Hyperosmolární hyperglykemický stav

Overview

Hyperglykemický hyperosmolární stav (HHS) je závažnou akutní komplikací dekompenzace diabetu, především diabetu 2. typu (DM2T) s velmi vážnou prognózou. Základní charakteristickou HHS je extrémní hyperglykemie, těžká dehydratace (s prerenální hyperazotemií), hyperosmolarita plazmy, časté jsou poruchy vědomí, ketoacidóza není přítomná nebo jen minimální (vyšší hodnoty zjišťujeme jen u kombinovaných forem). Diabetická ketoacidóza (DKA) i HHS mají společný patogenetický mechanizmus, avšak oba stavy jsou protilehlé extrémní výchylky a hranice mezi nimi není zcela jednoznačná. U HHS je v popředí výrazná hyperglykemie, u DKA dominuje ketoacidóza. U HHS jsou probrány různé etiopatogenetické mechanizmy vzniku a rozvoje, avšak jednoznačné vysvětlení absence ketoacidózy u HHS schází. Nejčastějšími příčinami vzniku HHS jsou závažná kardiovaskulární onemocnění, náhlé cévní mozkové příhody, infekce především urogenitální, respirační, stavy znemožňující nemocnému dostatečný příjem vody při osmotické diuréze, následky nevhodné medikamentózní terapie, sociální podmínky, a v neposlední řadě je to často první manifestace zvláště diabetu 2. typu. Klinický obraz ovlivňuje především dehydratace, oběhové změny mohou vést k srdečnímu nebo oběhovému selhání a renální insuficienci. HHS je příčinou častých poruch vědomí a v diferenciální diagnostice je nutno vždy pomýšlet na cerebrovaskulární příhodu. Vzhledem k závažnosti prognózy HHS má včasná komplexní, správně vedená terapie zásadní prognostický význam. Léčba HHS (rehydratace, inzulinová léčba, substituce iontů) se řídí sice obdobnými pravidly jako léčba diabetické ketoacidózy, ale v mnoha směrech se také liší. Zvláštní pozornost je nutno věnovat především korekci dehydratace. Nemocný pacient s HHS má být vždy hospitalizován na jednotce intenzivní péče. Mezi nejzávažnější komplikace patří kardiovaskulární komplikace, akutní selhání ledvin, trombotické příhody a infekční komplikace. Vzhledem ke stále vysoké úmrtnosti pacientů s HHS je výzkum zaměřen nejen na nejasnosti etiopatogeneze, ale především na stanovení bezpečné a účinné strategie léčby.

Klíčová slova:
diabetická ketoacidóza (DKA) – hyperglykemie – hyperosmolární hyperglykemický stav (HHS) – patogenetické mechanizmy HHS – terapie HHS

Úvod

Hyperosmolární hyperglykemický stav (HHS) je nejzávažnějším metabolickým akutním stavem u diabetiků 2. typu. První případy HHS popsali von Frerichs a Dreschfeld již v roce 1880 u pacientů „s neobvyklou formou diabetického kómatu“, těžkou hyperglykemií a glykosurií bez Kussmaulova dýchání a ovocného zápachu dechu anebo pozitivního acetonu v moči [1]. V literatuře nacházíme mnohá synonyma HHS, nejčastěji následující: hyperosmolární nonketotické kóma (hyperglykemic hyperosmolar nonketotic coma – HHNK), hyperglykemický hyperosmolární syndrom, hyperosmolární nonacidotický nekontrolovaný diabetes a další.

