Hypertenze u žen

Hypertenze je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním, které se v mladém věku častěji vyskytuje u mužů; ve věkové skupině 45–64 let je hypertenze stejně častá u obou pohlaví, u starších osob je hypertenze častější u žen. Krevní tlak se více zvyšuje u žen v období kolem menopauzy. Podávání hormonální substituční léčby není provázeno vzestupem TK, ale vzhledem k vyššímu riziku koronárních, cévních mozkových a tromboembolických příhod není hormonální substituční léčba v prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO) indikována. Pokles TK v důsledku léčby hypertenze a přínos z léčby hypertenze je podobný u mužů a u žen. Ženy však udávají zhruba dvojnásobné množství nežádoucích účinků. Užívání perorální antikoncepce je spojeno s mírným vzestupem TK u většiny žen a s rozvojem zjevné hypertenze přibližně u 5 % žen. Preeklampsie je spojena se zvýšením rizika rozvoje kardiovaskulárních onemocnění v pozdější fázi života (častější rozvoj hypertenze, infarktu myokardu a cévních mozkových příhod).

Klíčová slova:
epidemiologie hypertenze – gestační hypertenze – hormonální substituční léčba – hypertenze v těhotenství – perorální antikoncepce – preeklampsie – randomizované klinické studie u hypertenze

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou příčinou 1/3 všech úmrtí žen v celosvětovém měřítku. Podle zatím posledních dostupných údajů pro Českou republiku z roku 2013 se KVO podílejí na celkové úmrtnosti žen 46,8 % (graf 1) [1]. Hypertenze patří mezi základní rizikové faktory KVO, její přítomnost výrazně zvyšuje riziko všech komplikací – cévních mozkových a koronárních příhod, ischemické choroby dolních končetin (ICHDK), srdečního a renálního selhání; hypertenze rovněž výrazně zvyšuje riziko vzniku fibrilace síní. Údaje American Heart Association ukazují, že hypertenze je přítomna přibližně u 69 % osob s první koronární příhodou, u 77 % pacientů s první cévní mozkovou příhodou a u 74 % nemocných se srdečním selháním [2,3].

Pohlavní rozdíly v hodnotách krevního tlaku

Při narození jsou průměrné hodnoty TK 70/50 mm Hg u obou pohlaví. Krátce po narození se začne systolický TK zvyšovat a dosáhne průměrné hodnoty 94 mm Hg na konci 1. roku života. Oproti tomu se diastolický krevní tlak během 1. roku zvýší pouze o 2 mm Hg. V následujících 2–3 letech se ani systolický ani diastolický krevní tlak podstatněji nemění. Po tomto období, tj. zhruba od 4. roku věku, je tendence k progresivnímu nárůstu s věkem v dalším období dětství a dospívání. Systolický krevní tlak se zvyšuje poněkud více (1–2 mm Hg/rok) než diastolický tlak (0,5–1 mm Hg/rok). Do 10. roku věku je vzestup krevního tlaku přibližně stejný u obou pohlaví. V následujícím období je křivka poněkud méně strmá pro dívky. V období dospívání mají chlapci průměrný krevní tlak vyšší než děvčata. To platí zvláště pro systolický krevní tlak. V důsledku toho mají chlapci ve věku 18 let systolický krevní tlak o 10 mm Hg vyšší než dívky a rozdíl v diastolickém krevním tlaku mezi oběma pohlavími činí 5 mm Hg (graf 2) [4].

V období dospělosti se s věkem zvyšuje systolický i diastolický TK. Vzestup je poněkud větší pro systolický TK, který se zvyšuje do 8. nebo 9. decenia, zatímco diastolický TK dosahuje maxima u mužů zhruba ve věku 60 let a u žen ve věku 70 let a následně klesá [5]. V důsledku stárnutí progresivně narůstá pulzní tlak (rozdíl mezi systolickým a diastolickým TK). U dospělých je systolický a diastolický tlak vyšší u mužů než u žen. Vzestup TK v dospělosti je však strmější u žen než u mužů (mezi 20. a 70. rokem věku 0,6–0,8 mm Hg/rok u žen a 0,3–0,5 mm Hg/rok u mužů).

Krevní tlak se u žen zvyšuje více zejména v perimenopauzálním období. Stále se diskutuje, zda je vzestup TK v perimenopauzálním období způsoben vyhasnutím ovariální funkce nebo současným stárnutím a nárůstem BMI. Touto otázkou se zabývala řada průřezových i longitudinálních studií s kontroverzními výsledky. Velký počet studií prokázal vzestup TK v perimenopauzálním období, v řadě studií nebyl prokázán významný vzestup TK v perimenopauzálním období a 2 studie dokonce zaznamenaly pokles hodnot TK v souvislosti s menopauzou [6].

V důsledku toho mají ženy v 7. deceniu systolický krevní tlak (STK) stejný nebo vyšší než muži. Pro starší věkové kategorie existuje jen málo dat. Několik málo spolehlivých studií však naznačuje, že ženy na konci 8. nebo v 9. deceniu mají systolický TK o 10–20 mm Hg vyšší než muži. Část rozdílu mezi oběma pohlavími může odrážet rozdílné přežívání.

