázal účinnost v mnoha klinických studiích. Pegylovaná forma je dobře snášena a výhodou je nižší frekvence podávání. Proto je v doporučení Central European Myeloproliferative Neoplasm Organisation v 1. linii léčby. Ropeginterferon α-2b se ukazuje jako účinnější než hydroxyurea. Ta je velmi suspektní z leukemogenního potencionálu. JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib je možné podávat u jedinců rezistentních na hydroxyureu, či u těch, kteří ji netolerují.

Klíčová slova:

diagnostika – léčba – pravá polycytemie

Úvod

Pravá polycytemie (polycythaemia vera – PV) je chronické klonální onemocnění patřící mezi Ph negativní (Ph^-) myelo­proliferativní neoplazie (MPN). Tam dále řadíme zejména esenciální trombocytemii (ET) a primární myelofibrózu (PMF). PV je onemocnění staršího věku (výskyt v mediánu 60 let věku), ale na MPN je důležité myslet i u mladých jedinců, u nichž je prvním projevem onemocnění trombóza, nejčastěji v splanchnické oblasti. Incidence PV se udává 1,9/100 000 (u mužů 2,8/u žen 1,3). V 95 % případů se vyskytuje JAK2 kináza v exonu 14 (V617F), u 3 % případů pak v exonu 12. Medián délky přežívání u PV činí 14 let, je tedy delší než u PMF, ale kratší než u ET [1].

Prognóza záleží na přítomnosti leukocytózy a abnormálního karyotypu. Existují proto různé prognostické modely založené na věku, leukocytóze > 15 × 10⁹/l a osobní anamnéze venózního tromboembolizmu (VTE). Medián přežití je pak 27,8 let u nízkého rizika, 18,9 let u intermediálního a 10,9 let u vysokého rizika. Dle největší mezinárodní studie, Barbui T et al 2015, (1 545 nemocných) patří mezi rizikové faktory (RF) pro celkové přežívání: věk > 61 let, leukocytóza > 10,5 × 10⁹/l, VTE v anamnéze a abnormální karyotyp. Medián přežívání, zaznamenaný v této studii, byl 23 let bez těchto rizikových faktorů a 9 let bez prvních 2 rizikových faktorů [2].

Trombohemoragické komplikace jsou nejčastější příčinou morbidity a mortality, pak následuje přechod do myelofibrózy a transformace do akutní leukemie [3].

Diagnostika pravé polycytemie

Diagnostika PV prošla a stále prochází vývojem, a to od diagnostických kritérií Polycythemia Vera Study Group (PVSG) přes WHO klasifikaci 2001 až po současnou z roku 2016.

Diagnostická kritéria WHO 2016 jsou následující:

diagnostická kritéria velká

• hemoglobin (Hb) > 165 g/l u mužů, > 160 g/l u žen nebo hematokrit (HTK) > 49 % u mužů, > 48 % u žen, či zvýšení RCM (Red blood Cell Mass) o 25 %
• trepanobiopsie – hypercelularita vzhledem k věku: trilineární hematopoéza (panmyelosis)
• JAK2V617F nebo JAK2 mutace v exonu 12

diagnostické kritérium malé

• snížená hodnota erytropoetinu

Diagnóza PV je tehdy, pokud jsou splněna všechna 3 hlavní kritéria nebo první 2 hlavní a malé kritérium.

Změny hemostázy patří mezi průvodní znaky PV s velmi variabilní klinickou expresivitou. U některých nejsou přítomny vůbec, u některých jsou spojeny s vyšším rizikem VTE či arteriální trombózy, u některých s vyšším rizikem krvácení. Incidence dle studie ECLAP (The European Col­laboration on Low-dose Aspirin in PV), která sledovala 1 638 pacientů s PV (variabilní čas od diagnózy), v době náboru byla pozitivní osobní anamnéza trombózy ve 39 % (29 % arteriální, 14 % venózní) [4].

Při dalším sledování (medián 2,8 l) mělo kardiovaskulární příhodu 14 % nemocných (incidence 5,5 příhody/100 nemocných/rok, z toho 6,95 u pacientů s vyšším rizikem a 2,52 u nízkého rizika). Trombotická příhoda byla příčinou úmrtí v 41 %. Anamnézu krvácení mělo při náboru 8,1 % nemocných, resp. 2,9 % v dalším sledování. V novější a nedávné studii IWGMRT (International Working Group for MPN Research and Treatment) mělo v době diagnózy pozitivní osobní anamnézu (OA) trombózy 23 % jedinců (16 % arteriální, 7,2 % žilní) [5].

