Hypotyreóza u pacientů se srdečním onemocněním

Overview

Hypotyreóza je u pacientů se srdečním onemocněním častým nálezem. Je rizikovým faktorem aterosklerózy a ischemické choroby srdeční a má přímý negativní vliv na funkci levé i pravé srdeční komory (hypotyreózní kardio­myopatie). Potvrzená manifestní hypotyreóza je vždy důvodem k substituční léčbě levotyroxinem; u pacientů se srdečním onemocněním vždy začínáme léčbu malou dávku a zvyšujeme postupně. Léčba subklinické hypotyreózy je u pacientů se srdečním onemocněním kontroverzní a její benefity pravděpodobně závisí na věku. Ve vyšším věku často rizika léčby převáží, a proto se raději spokojíme s cílovými hodnotami tyreoidálního stimulačního hormonu v horním pásmu normálního rozmezí, nebo i lehce nad ním, než abychom pacienta předávkovali. Velmi zjednodušeně lze říci, že léčba subklinické hypotyreózy u pacientů se srdečním onemocněním je nejefektivnější u mladších osob, zejména < 65 let, zatímco ve vyšším věku > 80 let již riziko obvykle převyšuje benefit.

Klíčová slova:
dysfunkce levé komory srdeční – dysfunkce pravé komory srdeční – hypotyreóza – ischemická choroba srdeční – kardiovaskulární riziko – protilátky proti tyreoidální peroxidáze – subklinická hypotyreóza

Úvod

Hypotyreóza patří mezi onemocnění vyskytující se v masovém měřítku. Prevalence manifestní hypotyreózy, tedy zvýšený tyreoidální stimulační hormon (TSH) a snížený tyroxin v séru, je 3–5 % a asi stejně častá je subklinická hypotyreóza (zvýšený TSH a normální tyroxin v séru). Je zřejmé, že potenciální kardiovaskulární zdravotní rizika s nimi spojená ohrožují významnou část populace. Zatímco u manifestní hypotyreózy není o negativním vlivu na kardiovaskulární systém pochyb, u subklinické jsou význam kardiovaskulárního rizika a možnosti jeho ovlivnění předmětem pokračujících diskusí.

Patofyziologie

Existují 2 hlavní mechanizmy negativního vlivu hypotyreózy na srdce:

• hypotyreóza jako potenciální rizikový faktor aterosklerózy a ischemické choroby srdeční (ICHS)
• přímý negativní vliv hypotyreózy na srdeční funkci (hypotyreózní kardiomyopatie)

Hypotyreóza jako rizikový faktor aterosklerózy a ICHS

Hypotyreóza je příčinou proaterogenní dyslipidemie a snižuje vylučování vody ledvinami, čímž přispívá k diastolické arteriální hypertenzi. Zda je hypotyreóza i nezávislým rizikovým faktorem aterosklerózy, zůstává otevřenou otázkou. Zdá se, že to platí především pro manifestní hypotyreózu a pro subklinickou hypotyreózu u mladších osob (< 65 let). Patofyziologický mechanizmus zůstává neznámý (spekuluje se mimo jiné o roli cytoadhezivních molekul, vlivu na agregaci destiček apod). Naopak subklinická hypotyreóza u starších osob (> 80 let) se zdá být spojena s nižší kardiovaskulární i celkovou mortalitou.

Hypotyreózní kardiomyopatie

Změny srdce u manifestní hypotyreózy jsou dobře známé. Patří k nim perikardiální výpotek a porucha relaxace a kontraktility srdečního svalu s diastolickou a systolickou dysfunkcí. Průvodním jevem jsou nespecifické změny na EKG (negativní vlna T a snížená voltáž v hrudních svodech) a elevace kreatinkinázy v séru. Ty jsou nejednou mylně interpretovány jako ischemické změny (obr. 1). Perikardiální výpotek je způsoben sníženou glomerulární filtrací a sníženou schopností ledvin vylučovat vodu. Při tom dochází k hromadění tekutiny v třetích prostorech a k hyponatremii. To je pro hypotyreózu celkem typický jev. Porucha srdečního svalu se nejprve projeví poruchou relaxace (diastolická dysfunkce). Příčinou je zřejmě změna složení proteoglykanů mezibuněčného prostoru myokardu a vazba vody na ně – podobně jako při změnách kůže. Postupně dochází i ke změně složení bílkovin myokardu a k poruše kontraktility (ke stejným změnám dochází i v příčně pruhovaných svalech – důsledkem je hypotyreózní myopatie). Tyto změny jsou reverzibilní a funkce srdečních komor se po substituční léčbě levotyroxinem normalizuje, i když to může trvat řadu měsíců.