Základní charakteristikou HHS je typické enormní zvýšení glykemie (> 33 mmol/l), zvýšená efektivní plazmatická osmolalita (> 320 mmol/l) často s prerenální hyperazotemií, chybí signifikantní ketóza a acidóza – vyšší jen u kombinovaných forem HHS [2]. HHS postihuje častěji starší pacienty s diabetem. U dětí je HHS daleko vzácnější než diabetická ketoacidóza (DKA), avšak incidence HHS se v posledních letech zvyšuje i u dětí a častěji se také kombinuje s DKA. U HHS je v popředí výrazná hyperglykemie, kdežto u DKA dominuje ketoacidóza s vystupňovanou ketogenzí, při obvykle výrazném deficitu inzulinu. HHS i DKA mají společnou základní patogenzi, avšak oba stavy jsou protilehlé extrémní výchylky a v této škále existují jak hyperosmolární stavy provázené mírnou ketózou, tak naopak až u třetiny pacientů s DKA bývá hyperosmolalita (schéma 1) [3].

Výskyt HHS je asi 6krát nižší než výskyt DKA a představuje u dospělých přibližně 10–30 % hyperglykemických stavů [5–7]. Incidence HHS se u hospitalizovaných diabetiků pohybuje kolem 1 %. HHS je často prvním projevem diabetu 2. typu (až v 60 %) [8]. Mortalita u pacientů s HHS je vysoká, udává se 12–44 % [9]. V jiné americké studii je uváděno 15 % [10,11], a i když chybí větší populační studie, je z těchto prací patrno, že mortalita pacientů s HHS je až 10krát vyšší než u DKA [12,13]. HHS u dětí je daleko vzácnější než DKA, jeho patofyziologie je odlišná než DKA, jeho incidence je sice nízká, ale v posledních letech se zvyšuje. U dětí s DM1T se může kombinovat s DKA a mortalita ve srovnání s DKA je významně vyšší – 23 % [14–16].

Patofyziologie

HHS je charakterizován extrémní elevací glykemie a hyperosmolaritou bez významné ketózy. Tyto metabolické abnormality jsou důsledkem synergie deficitu inzulinu a v menší míře i zvýšené hladiny kontraregulačních hormonů (glukagon, katecholaminy, kortizol a růstový hormon) [17]. Hyperglykemie se vyvine v důsledku zvýšené glukoneogeneze, akcelerované konverze glykogenu na glukózu (glykogenolýzou) a nedostatečného využití glukózy periferními tkáněmi, zejména svalstvem. Z kvantitativního hlediska se na zvýšené produkci glukózy u HHS podílejí především játra (až 34krát). V důsledku vzestupu glykemie a osmolarity séra se zvyšuje osmotický gradient mezi intracelulárním a extracelulárním prostorem a dochází tak k přestupu vody. Přestup tekutiny vede v iniciálním stadiu mimo jiné k hyponatremii (později vlivem léčby se hladina Na⁺ normalizuje a pak dále stoupá!). Hypovolemie vede dále i k sekreci inzulinových kontraregulačních hormonů s následným dalším zvýšením glykemie a k progresi inzulinové rezistence [9,18].

Určitý stupeň zhoršení renální funkce u pacientů s HHS je vždy přítomen. Glomerulární filtrace je zpočátku zvýšená a vede ke glykosurii a osmotické diuréze, čímž do jisté míry brání nadměrné hyperglykemii. Mladší diabetici mají normální glomerulární filtraci (GF) a jsou schopni filtrovat nadbytek glukózy do moči, aby předešli extrémní hyperglykemii. Typický pacient s HHS je starší, jeho renální perfuze a GF jsou nižší a není schopen adekvátně snížit nálož glukózy. Se stoupající hyperglykemií není glukóza metabolizována ani vyloučena močí a zůstává v extracelulárním prostoru. Následuje vzestup osmolarity a pokles GF, který nadále snižuje exkreci glukózy a zhoršuje hyperglykemii. Poruchy funkce ledvin u nemocných s HHS mohou být prerenální, renální, anebo postrenální. Jejich společný efekt však je, že pacienti nejsou schopni kompenzovat hyperglykemii osmotickou diurézou, a glykemie stoupá k extrémně vysokým hodnotám. Těžká hyperglykemie samotná vede k prerenální azotemii, protože glykosurie působí hypotonickou osmotickou diurézu a ztráty volné vody. Pokud tyto ztráty nejsou kompenzovány, způsobí pokles intravaskulárního objemu a perfuze ledvin [4].