Výskyt trombotických událostí v dalším sledování (me­dián 6,9 roků) byl 21 % (12 % arteriální a 9 % žilní trom­bózy). Tyto výsledky jsou podobné jako v další práci (CYTO-PV) [6], kde arteriální trombóza byla v 17 % a venózní v 12 %. Za rizikové faktory pro trombózu je považován věk nad 65 let, trombóza v OA, arteriální hypertenze, kouření, srdeční selhání. Dnes jsou rizikové faktory více upřesněny a rozděleny na RF pro VTE a arteriální trombózu.

Mezi RF VTE patří přítomnost JAK2 kinázy, věk nad 65 let, vrozené nebo získané trombofilní stavy, VTE v OA, leukocytóza > 15 × 10⁹/l.

Mezi rizikové faktory arteriální trombózy patří věk nad 65 let, kouření, diabetes mellitus, arteriální hypertenze, porucha lipidového metabolizmu. Jedinci s fibrózou kostní dřeně mají nižší riziko trombózy. Trombocytóza byla rizikovým faktorem pro trombózu i v registru nemocných léčených anagrelidem [7].

Rizikem pro krvácení jsou vysoké počty trombocytů, které vedou k získanému von Willebrandovu syndromu. Ke krvácení dochází často po požití aspirinu nebo nesteroidních antiflogistik. Proto by tyto léky neměly být podávány při hodnotě vWFRiCo (von Willebrand factor ristocetin co-factor activity) ≤ 30 %.

Terapie pravé polycytemie

Léčba PV není celosvětově zcela jednotná, liší se dle jednotlivých doporučených postupů (různé názory na toxicitu léků) a dostupnosti léků. Nicméně je nutno ctít princip „primum non nocere“.

Cíle terapie

Cíle terapie jsou následující:

• prevence trombotických komplikací – VTE, ATE, mikro­cirkulace
• prevence transformace do myelofibrózy
• prevence transformace do akutní leukemie
• léčba symptomů – svědění kůže aj

V současné době nemáme možnost ovlivnit přechod do myelofibrózy či akutní leukemie, ale můžeme předcházet trombotickým a krvácivým komplikacím.

Koho léčit

Přes řadu pokroků v poznání patogeneze onemocnění i trombotických komplikací stále při odpovědi na tuto otázku platí rozdělení nemocných dle míry rizika založených na věku nemocného a osobní anamnéza trombotické příhody (tab. 1).

Čím léčit

Před zavedením venepunkce byla doba přežití nemocných pouze 2 roky, a to z důvodu velkého počtu trombo­tických komplikací [8].

Venepunkce (VP) s cílem hematokritu (HTK) < 45 % je skutečně spojena s redukcí trombotických komplikací. Přidání aspirinu vede k dalšímu snížení trombotických příhod [9].

Proto je dnes doporučena u všech jedinců venepunkce s cílem HTK ≤ 45 % a malá dávka aspirinu bez ohledu na přítomnost či absenci dalších rizikových faktorů. Pokud není HTK dobře kontrolován a je současně přítomna leukocytóza, riziko trombózy roste.

Historicky se v léčbě podával radioaktivní fosfor (³²P), chlorambucil, dosud v některých částech světa i pipobroman.

Hydroxyurea (HU) je historicky dlouho a velmi často užívaným lékem v léčbě PV, na základě několika studií (včetně PVSG), v nichž užívání HU snížilo výskyt trombózy ve srovnání s venepunkcí (6,6 % vs 14 %) během 2 let. Také přechod do leukemické transformace ve srovnání s léčbou chlorambucilem či ³²P byl nižší (5,9 % vs 10,6 %, respektive vs 8,3 % během prvních 11 let terapie).

