Nová fixní kombinace tiotropium a olodaterol – její role v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci v České republice

Overview

CHOPN je heterogenní plicní onemocnění s celosvětově rostoucím socioekonomickým dopadem. V České republice byla CHOPN v roce 2015 zodpovědná za 21 000 akutních hospitalizací a 3 500 úmrtí, mortalita tak dosahuje 33/100 000. Již časná stadia onemocnění mohou být spojena se signifikantní redukcí tolerance fyzické zátěže a se snížením aktivity denního života. Současně časný stupeň bronchiální obstrukce bývá asociován s nejrychlejším poklesem plicních funkcí. V neposlední řadě má včasná eliminace rizikové inhalační expozice reálný potenciál pozitivně ovlivnit průběh choroby a redukovat mortalitu. Ve většině současných léčebných strategií a národních doporučení patří centrální role bronchodilatačním lékům. Dlouhodobě působící bronchodilatancia ze skupiny LAMA (long-acting muscarinic antagonist) a LABA (long-acting beta₂-adrenoceptor agonists) tvoří nezbytnou součást terapie všech symptomatických jedinců také v českém doporučeném postupu. Jeho aktuální verze zahrnuje do standardní léčby CHOPN kromě bronchodilatačních inhalací, také cílenou snahu o eliminaci inhalačních rizik, vakcinaci, pravidelný pohyb, opakovaný nácvik inhalačních techniky, hledání a léčbu relevantních komorbidit. Všechny ostatní farmakologické a nefarmakologické postupy jsou určeny pouze pro určité podskupiny pacientů. Nejnovější možnost bronchodilatační léčby představuje fixní duální bronchodilatace. V současnosti máme v České republice k dispozici 4 originální lékové kombinace: titropium + olodaterol, glykopyrronium + indakaterol, umeklidinium + vilanterol a aklidinium + formoterol. A právě komplexní výzkumný program 8 studií na 15 000 nemocných (TOviTO) posuzující léčebný přínos tiotropia + olodaterolu na plicní funkce, kvalitu života, toleranci fyzické zátěže, denní fyzickou aktivitu a výskyt akutních exacerbací je předmětem tohoto sdělení. V současnosti publikované výsledky analýz studií TONADO, OTEMTO a VIVACITO, spolu s prvními výsledky studie DYNAGITO ukazují, že fixní duální bronchodilatace by měla být mandatorní léčbou určenou pro všechny symptomatické pacienty s CHOPN. Srovnání jednotlivých lékových kombinací zatím chybí. Nicméně minimálně u kombinované léčby tiotropium + olodaterol byla prokázána výrazná redukce (o 35 %) výskytu klinicky významných zhoršení, což může vést ke stabilizaci tohoto vážného multikomponentního onemocnění.

Klíčová slova:
hospitalizace – CHOPN – inhalační bronchodilatancia – léčba CHOPN– mortalita pro CHOPN

Úvod

Chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) lze stručně definovat jako progresivní neinfekční zánětlivé onemocnění dospělých primárně postihující plíce a dolní dýchací cesty vznikající u geneticky a epigeneticky predisponovaných osob v důsledku dlouhodobé škodlivé inhalační expozice, zejména cigaretovému kouři [1,2]. Prevalence CHOPN je v Evropě odhadována na 4–10 % populace [3]. Mezi lety 1994 až 2010 zemřelo v Evropské unii (EU) v přímé souvislosti s onemocněním CHOPN přibližně 2,5 milionu osob [4]. V České republice (ČR) v roce 2015 byla (dle aktuálních dat ÚZIS) CHOPN uvedena jako hlavní příčina bezmála 21 000 akutních hospitalizací a jako primární příčina smrti u 3 500 osob, což je téměř 2násobný nárůst oproti roku 2007, v němž to bylo 2 000 nemocných (tab. 1 a tab. 2). Základním patofyziologickým projevem CHOPN je omezení proudění vzduchu v dýchacích cestách (zjednodušeně bronchiální obstrukce) a postupný rozvoj plicní hyperinflace. Za limitací vzdušného proudu stojí difuzní obstrukce bronchů a bronchiolů spojená s destrukcí alveolárních sept bez průvodní fibrózy. U nemocných s CHOPN dochází poměrně záhy k významné nehomogenitě plicní ventilace a perfuze [5]. Bronchiální obstrukce se v čase postupně zhoršuje, nicméně není zcela ireverzibilní. Alveolární postižení je spojeno s porušenou difuzí krevních plynů (neboli poruchou transfer faktoru). Hlavním a poměrně časným symptomem CHOPN je omezená schopnost dýchat při zátěži vedoucí k pozvolné redukci tolerance fyzické zátěže, modifikaci denních aktivit a posléze k pocitům limitovaného a/nebo obtížného dýchání (dušnosti). Nemocní s CHOPN kromě toho trpí kašlem, produkcí sputa, pocitem stažení na hrudníku, slabostí, únavou a celkovým nedostatkem energie [1]. Projevy onemocnění, reakce na léčbu, rychlost poklesu (deklinace) plicních funkcí a prognóza se mohou u různých pacientů značně lišit. V poslední době často hovoříme o CHOPN jako o heterogenním převážně respirační systém postihujícím syndromu [6].

