Vrozený hyperinzulinizmus: když B-buňka ztratí sebekontrolu…

Vrozený hyperinzulinizmus je závažnou poruchou regulace glykemie, která ve svém důsledku narušuje vývoj mozku, vede k mentální retardaci, neurologickému postižení, sekundární epilepsii, v nejtěžších případech ohrožuje život. Příčinou vrozeného hyperinzulinizmu jsou geneticky podmíněné poruchy řízení sekrece inzulinu, které vedou zpravidla již in utero i postnatálně k jeho nadměrné sekreci. Ta vyvolá fetální makrosomii a následně novorozenecké a kojenecké hypoglykemie. Nejzávažnější hypoglykemie způsobují bialelické mutace v genech KCNJ11 a ABCC8, které kódují obě podjednotky draslíkového kanálu; k mírnějším projevům vedou heterozygotní mutace v těchto genech a enzymatické poruchy (GLUD1, HADH, GCK). Při poruše transkripčních faktorů HNF4A nebo HNF1A je hyperinzulinizmus přechodný, ale všichni nositelé mutace později v životě onemocní MODY diabetem – dysfunkce B-buněk má bifázický průběh od hyperfunkce přes eufunkci k hypofunkci. Včasná etiologická diagnostika a efektivní terapie vrozeného hyperinzulinizmu zásadním způsobem zlepšuje prognózu postižených dětí nejen z hlediska přežití, ale i z hlediska neurokongitivních funkcí.

Klíčová slova:
B-buňka – hypoglykemie – inzulin – vrozený hyperinzulinizmus (CHI)

Regulace glykemie

Glukóza je rozhodujícím substrátem pro energetický metabolizmus a zdrojem pro ukládání energie ve formě glykogenu, tuků a bílkovin. Glukóza cirkulující v krvi představuje okamžitý zdroj energie, neboť oxidací 1 molu glukózy vzniká 38 molů ATP. Má zásadní význam v energetickém metabolizmu mozku [1]. Pokles transportu glukózy do mozku vede k hypoglykorachii a k energetickému deficitu neuronů, který ústí v edém mozku, bezvědomí, křeče a může mít rychlé fatální důsledky.

Mozek roste nejrychleji v 1. roce života. Pro rostoucí mozek je glukóza jak zdrojem energie, tak i substrátem pro syntézu membránových lipidů a proteinů, potřebných pro zrání mozku a myelinizaci. Trvalé nebo opakované hypoglykemie u kojenců a malých dětí proto ireverzibilně poškozují vývoj mozku a mozkových funkcí [2].

Dlouhodobými důsledky hypoglykemií jsou mentální retardace a sekundární epilepsie. Hypoglykemie mají zřejmě také vliv na utváření osobnosti, i když přesné údaje chybějí. Trvalé neurologické postižení lze prokázat alespoň u poloviny všech dětí, které prodělaly opakovaně hypoglykemie v prvním půlroce života. Při MRI zobrazení CNS mají tyto děti nedostatečnou gyrifikaci, sníženou myelinizaci bílé hmoty a atrofii mozkové kůry. I starším dětem mohou opakované těžké hypoglykemie způsobit trvalé neurologické a intelektové postižení a sekundární epilepsii. Těžká hypoglykemie v kterémkoliv věku bezprostředně ohrožuje život [3].

Pro zachování dostatečného přísunu glukózy do mozkových buněk je v organizmu vytvořen komplexní regulační systém, jehož cílem je udržení normální glykemie. Základem je jednoduchá zpětná vazba na úrovni B-buněk pankreatu. Čím více glukózy do B-buňky vstupuje, tím více je stimulována sekrece inzulinu. Naopak, pokud hladina glukózy klesá pod hranici 5 mmol/l, sekrece inzulinu se snižuje a následně téměř zastavuje. Díky tomu, že glukóza z okolí vstupuje rovnou do B-buňky GLUT2 transportérem a je ihned fosforylována enzymem glukokinázou, je B-buňka velmi přesně informována o aktuální glykemii. Správná funkce enzymu glukokinázy se tak zásadním způsobem podílí na spouštění nebo inhibici kaskády intracelulárních dějů, vedoucích následně k uvolnění inzulinu z intracelulárních granul do krevního oběhu (schéma 1) [4].