Nepřítomnost nebo minimální koncentrace ketolátek u HHS se vysvětluje natolik dostačující koncentrací endogenního inzulinu, že zabrání lipolýze, ale již nestačí k útlumu glukoneogeneze jaterní buňkou a jejímu dostatečnému zpracování. Antilypolitický efekt inzulinu je přibližně 10krát vyšší než jeho účinek na utilizaci glukózy [5]. Také samotná hyperosmolarita inhibuje lipolýzu. Míra ketogeneze je též ovlivněna nižší koncentrací kontraregulačních hormonů a volných mastných kyselin (schéma 2) [19].

Vysoká hyperglykemie vede k zánětlivému stavu s elevací zánětlivých cytokinů (tumor necrosis factor α, interleukin β, IL6 a IL8). Zvýšeny jsou reaktivní kyslíkové radikály. Hyperglykemie vede k vzestupu oxidativních stresových markerů a peroxidaci lipidových membrán [20]. Stupeň lipidové peroxidace je přímo úměrný koncentraci glukózy. Je zajímavé, že elevace cirkulujících zánětlivých cytokinů se vrací k normálu promptně s inzulinovou terapií a normalizací glykemie. Probíhají další studie k objasnění úlohy markerů zánětlivého a oxidativního stresu v klinické prognóze nemocných s hyperglykemickou krizí [21]. Objasnění úlohy těchto pochodů může poskytnout cenné informace vedoucí ke snížení vysoké kardiovaskulární a trombotické morbidity u hyperglykemických náhlých příhod.

Precipitující faktory

HHS se vyskytuje nejčastěji u starších pacientů, diabetiků 2. typu. Nejčastějším vyvolávajícím faktorem je infekce a vyskytuje se u 44–60 % pacientů [22]. Pneumonie (40–60 %) a infekce močového traktu 5–16 % [16] jsou nejčastější. Až u 20 % pacientů nebyl dosud diabetes diagnostikován [23]. Další nemoci, jako cévní mozková příhoda, infarkt myokardu a trauma, které provokují uvolnění kontratregulačních hormonů anebo znemožňují přístup k vodě, mohou způsobit těžkou dehydrataci a HHS. U většiny ležících pacientů je omezený přístup k vodě, a podílet se může i zhoršené vnímání žízně u starých lidí. Podílet se mohou i některé léky jako glukokortikoidy, tiazidová diuretika, fenytoin, betablokátory, nověji atypická antipsychotika [24,44].

Novější literární údaje poukazují na zvýšenou incidenci HHS u dětí a dospívajících [15]. Postihuje nejčastěji malé děti, které nemají volný přístup k tekutinám, ale může se manifestovat v kterémkoliv věku. Mortalita oproti DKA je podstatně vyšší. Podle analýzy souboru 71 dětí léčených v letech 2001–2008 v USA, byla mortalita 37 % [14]. Nejčastějšími vyvolávajícími faktory jsou zde choroby cirkulačního, urogenitálního a nervového systému. U některých dětí s diabetem 1. typu, které přicházejí s vysokou hyperglykemií a HHS, je příčinou pití sladkých nápojů ve snaze zmírnit žízeň a nahradit tak ztráty tekutiny močí.

Moderní definice a diagnostická kritéria HHS jsou odvozeny od prací Gericha [25] a Carolla [26]. Dle současných diagnostických kritérií podle American Diabetes Association (ADA) a podle mezinárodních směrnic je u HHS glykemie > 33,3 mmol/l, efektivní plazmatická osmolarita > 320 mmol/l bez významné ketoacidózy (tab. 1) [2,28].