Časná CHOPN

Pokles fyziologických schopností plic lze v klinické praxi sledovat pomocí opakovaného vyšetřování plicních funkcí nemocných s CHOPN: spirometrie pomocí křivky průtok-objem po podání salbutamolu, bodypletyzmografie (zaměřené na analýzu plicních objemů a posouzení odporů centrálních dýchacích cest), analýzy transfer faktoru, zátěžovými testy a analýzou arteriálních krevních plynů. Logicky nejdříve dochází k poklesu ventilačních možností při výraznější fyzické zátěži, při níž dochází k nárůstu takzvané dynamické plicní hyperinflace, vzestupu funkční reziduální kapacity s postupnou redukcí inspiračního rezervního objemu. Již u nemocných s lehkým stupněm bronchiální obstrukce (neboli skóre GOLD 1 – Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease classification) je proto patrná redukce tolerance tělesné zátěže [7]. Redukce toho, co pacient dokáže během zátěžového vyšetření v nemocnici, je pak přenášena do reálného života nemocných. Již u osob s lehkým stupněm postižení (GOLD 1) lze pozorovat pokles jejich denních aktivit (sledovatelných např. pomocí počtu kroků za den) a změnu jejich chování se vzrůstem denní doby strávené v sedě či vleže a redukcí denní doby vstoje a zejména během chůze [8]. Značný pokles fyzických schopností pacientů je pak patrný zejména při poklesu FEV₁ (Forced Expiratory Volume in 1 sec/sekundová vitální kapacita) pod 50 % normálních hodnot (GOLD 3), graf 1 [9]. Na první pohled může trochu překvapivě působit skutečnost, že nejrychlejší pokles plicních funkcí je spojen právě s lehkým a středním stupněm bronchiální obstrukce (GOLD 1 a GOLD 2), při nichž roční míra redukce plicních funkcí dosahují nevýraznějších hodnot. Pokles v dalších stadiích (GOLD 3 a GOLD 4) je signifikantně menší a pomalejší (graf 2) [10]. A právě ve stadiích GOLD 1 a GOLD 2 mají pacienti i lékaři tendenci ke značnému podceňování zjevných projevů nemoci, a proto zůstává značná část nemocných s „časnou CHOPN“ nediagnostikována [11]. Jako rizikové se z hlediska rychlosti poklesu (neboli deklinace) plicních funkcí jeví: pokračování rizikové inhalační expozice, opakované ataky akutních exacerbací, ženské pohlaví, přítomnost výraznější reverzibility bronchiální obstrukce a rovněž výpočetní tomografií (CT) prokázané postižení malých dýchacích cest (tzv. small airways disease) [12].