Klinické studie

V posledních 30 letech byla realizována řada studií a meta­analýz, z nichž většina potvrdila manifestní hypotyreózu jako významný rizikový faktor kardiovaskulární morbidity a mortality. Subklinickou hypotyreózu jako rizikový faktor potvrdily jen některé studie a metaanalýzy, a jiné toto spojení naopak zpochybnily. Jednou z hypotéz je, že kardiovaskulární riziko je u subklinické hypotyreózy závislé na věku (graf 1), [12]. Metaanalýzy z posledních let totiž ukázaly, že kardiovaskulární riziko je u subklinické hypotyreózy významně zvýšeno jen u osob mladších 65 let, a to především u postmenopauzálních žen, které jsou ohroženy nejvíce [15]. Naopak ve vyšším věku se subklinická hypotyreóza zdá být naopak protektivním faktorem – příkladem je 2krát nižší mortalita u osob starších 85 let s mírně vyšším TSH (> 4,8 mIU/l) [19].

Dosud nemáme žádné důkazy, že má léčba levotyroxinem u subklinické hypotyreózy pozitivní vliv na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. K dispozici jsou pouze intervenční studie, které ukázaly, že léčba příznivě ovlivňuje rizikové faktory aterosklerózy [2,11], klesala rychlost pulzové vlny jako nezávislého prediktoru koronární aterosklerózy [1], zlepšila se průtokem prostředkovaná vazodilatace [16], došlo k poklesu systolického i diastolického krevního tlaku, zlepšila se glomerulární filtrace, snížila se intimomediální tloušťka a zvětšil se průměr a. carotis a byl pozorován vzestup endoteliálních progenitorových buněk jako nepřímá známka zlepšení endoteliální dysfunkce [18]. Terapie levotyroxinem u subklinické hypotyreózy vedla také ke zlepšení funkční tělesné kapacity (měřené 6minutovým „walk“ testem na běhátku) [7] a ke zlepšení dysfunkce levé [13] i pravé [21] srdeční komory. Na druhou stranu byla kardiovaskulární morbidita zvýšená i u pacientů, kteří měli subklinickou hypotyreózu levotyroxinem léčenou [14]. Řada prací také ukázala, že zejména u starších osob je relativní kardiovaskulární riziko u subklinické hypertyreózy (a tedy i riziko plynoucí z předávkování levotyroxinem!) vyšší než u subklinické hypotyreózy (graf 2) [15]. Recentní retrospektivní kohortová studie neprokázala žádný (ani pozitivní, ani negativní) vliv léčby levotyroxinem u pacientů se subklinickou hypotyreózou na riziko infarktu myokardu a celkovou mortalitu (n = 12 212) [3] ani na další kardiovaskulární příhody či frekvenci hospitalizací (n = 1 192) [4].

Diagnostika hypotyreózy

Základem diagnostiky periferní hypotyreózy je vyšetření hladiny TSH v séru. Pokud je normální, lze periferní tyreoidální dysfunkci vyloučit. Pokud jsou hodnoty TSH zvýšené, doplníme volný tyroxin (free thyroxine 4 – fT₄) a protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb – anti-thyroid autoantibodies) v séru, ev. zopakujeme vyšetření TSH. Bude-li fT₄ snížený, jde o manifestní hypotyreózu, bude-li normální, jde o subklinickou hypotyreózu. Pozitivní TPOAb svědčí pro nejčastější příčinu hypotyreózy – autoimunitní tyreoiditidu. Ostatní příčiny jsou relativně vzácné (tab. 1). Je-li podezření na centrální hypotyreózu (operace nebo onemocnění hypofýzy v anamnéze, úraz hlavy, ozáření CNS, krvácení do CNS apod), je diagnóza naopak založena na vyšetření fT₄.