Termín HHNK byl nahrazen termínem hyperglykemický hyperosmolární stav (HHS) vzhledem k tomu, že mnozí pacienti nemají významnou poruchu vědomí. Méně než třetina pacientů je v kómatu a mnozí z nemocných mají mírnou až významnou ketózu [17,28,29]. V některých studiích až 20 % pacientů mělo kombinované příznaky HHS a DKA. Na rozdíl od původní Arieffovy a Carrollovy definice ke stanovení celkové osmolarity séra [2 × (Na + glukóza + urea)] novější směrnice doporučují užívat efektivní osmolaritu séra [2 × (Na + glukóza)], bez urey, protože příspěvek urey k osmolaritě není významný ve srovnání s hladinou Na a glykemií [30,31]. Urea je distribuována rovnoměrně ve všech kompartmentech těla a netvoří tak osmotický gradient přes buněčné membrány. Symptomy encefalopatie se obvykle objeví, pokud hladina sérového natria přesáhne 160 mmol/l, a pokud kalkulovaná efektivní osmolarita stoupne > 320 mmol/l [17].

Klinický obraz

HHS se může vyvíjet velmi plíživě, bez výraznější symptomatologie i několik týdnů. Postupně narůstá hyperglykemie, nemocný si stěžuje na únavu, polydipsii, polyurii, poruchy zraku, křeče v končetinách, úbytek tělesné hmotnosti. Dostavují se psychické poruchy, později somnolence a mrákotné stavy, které končí poruchou vědomí. Dehydratace se nemusí projevovat v klinickém obraze tak zřetelně, jak by odpovídalo již velmi zřetelné efektivní osmolaritě séra. Přestože ztráty tekutin u HHS jsou i 2krát vyšší než u těžkých forem DKA, nejsou známky dehydratace příliš patrné, což je způsobeno přesunem vody z intracelulárního do extracelulárního prostoru [32]. Zvláště obtížné může být posouzení dehydratace u obézních diabetiků 2. typu [14]. Hypovolemie se projevuje hypotenzí, tachykardií až vývojem šokového stavu. Gastrointestinální symptomy jsou méně časté než u DKA. Horečka je častá u HHS i bez průkazné infekce, avšak po infekci nutno intenzivně pátrat ve všech případech. Neurologické příznaky bývají tremor a fascikulace. Psychické změny mohou být od mírné dezorientace až po kóma. Až u třetiny pacientů s HHS může být přítomna neurologická symptomatologie, a u těchto nemocných může být mylně diagnostikováno primární mozkové onemocnění. Po zahájení léčby mohou neurologické příznaky rychle ustoupit. U pacienta s HHS v prvních chvílích nutno vždy rozhodnout, zda hyperglykemie je příčinou či následkem přidruženého závažného onemocnění (např. infarktu myokardu, náhlé cévní mozkové příhody aj), nebo dosud neléčeného diabetu [4,21,33].

Terapie HHS

Hlavním cílem léčby HHS je rehydratace, prevence orgánové hypoperfuze, udržení systémového TK a úprava funkce CNS a ledvin, s přihlédnutím na funkci kardiovaskulárního systému a polymorbiditu u starších nemocných. Terapie se řídí stejnými pravidly jako léčba diabetické ketoacidózy [34,35]. Během léčby je nutno pacienta pečlivě monitorovat, monitorování vnitřního prostředí je složitější než u DKA. Doporučuje se monitorovat:

• po 1 hod: glykemie, vitální funkce, klinické zhodnocení stavu hydratace
• po 2–3 hod: elektrolyty, urea, kreatinin, osmolarita, kreatinkináza, bilance tekutin
• po 3–4 hod: sérové kalcium a fosfor, magnézium, ABR [14] 

Nejdůležitějším opatřením je úprava hypovolemie intravenózním podáváním tekutin, abychom docílili expanze intracelulárního a extracelulárního prostoru a úpravy snížené renální perfuze.

V úvodu rehydratační terapie je doporučován v prvních 1–2 hodinách izotonický roztok NaCl 0,9% (F 1/1) v dávce 15–20 ml/kg, pak 250–500 ml/hod do úpravy hyperglykemické krize. Samotná náhrada tekutin sníží glykemii o 4–5,5 mmol/hod v důsledku poklesu kontraregulačních hormonů a zlepšení perfuze ledvin [27,36].