Standardní terapie chronické obstrukční plicní nemoci

Kvalita péče o nemocné s CHOPN do určité míry souvisí s implementací léčebných doporučení do klinického života. Celosvětově rozšířené mezinárodní doporučení tzv. Globální iniciativy pro CHOPN (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) se již dvě desítky let snaží šířit univerzální periodicky aktualizovaný dokument popisující, jak s pacienty s CHOPN v celosvětovém měřítku zacházet. Tento dokument však není velmi často v praxi respektován [13]. Z hlediska vyspělých zemí často slouží dokument GOLD jako jakási základní platforma nástinu minimální péče o nemocné [1]. V současnosti totiž existuje v této oblasti v rámci Evropy několik variant lokálních doporučených postupů více či méně vycházejících ze strategie GOLD [14]. Konkrétně na Starém kontinentu lze využít specifická doporučení z následujících zemí: z České republiky, z Anglie/Walesu, z Finska, z Francie, z Německa, z Itálie, z Polska, z Portugalska, z Ruska, ze Španělska a ze Švédska. Některé tyto země téměř plně akceptují univerzální mezinárodní doporučení GOLD [1]. Mezi ně patří např. Německo či Francie. Fenotypický přístup zaměřený na rozdělení nemocných do skupin dle klinických charakteristik je hlavním podkladem španělského, českého a částečně i finského doporučení [14]. Ani mimo Evropu není GOLD přijímán bez výhrad. Aktuálním příkladem je třeba Japonsko [15]. Nicméně základní diagnostická kritéria, doporučení sledování komorbidit, hlavní léčebné cíle a obecná podpora používání dlouhodobě působících bronchodilatancií jako elementární komponenty dlouhodobé udržovací terapie CHOPN jsou univerzální a společné pro všechny výše uvedené země a jejich léčebné návody (graf 3–5) [16–18]. Naopak rozdílný přístup panuje v oblasti klasifikace, zhodnocení tíže a ve způsobu doporučení dalších léčených komponent (inhalačních glukokortikoidů, antibiotik, teofylinů, mukoaktivních léčiv) přidávaných k dlouhodobě působícím bronchodilatanciím [13]. Výše zmíněný nezpochybnitelný terapeutický přínos dlouhodobě působících inhalačních bronchodilatačních léků, které jsou ve formě fixních duálních kombinací základem terapie všech symptomatických osob s CHOPN, je předmětem aktuálního klinického výzkumu všech velkých originálních farmaceutických společností (GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Novartis). Příklad sofistikovaného systému (TOviTO) koncipovaného klinickými studiemi společnosti Boehringer-Ingelheim přináší schéma 1, s. 1016.

Aktualizovaný český doporučený postup

Český dokument připravený a publikovaný pracovní skupinou České pneumologické a ftizeologické společnosti (ČPFS) v letech 2012–2013 dlouhodobě působící, inhalačně podávaná, bronchodilatancia zařazuje (spolu s výrazným omezením rizikové inhalační expozice, vakcinací proti chřipce/pneumokoku a dostatkem pravidelného aerobního pohybu) do standardní (mandatorní) léčby vhodné pro všechny pacienty s CHOPN nezávisle na jejich věku, stupni snížení plicních funkcí a formě (fenotypu) postižení (schéma 2, s. 1016) [19]. Fixní duální terapie kombinující oba hlavní typy inhalačně podávaných bronchodilatancií je léčbou 1. volby u všech symptomatických osob. Hlavní novinky v roce 2016 aktualizované verze českého doporučeného postupu stručně shrnuje schéma 3, s. 1017.

Inhalační systémy fixních kombinací dlouhodobě působících bronchodilatancií

Správná inhalační technika je zcela zásadní složkou účinné léčby nemocných s CHOPN (schéma 2) [20]. Během několika posledních let se na poli dlouhodobé péče o nemocné s CHOPN objevily 4 nové fixní lékové kombinace ve skupině dlouhodobě působících duálních bronchodilatancií. Tiotropium + olodaterol představuje zcela novou fixní kombinaci bronchodilatačních farmak ze skupiny LAMA (long-acting antimuscarinic agent) tiotropium bromidu a ze skupiny LABA (long-acting beta₂-adrenoreceptor agonist) olodaterolu a na evropském trhu je dostupná pod obchodním názvem Spiolto Respimat^TM. Fixní inhalační kombinace tiotropium + olodaterol je pacientům podávána 1krát denně pomocí inhalačního systému Respimat Soft Mist^TM inhaler (SMI) tvořícího tzv. jemnou vodní mlžinu. Optimální vzor pro inhalaci vodní mlžiny je dlouhý a pozvolný nádech po předchozím pomalém maximálním výdechu. SMI představuje zatím jedinou nepráškovou formu ve skupině léků obsahujících fixní bronchodilatační kombinaci, neboť další 3 varianty fixních kombinací: aklidinium + formoterol (Genuair^TM), glykopyrronium + inda­katerol (Breezhaler^TM), umeklidinium + vilanterol (Ellipta^TM) jsou vždy podávány pomocí práškových inhalačních systémů vyžadujících pro efektivní léčbu rychlý a maximálně usilovný nádechový manévr. První z těchto kombinací (akli­dinium + formoterol) je podávána 2krát denně, všechny ostatní jsou určeny pro jednodenní používání [21].