Geneticky podmíněné poruchy regulace inzulinové sekrece

Závažnou příčinou hypoglykemií u novorozenců a kojenců je vrozený hyperinzulinizmus (congenital hyper­insulinism – CHI). Označujeme tak skupinu vzácných geneticky podmíněných poruch regulace sekrece inzulinu, které vedou zpravidla již in utero a časně postnatálně k nadměrné sekreci inzulinu. Ta může způsobit fetální makrosomii a následně novorozenecké a kojenecké hypoglykemie [5].

Prvotní diagnostika CHI je založena na paralelním stanovení glykemie a hladiny inzulinu ze vzorku krve odebraného při hypoglykemii („kritický vzorek“). Mezi glykemií (v mmol/l) a hladinou inzulinu (v mIU/l) existuje za fyziologických okolností vzájemná podmíněnost – při hypoglykemii by měla být sekrece inzulinu významně suprimována. Podle některých názorů by neměla číselně přesáhnout 3násobek aktuální glykemie, podle jiných názorů je při hypoglykemii každá hladina inzulinu > 2 mIU/l abnormálně vysoká. Tato kritéria se průběžně zpřesňují. Vyšší hladina inzulinu svědčí pro CHI, nižší hladina inzulinu pro jinou příčinu hypoglykemie [6].

Příčinou CHI jsou mutace některého z genů, které kódují proteiny B-buňky významné pro sekreci inzu­linu. Schéma 1 znázorňuje kaskádu dějů, které řídí syntézu inzulinu a jeho uvolnění z B-buněk do krevního oběhu. Důsledkem nadměrné stimulace B-buněk k syntéze a sekreci inzulinu je jejich zmnožení vedoucí k hyperplazii a abnormální architektonice Langerhansových ostrůvků („nezidioblastóza“ v klasické histologické terminologii). Jednotlivé poruchy (tab. 1) se liší etiopatogenetickým mechanizmem na buněčné úrovni, ale také závažností, věkem při nástupu prvních klinických projevů i odpovědí na tzv. konzervativní (medikamentózní) léčbu [7].

Závažnější průběh mají pacienti s homozygotními mutacemi v genech KCNJ11 a ABCC8, které kódují obě podjednotky draslíkového kanálu [8]; mírnější klinické projevy mívají děti s heterozygotními mutacemi v těchto genech a děti s enzymatickou poruchou (GLUD1, HADH, GCK). Při poruše transkripčních faktorů (HNF4A nebo HNF1A) je sice hyperinzulinizmus přechodný, ale všichni nositelé mutace v pozdějším životě onemocní MODY diabetem – dysfunkce B-buněk má v tomto případě dynamický bifazický průběh, od hyperfunkce (fetální makrosomie a diazoxid-responzivní hyperinzulinemické hypo­glykemie v prvních týdnech života) přes eufunkci k hypofunkci (non-autoimunitní diabetes s prvními projevy v pozdním dětství, adolescenci nebo mladé dospělosti). Přesný mechanizmus této neobvyklé formy porušené inzulinové sekrece neznáme [9,10].

Diagnostika a léčba vrozeného hyperinzulinizmu

Těžké formy CHI vedou k závažným hypoglykemiím od prvních dnů života, které poškozují mozek a bezprostředně ohrožují život. CHI je proto nutné rychle diagnostikovat a okamžitě efektivně řešit. Paralelně se zvládáním hypoglykemií infuzí glukózy začínáme s medikamentózní léčbou. Přehled farmak pro léčbu hyperinzulinizmu (ke snížení sekrece inzulinu z B-buňky) shrnuje tab. 2 a mechanizmus jejich účinku na buněčné úrovni ukazuje schéma 2. Současně zahajujeme molekulárně-genetické vyšetření ve statim režimu s cílem objasnit urychleně podstatu poruchy a odhadnout prognózu. U CHI má výsledek molekulárně-genetického vyšetření bezprostřední význam pro volbu dalšího postupu [5].

Průběžně vyhodnocujeme odpověď dítěte na konzervativní léčbu (potřeba dodávky glukózy, průběh glykemií) a případně ji upravujeme (tab. 3). Pokud selhává konzervativní léčba diazoxidem a oktreotidem, je potřebné určit, zda se jedná o fokální či difuzní formu CHI. Fokální hyperplazie pankreatických B-buněk je důsledkem postzygotické (somatické) ztráty „zdravé“ alely v místě ložiskového postižení pankreatu u heterozygota pro mutaci v genu kódujícím SUR1 nebo Kir6.2 – vlivem rekombinace došlo k paternální uniparentální disomii.