Velmi často je doporučováno (obdobně jako u DKA) podávat zpočátku izotonický (0,9%) roztok chloridu sodného (F 1/1), např. podle následujícího schématu: v prvních 4 hod 2 000 ml, dalších 2 000 ml v následujících 8 hod a dále 1 000 ml vždy po 8 hod. Při stoupajících koncentracích natria lze přejít k roztoku o poloviční (0,45%) koncentraci NaCl (F 1/2). Stejně tak je vhodné přejít k aplikaci polovičního roztoku (F 1/2) [7], jakmile je dosaženo stabilizace TK a diurézy (podáváme rychlostí 500 ml/hod). Při uspokojivě klesajících hodnotách glykemie a při poklesu glykemie na < 17 mmol/l se k infuzi F 1/2 přidává 5% glukóza, aby se zabránilo prudšímu poklesu glykemie. Následujících 12–24 hod se glykemie udržuje v rozmezí 14–16 mmol/l. 5% glukózu podáváme až do doby úpravy funkce CNS a poklesu osmolarity plazmy < 315 mmol/l. Všeobecně se dá říci, že za prvních 12 hod doplňujeme 50 % vypočítaného deficitu celkové tělesné vody (TBW). Zbytek již dáváme pomaleji v dalších 24–36 hod. Pacienta pečlivě monitorujeme, zvláště uvážlivě aplikujeme tekutiny při renální insuficienci a u kardiaků. Průběžné sledování centrálního žilního tlaku je nezbytné [9,24,37].

Podávání inzulinu

V iniciálním stadiu léčby HHS – v prvních fázích rehydratace (pokud není nutno řešit problém ketoacidózy) s léčbou inzulinem ihned nezačínáme, protože dochází k poklesu glykemie samotnou rehydratací (glykemie klesá o 0,8–1 mmol/l/hod). K poklesu dochází dilučním efektem, zlepšením renálních funkcí, vysoká glykemie osmotickým efektem udržuje osmotický objem a rychlý pokles glykemie může být provázen cirkulačním kolapsem. Předčasné zahájení léčby inzulinem může vést k rychlému přesunu do intracelulárního prostoru a k závažným arytmiím [1,2,14].

Pokud nedochází k optimálnímu poklesu glykemie o 2,5–4 mmol/l/hod, je na místě zahájit léčbu inzulinem. Začínáme kontinuální i.v. aplikací rychlých inzulinů nebo rychlých inzulinových analog v dávce 0,025–0,05 j/kg/hod. Snažíme se docílit optimálního poklesu glykemie 2,5–4 mmol/hod. Podávání inzulinu se řídí pravidly jako u DKA, je nutno se vyvarovat rychlejšího poklesu glykemie, což by mohlo vést k rychlému odsunu vody z extracerurárního prostoru s následným oběhovým selháním nebo edémem mozku [27,37,38].

Kalium

Ztráty kalia jsou mnohem větší u HHS než u DKA, a proto začínáme substituovat při hodnotě kalemie přibližně 5,0 mmol/l v koncentraci 40 mmol/l. V průběhu inzulinové terapie a hydratace draslík v séru rychle klesá. Proto se doporučuje začít s podáváním draslíku, pokud jeho hladina v séru klesne ≤ 5,5 mmol/l. Cílem je udržení hodnot 4–5 mmol/l. Pokud je hladina draslíku v séru < 3 mmol/l, je nutno odložit aplikaci inzulinu, dokud se hladina kalia nezvýší > 3,3 mmol/l (tab. 2).