Obecné problémy klinických studií v oblasti CHOPN

Jakékoliv racionální používání léků je podmíněno uskutečněním předchozích klinických studií. Randomizované klinické studie jsou obecně nesilnějším nástrojem medicíny založené na důkazech (EBM) [22]. Nicméně např. v oblasti CHOPN je do těchto studií trvale zapojeno pouze 10–20 % reálné populace. Nekuřáci, osoby s překryvem několika respirační chorob, případně pacienti se závažnými komorbiditami v randomizovaných lékových studiích skoro chybí [23]. Zhruba 80 % nemocných s CHOPN totiž trpí jednou či více relevantními komorbiditami (zejména kardiovaskulárními) [24]. Proto je třeba závěry některých klinických studií vždy vnímat v rámci širších souvislostí s přihlédnutím k jejich metodice včetně šířky vylučovacích kritérií a způsobu statistického hodnocení výsledků. Naopak je třeba vyzdvihnout studie nového typu s designem lépe reflektujícím reálnou populaci CHOPN pacientů. Mezi tyto patří studie v programu TOviTO (schéma 1), např. do studií TONADO 1 a 2 bylo zařazeno 86 % pacientů s komorbiditami (z toho přibližně 50 % vaskulárními a 20 % kardiálními).

Duální bronchodilatace u CHOPN

Jasný průkaz benefitu duální bronchodilatace (krátkodobě působícími inhalačními léky) u nemocných s CHOPN pochází již z konce minulého století [25]. Důležitým argumentačním podkladem pro používání inhalačních dlouhodobě působících bronchodilatancií jako základního kamene dlouhodobé udržovací terapie CHOPN je průkaz parciální reverzibility bronchiální obstrukce přítomné u nemocných s CHOPN (potvrzené zejména výsledky 4 roky trvající studie UPLIFT – Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium). Pacienti s CHOPN na bronchodilatační léky reagují nejen určitým zlepšením parametru FEV₁, ale zejména redukcí plicní hyperinflace (graf 4). Ruku v ruce se snížením bronchiální obstrukce se tak duální bronchodilatační léčba podílí na redukci reziduálního objemu [17]. Maximální bronchodilatační potenciál je přítomen u osob s největší mírou poklesu, tedy u pacientů s mírnější obstrukcí (graf 2) [10]. Kombinace obou typů léků, tedy LAMA a LABA, má podklad v jejich aditivním působení [26]. Celosvětově nejpoužívanějším anticholinergně působícím preparátem (LAMA) v oblasti bronchodilatace pacientů s CHOPN je bezesporu tiotropium. Tiotropium je efektivní a bezpečné, což je v reálném životě polymorbidních seniorů s CHOPN (průměrný věk nemocných je 65–67 let) velmi důležité [27]. Olodaterol představuje nového, bezpečného a efektivního zástupce rozrůstající se skupiny léků selektivně aktivujících b₂ receptory v dolních dýchacích cestách tzv. LABA [28]. Bezprecedentní globální výzkumný program TOviTO zahrnující více než 15 000 pacientů v 8 na sebe navazujících randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích se věnuje komplexnímu posouzení přínosu fixní kombinované bronchodilatace pomocí tiotropia a olodaterolu v oblasti plicních funkcí, exacerbací, kvality života, tolerance fyzické zátěže a reálné aktivity nemocných v domácím prostředí. Část těchto studií již byla publikována, další teprve probíhají (schéma 1) [29].