O leukogenicitě HU dodnes panují různé názory, někteří ji považují za nedostatečně prokázanou s výskytem 1,0–5,6 % [10]. Jiné práce ukazují na zvýšené riziko transformace do akutní leukemie [11] či vyššího rizika nádorů, zejména kožních. Rozhodně dochází k výskytu různých keratóz a hyperkeratóz. Také u jedinců léčených s PV a postrombotickým syndromem je vzhledem ke kožnímu nálezu nutno často terapii ukončit. Návrat k původnímu stavu trvá většinou asi 5 měsíců. Také 10–20 % nemocných netoleruje léčbu, nebo na ní nereaguje, event. i malé dávky vedou k cytopenii.

Interferon (INF) se v léčbě MPN užívá více než 30 let. IFNα není považován za leukemogenní [12]. IFN je jediným známým lékem cíleným na maligní klony a s potenciálem k modifikaci onemocnění. V současné době jsou však všechny standardní i pegylované INF u MPN „off-label“ indikací. Nicméně zejména pegylovaná forma se v terapii jeví jako slibná. Pegylovaný IFNα v iniciální fázi terapie PV se projevuje jako bezpečný a účinný s dosažením kompletní hematologické remise v 76–95 % a molekulárně genetické v 18 %.

V probíhající fázi 3 klinické studie dosáhlo hematologickou remisi 81 % a molekulárně genetickou 19 %.

Otázkou je, zdali dosažení těchto remisí bude mít vliv na progresi onemocnění a na výskyt trombózy.

Naše pracoviště se účastní studie s RopegINF (charakteristika přípravku je na obr).

Jedná o nový monopegylovaný interferon α-2b s jedinou izoformou díky inovativní pegylační technologii. Dávkování 1krát každých 14 dní (1krát měsíčně při dlouhodobé udržovací léčbě) pomocí předplněného autoaplikačního pera s nastavitelnou dávkou je uživatelsky velmi přívětivé. Ve studii PEGINVERA (Pegylated Interferon Alpha 2b to Treat Polycythemia Vera) bylo dosaženo hematologické remise v 90 % (kompletní v 47 % a parciální v 43 %). Kompletní a parciální molekulární odpověď bylo dosaženo v 21 %, resp. v 47 % [12]. Také data z fáze 3 klinické studie PROUD-PV, která srovnává léčbu ropeginterferonem α-2b s HU jsou velmi slibná [13]. Ropeginterferon α-2b je ve fázi registrace v EU.

Co se týče 2. linie léčby, tak byl v randomizované klinické studii porovnáván ruxolitinib k nejlepší dostupné léčbě u HU rezistentních nebo HU netolerujících nemocných [14]. Terapie ruxolitinibem vedla ≥ 35% snížení velikosti sleziny (38 % vs 1 %) a ke kontrole sym­ptomů (49 % vs 5 %). Terapie byla však provázena vyšším výskytem herpetických (Herpes zoster) infekcí (6 % vs 0 %) a pouze u 24 % nemocných vedla ke kompletní hematologické remisi a kompletní genetické remisi < 2 % [15]. Studie také neměla za cíl hodnocení klinicky relevantních cílů, jako období bez trombózy, leukemie či přechodu do myelofibrózy. Z výše uvedeného vyplývá, že názory na jednotlivá léčiva, a tudíž doporučení jsou různorodá. Příkladem může být např. rakouské doporučení – schéma 1 [16].

My postupujeme dle doporučení CEMPO (Central Euro­pean Myeloproliferative Organization) [17].

Algoritmus terapie je založen na:

• limitované účinnosti současné terapie
• současných doporučení o prevenci trombózy
• posledních klinických studií

Cytoreduktivní terapie

Nízké riziko

1. linie: nízké dávky aspirinu + venepunkce

2. linie: IFNα (PEGylated IFNα)

Druhá linie je indikována také u nízkého rizika:

• špatná tolerance venepunkcí
• vysoká frekvence venepunkcí
• symptomy z nedostatku Fe (MCH < 28)
• symptomy PV (např. pruritus, únava, noční pocení)
• progresivní splenomegalie (ne z důvodu progrese do myelofibrózy)
• progresivní trombocytemie
• progresivní leukocytóza
• přítomnost kardiovaskulárních RF (AH, DM, hyperlipid­emie, kouření)

Vysoké riziko

I. Věk < 70 let bez velkých komorbidit

1. linie: IFNα (PEGylated IFN-α) + ASA (kyselina acetyl­salicylová)

2. linie: HU nebo JAK1/JAK2 inhibitor + ASA

Druhá linie je indikována také u „high-risk“ < 70 let s horší tolerancí či rezistencí k 1. linii léčby.