Komplikace

HHS je často provázen infekčními komplikacemi. Starší pacienti a pacienti se sníženou kardiální rezervou mají horší prognózu, jsou ohroženi akutními kardiovaskulárními příhodami a srdečními arytmiemi. Špatným prognostickým znakem je i selhání ledvin a prohlubující se poruchy vědomí. Hyperosmolarita u HHS přímo poškozuje endotelie, což vede k uvolňování tkáňového tromboplastinu [39,40]. Při dehydrataci jsou zvýšeny i hladiny vazopresinu, což vše vede k riziku trombotických komplikací. Proto je doporučováno nasazení heparinu. Další nebezpečnou komplikací je rabdomyolýza, která má za následek uvolňování obsahu myocytů do krevní plazmy. Proto je doporučováno pravidelné monitorování hladin kreatinkinázy po 2–3 hod. Průběh bývá komplikován renálním selháním nebo srdeční arytmií. Mortalita pacientů rabdomyolýzou se pohybuje kolem 38,5 % [9].

Edém mozku

Arieff et al [41,42] popsali jako první vznik mozkového edému, který je obávanou komplikací rychlé korekce hyperglykemie a hyperosmolarity. Uvádějí, že mozkový edém se vyvinul při léčbě diabetického kómatu u zvířat po rychlém snížení hladiny plazmatické glukózy. Z tohoto faktu vyvozovali, že rychlá normalizace plazmatické glukózy aplikací inzulinu a hypotonických roztoků způsobila masivní mozkový edém v důsledku osmotického gradientu mezi mozkem a plazmou [43]. I když taková pozorování nebyla potvrzena u lidí, předpokládá se, že rychlé změny osmolarity plazmy a mozku po podání hypotonických roztoků mohou způsobit mozkový edém. Proto se doporučuje udržovat glykemii kolem 16 mmol/l při léčbě pacientů s HHS jako prevenci mozkového edému.

Závěr

Hyperglykemický hyperosmolární stav je závažnou akutní komplikací diabetu, především u diabetu 2. typu s velmi vážnou prognózou. Popsán byl již v předminulém století, ale teprve v posledních 30 letech je mu věnována zvýšená pozornost především pro nepříznivou prognózu a vysokou mortalitu. Základní charakteristikou je extrémní hyperglykemie, těžká dehydratace, hyperosmolarita plazmy, poruchy vědomí a kromě kombinovaných forem nepřítomnost ketoacidózy. HHS i DKA mají sice do značné míry společný patogenetický mechanizmus, ale oba stavy jsou protilehlé extrémní výchylky. Na jedné straně škály je HHS s vysokou hyperglykemií, na druhé straně pak DKA, u které dominuje ketoacidóza. Oba stavy se překrývají u kombinovaných forem onemocnění. U HHS byly v posledních letech zodpovězeny mnohé patofyziologické otázky, plauzibilní vysvětlení nepřítomnosti ketózy u pacientů s HHS však stále chybí. Je však také intenzivně studována úloha markerů zánětlivého a oxidativního stresu v klinické prognóze nemocných s HHS. Pracuje se na klinických programech pro časnou detekci a terapii HHS, které by předešly tomuto závažnému kritickému stavu. Správná léčba HHS má vycházet z klinického stavu pacienta ověřeného laboratorními nálezy. Pacient má být přijat na jednotku intenzivní péče. Nejnovější stanovisko ADA k léčbě hyperglykemických krizí u dospělých navrhuje společný léčebný algoritmus pro léčbu DKA a HHS. Pacient musí být pečlivě monitorován. Hlavním cílem léčby HHS je úvodní rehydratační terapie, prevence orgánové hypoperfuze, udržení systémového TK a úprava funkce CNS, ledvin, kardiovaskulárního systému a terapie současných přidružených polymorbidit starších pacientů. Protokoly inzulinové terapie s nízkými dávkami inzulinu se jeví jako účinné. Velkou pozornost je nutno věnovat závažným komplikacím HHS a jejich účinné prevenci.

prof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc.

rybka@bnzlin.cz

Interní klinika Krajské nemocnice T. Bati, a.s. Zlín

www.kntb.cz

Doručeno do redakce 1. 3. 2015

Přijato po recenzi 8. 4. 2015