Diagnostika fokální formy probíhá ve 2 krocích:

• pro odlišení fokální a difuzní léze je základem rychlá DNA diagnostika, která může prokázat typický genotyp – při fokální formě je při vyšetření DNA z leukocytů periferní krve prokázána heterozygocie pro mutaci v jednom z uvedených genů (vždy je přenesena od klinicky zdravého otce), při difuzní formě jsou mutace zpravidla nalezeny na obou alelách – paternální i maternální [5]
• druhým krokem je lokalizace fokální léze, využívá se pozitronová emisní tomografie (PET-CT) s podáním ¹⁸F-fluoro-L-DOPA, která se vychytává v postižené oblasti pankreatu (obr. 1) [11]

V další fázi je možné zvolit formu chirurgického řešení. V případě fokální formy je metodou volby parciální resekce pankreatu, pokud to lokalizace ložiska dovoluje. Na některých pracovištích se provádí laparoskopicky za průběžné peroperační histologie. V tomto případě chirurg ukončuje resekci v okamžiku, kdy se prokazatelně dostal do zdravé tkáně pankreatu. V příznivém případě tak může dojít k úplnému vyléčení [12]. Pokud je ložisko uloženo v nepříznivé lokalizaci (např. v hlavě pankreatu), doporučuje se spíše vyčkávat za udržení příznivých glykemií pomocí farmakoterapie, protože je vysoká pravděpodobnost, že se v dalším průběhu tendence k hypoglykemiím zmírní a operace nakonec nebude potřeba vůbec nebo jen v menším rozsahu. Při difuzní formě je při selhání všech postupů konzervativní terapie a trvajícím ohrožení mozku těžkými hypoglykemiemi za jediné řešení považována subtotální pankreatektomie. Ta představuje velmi závažný výkon, který zpravidla vede k insuficienci zevní sekrece pankreatu a ke vzniku diabetes mellitus [13]. Díky současným možnostem dlouhodobé konzervativní terapie se ale od tohoto výkonu ustupuje [5].

Genetické příčiny CHI se v jednotlivých populacích liší. Zatímco v zemích s vyšší mírou konsanguinity (severní Afrika, Střední Východ) převažují těžké formy difuzního CHI na podkladě homozygotních mutací děděných autozomálně recesivně, v našich evropských podmínkách se častěji setkáváme s mírnějšími heterozygotními formami přenosu CHI, které mohou mít i autozomálně dominantní charakter [9].

Jiné formy vrozeného hyperinzulinizmu

Vrozený hyperinzulinizmus je příčinou hypoglykemií také u dětí s Beckwithovým-Wiedemannovým syndromem (podle hlavních zevních příznaků také zvaný syndrom EMG – exomphalos, makroglosie, gigantizmus; obr. 2). V tomto případě je příčinou nadměrná exprese inzulinového genu v souvislosti s chromozomálním imprintingem. Pokud se podaří překonat první rok života, závažnost hypoglykemií ustupuje. Tyto děti mají vysoké riziko vzniku embryonálních tumorů, a to zejména v prvních dvou letech života [14].

V širším slova smyslu je vrozený hyperinzulinizmus příčinou novorozeneckých hypoglykemií také u dětí s diabetickou fetopatií. U nich je hyperplazie B-buněk reaktivní, vyprovokovaná vyšší hladinou glykemie u diabetické matky. Po narození postupně odeznívá.

Závěr

Pokrok v poznání genetické podmíněnosti sekrece inzulinu z B-buňky v posledních 20 letech zcela změnil osudy postižených dětí. Zatímco dříve umíraly, končily s těžkou mentální retardací nebo v nejlepším případě vstupovaly do dalšího života se závažným handicapem po téměř totální pankreatektomii, současná rychlá genetická a zobrazovací diagnostika a propracovaný systém terapie umožňuje většině dětí s vrozeným hyperinzulinizmem vést kvalitní život srovnatelný s jejich vrstevníky. Zásadním úkolem zůstává včasné rozpoznání postižených dětí neonatology a pediatry, které zpravidla umožní předejít nezvratnému postižení vyvíjejícího se mozku [3].

prof. MUDr. Jan Lebl, CSc., FCMA

jan.lebl@lfmotol.cuni.cz

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 1. 8. 2016

Přijato po recenzi 4. 10. 2016