II. Věk ≥ 70 let nebo při přítomnosti komorbidit

1. linie: IFNα (PEGylated IFN-α) nebo HU + ASA

2. linie: JAK1/JAK2 inhibitor + ASA

Druhá linie je indikována také u „high-risk“ ≥ 70 let s horší tolerancí či rezistencí k 1. linii léčby. Algoritmus terapie shrnuje tab. 2.

Cíle léčby: HTK < 45 %, normalizace počtu trombocytů.

V České republice máme doporučení České pracovní skupiny pro Ph negativní myeloproliferativní onemocnění (Czech Group for Ph^- Myeloproliferative Disorders – CZEMP), která jsou v souhlase s doporučeními CEMPO s jedinou odlišností, a to že anagrelid lze použít i v 1. linii u pacientů s trombocytózou.

Léčba svědění kůže

Tento projev patří k velmi svízelně ovlivnitelným, přitom dost obtěžujícím pro každého nemocného. Často nastává při koupeli v teplé vodě. V jedné studii s 1 545 nemocnými byl však tento příznak spojen s delším přežíváním [2]. Ze 418 nemocných z Mayo Clinic byl pruritus přítomen u 31 % nemocných v době stanovení diagnózy, a tito jedinci měli méně arteriální trombóz a vyšší nálož JAK2V617F mutace.

K léčbě používáme antihistaminika, antidepresiva SSRI, fotochemoterapii s psoralenem, PUVA záření, JAK2 inhibitory [18], TOR inhibitory [19].

Léčba trombotických komplikací

Prevence trombotické příhody je u MPN obzvláště důležitá, protože v případě již vzniklé příhody je zde vyšší riziko rekurence, a tudíž ve většině případů potřeba dlouhodobé až celoživotní antikoagulační terapie. Je také nutná cytoredukce, a to ve všech krevních řadách, na prvním místě v trombocytech.

Všichni jedinci s PV mají ASA v dávce 100 mg. V současnosti neexistuje důkaz, že by větší dávky či jiné anti­agregans vedlo ke snížení výskytu infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody (CMP). V případě rizikových situací pro VTE (operace aj) nemocné zajišťujeme nízkomolekulárními hepariny (LMWH). V případě operací s nejvyšším stupněm rizika VTE (např. u náhrad nosných kloubů) u nemocných normalizujeme počet trombocytů.

V případě již prodělaného IM či CMP jsou jedinci lé­čeni dle patřičného odborníka, úlohou hematologa je volba správné cytoreduktivní léčby s cílem dosažením normalizace krevního obrazu.

U jedinců s VTE při výskytu spontánní hluboké žilní trombózy, plicní embolii či trombóze v neobvyklé lokalizaci volíme v akutní fázi léčbu LMWH s přechodem nejčastěji na warfarin. Antikoagulační terapie je většinou dlouhodobá, u trombóz v neobvyklé lokalizaci a při kumulaci RF pak celoživotní. Lze využít i některého z přímých perorálních antikoagulancií (Direct Oral AntiCoagulants – DOACs), ale při současné léčbě ruxolinitibem je jejich použití nedoporučováno (metabolizmus přes cytochrom 3A4), schéma 2.

Jinak použití DOACs u MPN se jeví dle registru jako vysoce účinné a bezpečné [20]. Při akutní trombotické příhodě a vysokém počtu trombocytů lze provést akutně i trombocytaferézu.

Závěr

Léčba PV je stále diskutovaným problémem a názory na to, kterým lékem začít v případě nutné cytoredukce, nejsou jednotné a ani nemohou být ve světě jednotné. Nicméně se snažíme vždy eliminovat trombotické či krvácivé komplikace. V případě nutné cytoredukce pak volit takovou terapii, která je účinná, bezpečná a pro nemocného uživatelsky nejpříznivější a s co možná nejmenším výskytem závažných nežádoucích účinků. Proto očekáváme možnost rozšíření terapeutických možností o pegylovaný interferon.

Práce vznikla za podpory výzkumného záměru PROGRES Q40/08.

doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D.

petr.dulicek@fnhk.cz

IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 1. 10. 2018

Přijato po recenzi: 4. 10. 2018