Existují i „netyreoidální“ příčiny mírné elevace TSH (tab. 2), při nichž jsou negativní protilátky a normální nález při ultrasonografickém vyšetření. Tyto stavy nevyžadují léčbu levotyroxinem. Se zvýšeným TSH a sníženým fT₄ se setkáme i u iatrogenní hypotyreózy vyvolané podáváním tyreostatik.

Diagnóza subklinické hypotyreózy by měla být potvrzena nejméně 2 patologickými výsledky TSH v odstupu 3–6 měsíců a měly by se doplnit TPOAb v séru nebo ultrasonografické (USG) vyšetření štítné žlázy, aby byla dokumentovaná příčina. Normalizace TSH je totiž častá, zejména ve vyšším věku. Podle studie Somwaru et al z roku 2013 [20] došlo u osob ve věku > 65 let po 2 letech ke spontánní normalizaci TSH u 46 % osob se vstupní hodnotou TSH 4,5–6,9 mIU/l a 10 % osob se vstupní hodnotou TSH 7–9,9 mIU/l; a u 48 % osob se vstupně negativními TPOAb a 15 % osob se vstupně pozitivními TPOAb. Je třeba také mít na paměti, že většina velkých observačních studií ukázala, že hladina TSH v krvi stoupá s věkem [6,10]. Ve studii NHANES u pacientů nad 30–39 let stoupal 97,5 percentil normy pro TSH každých 10 let o 0,3 mIU/l, což nebylo ovlivněno hmotností, tyreoidálními protilátkami ani jodurií [5].

Nejen vyšetření celkového tyroxinu (TT₄ – total thyroxine 4) v séru, ale i fT₄ může ovlivněno řadou okolností (tab. 3). Proto se jako screeningový test doporučuje TSH a fT₄ (eventuálně TT₄) se doplňuje pouze, pokud je TSH mimo normu. Celkový či volný trijodtyronin (TT₃ či fT₃) se vyšetřuje jen v nejasných případech a v běžné praxi jsou tato vyšetření nadbytečná. Jednou z indikací je snížení TSH při normálním fT₄ a klinickém podezření na hypertyreózu. Při „syndromu nízkého T₃“ je fT₃ snížený z důvodu porušené dejodace tyroxinu na trijodtyronin (T₃) a preferenční syntézy tzv. reverzního T₃, což obvykle provází závažné celkové nemoci (sepse, trauma, multiorgánové selhání, chronická malnutrice, chronické srdeční selhání apod). TSH je při tom obvykle snížený, může však být i normální či zvýšený, stejně jako fT₄.

Platí, že diagnostika hypotyreózy je spolehlivější v ambulantním režimu. Důvodem je to, že TSH je velmi citlivý parametr, který je ovlivněn řadou přidružených akutních i chronických chorob. Uvádí se například, že až třetina hospitalizovaných pacientů má nespecificky suprimovaný (snížený) TSH z netyreoidálních příčin (tab. 4). Pokud je však důvodné klinické podezření na hypotyreózu, provádíme laboratorní testy samozřejmě i za hospitalizace.