Působení fixní kombinace tiotropium + olodaterol na základní plicní funkce

Dosud nejrozsáhlejší studií provedenou v programu TOviTO představuje 1roční studie TONADO. TONADO jsou v podstatě 2 paralelní studie (TONADO 1 se souborem 2 624 pacientů a TONADO 2 se souborem 2 538 pacientů). Primárním cílem obou studií bylo posouzení efektu kombinované (tiotropium + olodaterol) léčby (v porovnání s jednotlivými léčebnými komponenty tiotropiem a olodaterolem) na bronchiální obstrukci CHOPN nemocných se střední, těžkou a velmi těžkou bronchiální obstrukcí (GOLD 2–4) [30]. Hlavními sledovanými spirometrickými parametry bylo FEV₁ AUC 0–3 (1vteřinový usilovný výdech během prvních 3 hod po aplikaci zkoumaného léku) a FEV₁ těsně (30 min) před aplikací další dávky (tzv. trough FEV₁). Fixní kombinace vedla k signifikantnímu zlepšení plicních funkcí (tedy k redukci bronchiální obstrukce) v obou primárně sledovaných parametrech [30]. K tomuto funkčnímu zlepšení docházelo nezávisle na tíži CHOPN a nezávisle na předchozí bronchodilatační léčbě (graf 3) [16].

Působení fixní kombinace tiotropium + olodaterol na kvalitu života, dušnost a bezpečnostní profil

Již studie TONADO prokázala signifikantní zlepšení kvality života (hodnoceno dotazníkem nemocnice svatého Jiří/St. George´s Respiratory Questionnaire – SGRQ) u pacientů léčených fixní kombinací. Incidence nežádoucích příhod při 1roční léčbě byla zcela srovnatelná mezi fixní duální léčbou a jejími monokomponenty [30]. Rovněž 12týdenní studie OTEMTO u 1 550 nemocných stadií GOLD 2 a GOLD 3 (paralelní kombinace studií OTEMTO 1 a OTEMTO 2) posuzovala primárně efekt fixní kombinace tiotropium + olodaterol a obou monokomponent na plicní funkce a kvalitu života v porovnání s placebem. Pacienti léčení fixní kombinací dosahovali signifikantního zlepšení v parametru SGRQ (zlepšení o více než 4 body dosahovalo nejen statistické, ale i klinické významnosti). Navíc kombinovaná léčba zlepšila plicní funkce a nebyla spojena s výskytem nežádoucích účinků v porovnání s monokomponenty [31].

24hodinový profil působení fixní kombinace tiotropium + olodaterol na plicní funkce

Konzistenci (setrvalost) léčebného působení inhalační léčby na základní (spirometricky zjistitelné) plicní funkce v průběhu celých 24 hod po aplikaci fixní kombinace tiotropium + olodaterol se věnovala studie VIVACITO využívající nekompletně zkříženého designu. Porovnávala u 219 pacientů s CHOPN (zejména GOLD 2 a GOLD 3) celodenní efekt 6týdenní jednorázové ráno podané léčby pomocí: inhalačního placeba, monoterapie tiotropiem 2,5 µg nebo 5 µg, monoterapie olodaterolem 5 mg a dvou variant fixní kombinace tiotropium + olodaterol 5/5 µg vs 2,5/5 µg na plicní funkce. Obě varianty fixní kombinace bronchodilatancií přinášely signifikantní zlepšení plicních funkcí v průběhu celého dne (FEV₁ AUC_0–24), a to nejen v porovnání s placebem, ale i s oběma monoterapiemi. Ilustrativní byl rozdíl v efektu fixní kombinace tiotropium + olodaterol 5/5 µg a placeba (zlepšení FEV₁ o 280 ml), olodaterolu 5 µg (rozdíl FEV₁ o 115 ml), nižší dávky tiotropia 2,5 µg (rozdíl FEV₁ o 127 ml) a vyšší dávky tiotropia 5 µg (rozdíl FEV₁ o 110 ml) [32].

Působení fixní kombinace tiotropium + olodaterol na plicní objemy

Studie VIVACITO u více než poloviny zahrnutých CHOPN nemocných (143 osob) prováděla rovněž bodypletyzmografické měření FRC (funkční reziduální kapacity), RV (reziduálního objemu), IC (inspirační kapacity) a TLC (totální plicní kapacity). První měření bylo provedeno 2,5 hod a druhé 22,5 hod po podání ranní dávky zkoušeného léku. Všechny tyto parametry (do určité míry ukazatele plicní hyperinflace) byly signifikantně zlepšeny (FRC, RV a TLC klesly a IC vzrostla) při léčbě fixní bronchodilatační kombinací v porovnání s placebem i oběma monokomponenty. V praxi to znamená, že fixní kombinace tiotropium + olodaterol je schopna redukovat obstrukci dýchacích cest (zvýšit FEV₁), zlepšit vyprazdňování plic na konci klidného výdechu (snížit FRC), redukovat air-trapping po maximálním výdechu (snížit RV) a zvýšit kapacitu dýchání (zvýšit IC) [32].