Terapie hypotyreózy u pacienta se srdečním onemocněním

Podstatou léčby hypotyreózy je hormonální substituce levotyroxinem (LT₄). Orientační denní dávka je 1,5 μg LT₄ na 1 kg tělesné hmotnosti, závisí však na řadě faktorů. U mladých a jinak zdravých jedinců můžeme ihned podat téměř plnou dávku. U pacientů s ICHS nebo s chronickým srdečním selháním se doporučuje začít léčbu malou dávkou (12,5–25 μg denně), která se zvyšuje postupně (o 50–100 % po 4–6 týdnech). Podobně postupujeme i u starších jinak zdravých osob, i když důkazy pro tento postup chybějí a jsou práce, které ukázaly, že i ve vyšším věku je zahájení substituce plnou dávkou bezpečné [17]. Dávka LT₄ se upravuje podle hodnoty TSH v séru – cílové hodnoty jsou rovny pásmu normy příslušné laboratorní metody (obvykle od 0,4–0,5 mIU/l do 4,0–5,0 mIU/l). Při léčbě pacienta se srdečním onemocněním se často raději spokojíme s hodnotami TSH v horní polovině normálního rozmezí (2–4 mIU/l), nebo i lehce nad ni, než abychom pacienta předávkovali. Subklinická hypertyreóza vzniklá předávkováním má totiž prokazatelně větší zdravotní rizika (kardiovaskulární, kostní, depresivní syndrom) než neléčená subklinická hypotyreóza [8,15]. U pacientů se srdečním onemocněním vedou neodůvodněně vysoké dávky LT₄ spojené s poklesem TSH pod dolní mez normálního rozmezí (0,4–0,5 mIU/l) prokazatelně ke komplikacím (fibrilace síní, tachykardie, manifestace anginy pectoris, manifestace srdečního selhání, osteoporóza) a jsou spojeny se zvýšenou morbiditou a mortalitou (graf 3). Výjimkou je tzv. supresní léčba po odstranění štítné žlázy pro zhoubný nádor. Jejím cílem je zabránit potlačením produkce TSH růstu případné zbytkové tyreoidální tkáně nebo metastáz. I ta však musí být u pacientů se srdečním onemocněním indikována s rozvahou a s přihlédnutím k poměru rizika a benefitu. U pacientů s karcinomem štítné žlázy s nízkým rizikem se spokojíme se supresí TSH do dolního pásma normálních hodnot (0,5–1,0 mIU/l). Pouze u pacientů s karcinomem štítné žlázy s vysokým rizikem je suprese agresivnější s cílovým TSH pod dolní hranici normálních hodnot, vždy však v závislosti na toleranci pacienta. Po 5 letech se v závislosti na stupni rizika tyreoidálního karcinomu suprese uvolňuje a přechází se na substituční dávku.

Manifestní hypotyreóza by měla být léčena vždy a o příznivém efektu léčby nemůže být pochyb. Indikace k léčbě subklinické hypotyreózy u pacientů se srdečním onemocněním však zůstávají nejasné a kontroverzní. Jak bylo uvedeno výše, léčba sice redukuje rizikové faktory aterosklerózy, zlepšuje srdeční funkci a možná zlepšuje tělesnou zdatnost nemocných, nemá však významný vliv na mortalitu ani morbiditu nemocných. Naopak, při předávkování levotyroxinem může být pacient léčbou i poškozen. U subklinické hypotyreózy u pacienta se srdečním onemocněním by se o léčbě mělo rozhodnout individuálně s přihlédnutím k věku, přidruženým chorobám, komplianci pacienta a laboratorním nálezům (tab. 5).

LT₄ by se měl užívat nalačno alespoň 30 min před požitím potravy a jiných léků, jinak se snižuje resorpce. Tu snižují nejvíce preparáty železa, léky snižující žaludeční aciditu (omeprazol, antacida) a iontoměniče (pryskyřice při hypolipidemické léčbě). Resorpce se také snižuje u pacientů s chronickým městnavým srdečním selháním. K monitoraci léčby periferní hypotyreózy LT₄ se používá výhradně TSH. Vyšetřování fT₄ nebo dokonce TPOAb za tímto účelem je zbytečné a imunoanalytické vyšetření fT₄ je navíc u polymorbidních pacientů užívajících řadu léků značně nespolehlivé. Než dojde ke stabilizaci stavu a optimalizaci dávky, kontroluje se TSH po 4–6 týdnech od poslední úpravy. Častější kontroly nemají velký význam, změna dávky se v hodnotě sérového TSH dříve neprojeví. U stabilizovaného pacienta stačí kontroly TSH a klinického stavu 1krát ročně.

Závěr

Hypotyreóza je u pacientů se srdečním onemocněním častým nálezem. Potvrzená manifestní hypotyreóza je vždy důvodem k substituční léčbě levotyroxinem, u pacientů se srdečním onemocněním vždy začínáme léčbu malou dávku a zvyšujeme postupně. Často se raději spokojíme s cílovými hodnotami TSH v horním pásmu normálního rozmezí, nebo i lehce nad ni, než abychom pacienta předávkovali. Benefit z léčby subklinické hypotyreózy by měl být u pacientů se srdečním onemocněním zvážen vždy individuálně.

doc. MUDr. Jan Jiskra, Ph.D.

jan.jiskra@vfn.cz

III. interní klinika 1. LF UK a 

VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 27. 6. 2017

Přijato po recenzi 4. 9. 2017