Optimální načasování léčby duální bronchodilatační léčby

Letos v létě prezentovaná subanalýza pacientů ze studií TONADO 1 a TONADO 2 sledovala odlišnost průběhu onemocnění pacientů v kategorii B (tedy symptomatických pacientů s relativně dobrými plicními funkcemi) v případě duální a monokomponentní léčby. Pro detailní popis změny zdravotního stavu pacientů s CHOPN se v posledních 2 letech ve světě objevuje zcela nový parametr, a tím je tzv. klinicky významné zhoršení. Součástí tohoto multikomponentního parametru je hodnota FEV₁, hodnota celkového skóre SGRQ, výskyt střední nebo těžké exacerbace nebo úmrtí (graf 5). A právě fixní duální léčba kombinací tiotropium + olodaterol je schopna výrazně (o 35 %) redukovat tento citlivý parametr v porovnání s monoterapií tiotropiem [18]. Z tohoto hlediska je zřejmé, že již pro nemocné v GOLD kategorii B se stává fixní duální léčba možností první volby symptomatických pacientů s CHOPN (schéma 2 a schéma 3).

Závěr

Fixní kombinovaná bronchodilatační léčba pomocí tiotropia a olodaterolu je indikována jako udržovací léčba všech symptomatických jedinců s CHOPN. Několik randomizovaných studií fáze III trvajících 6–52 týdnů prokázalo efektivitu této kombinace u nemocných různých stadií (od GOLD 2 do GOLD 4) nezávisle na tíži bronchiální obstrukce a nezávisle na předchozím použití bronchodilatační medikace. Tiotropium + olodaterol jako dlouhodobá léčba, dle studií trvajících od 12 do 52 týdnů, zlepšuje plicní funkce a umožnuje redukci dušnosti a zlepšení kvality života v porovnání s placebem i oběma aktivními monokomponenty. Tiotropium + olodaterol zlepšuje plicní funkce i v porovnání s fixní kombinací flutikason propionát + salmeterol [33]. Navíc kombinace tiotropium + olodaterol redukuje plicní hyper­inflaci, zvyšuje inspirační kapacitu a prodlužuje dobu fyzické zátěže tolerované pacienty po 6 a 12 týdnech léčby. Tolerance a bezpečnost léčby pomocí fixní kombinace tiotropium + olodaterol byla (ve studiích fáze III) verifikována jako srovnatelná s podáváním obou monokomponent. Zatím nejsou dostupná data o vlivu této fixní kombinace na mortalitu ani o jejím efektu na exacerbace. Nicméně již v roce 2017 lze očekávat výsledky rozsáhlé 52 týdnů trvající studie DYNAGITO, která by měla na otázku týkající se vlivu užívání fixní kombinace na prevenci exacerbací u pacientů s CHOPN odpovědět (schéma 1). Bohužel dosud nebyly publikovány žádné studie „face to face“ porovnávající jednotlivé fixní kombinace mezi sebou, proto nemůžeme učinit jasné zhodnocení, která ze 4 dostupných fixních duálních kombinací má nejlepší efekt. Na úplný závěr lze konstatovat, že nová fixní kombinace tiotropium + olodaterol má dostatek důkazů o pozitivním a bezpečném působení na plicní funkce, symptomy a kvalitu života symptomatických nemocných s CHOPN od kategorie B [28–32].

Poděkování

Autoři děkují pracovníkům ÚZIS Praha (RNDr. Jiřímu Jarkovskému, Ph.D.) a IBA MU Brno (PhDr. Karlu Hejdukovi) za jejich pomoc při analýze dostupných dat o hospitalizacích a mortalitě pacientů s CHOPN. Současně patří velké poděkování aktivním členům Sekce chorob s bronchiální obstrukcí České pneumologické a ftizeologické společnosti (MUDr. Janu Chlumskému, Ph.D., MUDr. Jaromíru Zatloukalovi, Ph.D., a Mgr. Kateřině Neumannové, Ph.D.), kteří se podíleli konzultacemi na poslední aktualizaci doporučeného postupu pro léčbu CHOPN.

MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

vladimir.koblizek@fnhk.cz

Plicní klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 25. 11. 2016

Přijato po recenzi 2. 12. 2016