Prevalence, znalost, léčba a kontrola hypertenze

V mladším věku je hypertenze častější u mužů, ve věkové skupině 45–64 let je hypertenze přibližně stejně častá u obou pohlaví a u starších osob je hypertenze častější u žen (graf 3) [7]. Ženy v našem náhodně vybraném populačním vzorku ve věku 25–64 let častěji vědí o hypertenzi, častěji jsou pro ni medikamentózně léčeny a častěji dosahují cílových hodnot TK (graf 4).

Ženy obvykle lépe adherují k léčebně preventivním programům, existuji však i opačné údaje, např. z registrů americké ambulantní péče (National Ambulatory Medical a Care Survey/National Hospital Ambulatory Care Survey), které ukázaly, že ženy ve věku 60–80 let měly menší pravděpodobnost dosáhnout cílových hodnot TK než muži [8]. Rovněž podle údajů z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) ženy sice byly častěji léčeny pro hypertenzi, ale méně často dosahovaly cílových hodnot TK [9]. V řadě studií se kontrola hypertenze výrazně zhoršovala s věkem [10,11], není však zřejmé, zda má zhoršení kontroly hypertenze vztah k biologickým determinantám, nebo zda je příčinou méně agresivní léčba [12]. Zajímavé je pozorování ze Švédska, které dokládá, že cílových hodnot TK u svých pacientek dosahovaly častěji lékařky než jejich mužští kolegové [13].

Mechanizmy pohlavních rozdílů

Mechanizmy, které jsou zodpovědny za rozdíly v hodnotách TK v závislosti na pohlaví, zatím nebyly zcela objasněny. Následující přehled uvádí možné mechanizmy hypertenze u postmenopauzálních žen:

• změna poměru estrogenů a androgenů
• nárůst oxidačního stresu
• nárůst plazmatického endotelinu
• systém renin-angiotenzin-aldosteron
• obezita (vzestup hmotnosti po menopauze)
• nárůst incidence diabetu
• nárůst sympatické aktivity

Zdá se, že určitou roli hrají pohlavní hormony ovlivňující vylučování sodíku ledvinami a cévní rezistenci. Ženské pohlavní hormony patrně zabraňují vzestupu TK navozeného solnou zátěží tím, že zvyšují senzitivitu tlakově dependentní natriurézy a vylučování sodíku ledvinami. Menopauza je charakterizována nejen poklesem až úplným vyhasnutím tvorby estrogenů, ale i poklesem hladin androgenů. Hladina testosteronu klesá v 1. roce po menopauze, ale následně narůstá a dosahuje premenopauzálních hodnot ve věku 70–79 let. Při rozvoji hypertenze u postmenopauzálních žen může hrát úlohu vzestup androgenů [14]. Tato hypotéza je podložena pozorováním, že premenopauzální ženy s polycystickými ovarii nebo s virilizujícími tumory mají zvýšené hladiny androgenů a zvýšené hodnoty TK. Androgeny aktivují systém renin-angiotenzin-aldosteron, endotelin a oxidační stres [15]. U řady žen po menopauze narůstá tělesná hmotnost a hmotnostní nárůst je spojen s vzestupem TK a zvýšenou incidencí diabetu 2. typu. V postmenopauzálním období také narůstá sympatická nervová aktivita.

Hormonální substituční léčba

Ženy v postmenopauzálním období jsou vystaveny zvýšenému riziku rozvoje KVO; menopauza ovlivňuje rizikové faktory KVO negativně. Velké naděje se proto vkládaly do hormonální substituční léčby. Řada observačních studií prokázala, že ženy užívající hormonální substituční léčbu mají (na rozdíl od žen bez této terapie) příznivější profil rizikových faktorů KVO [16] i nižší prevalenci koronární nemoci [17] a cévních mozkových příhod [18,19]. Systolický TK u postmenopauzálních žen užívajících hormonální substituční léčbu se zvyšoval méně než u kontrolních osob [20]. Velké intervenční studie však místo toho, aby potvrdily přínos ve smyslu snížení kardiovaskulárního rizika, prokázaly v souvislosti s hormonální substituční léčbou zvýšené riziko karcinomů a KVO [21,22]. Rešerše Cochranovy systematické databáze prokázala, že jediným významným přínosem této terapie je snížený výskyt zlomenin a karcinomu tlustého střeva, který je však doprovázen statisticky významně zvýšeným rizikem koronárních příhod, cévních mozkových příhod, tromboembolie, karcinomu prsu, onemocnění žlučníku a u žen ve věku nad 65 let, demence [23]. Proto se v současnosti hormonální substituční léčba jako prevence KVO onemocnění u postmenopauzálních žen nedoporučuje [24].

Klinické studie s antihypertenzivy u žen

Ženy stejně jako muži jsou ohroženy komplikacemi hypertenze a nedostatečná léčba hypertenze jim zkracuje život. Hlavním cílem léčby hypertenze u obou pohlaví je snížení kardiovaskulární morbidity a mortality.

Zastoupení žen ve velkých randomizovaných klinických studií zaměřených na hypertenzi se pohybuje okolo hodnoty 44 % [25]; oddělené výsledky podle pohlaví jsou uváděny pouze u menšiny studií. Analýza podskupin podle pohlaví u 31 randomizovaných klinických studií (zahrnujících celkem 87 349 žen a 103 268 mužů) nalezla podobný pokles TK a přínos léčby u mužů i u žen [26].

Vztah mezi hodnotou TK a rizikem KVO je podobný u obou pohlaví; ženy v mladším věku mají nižší incidenci ischemické choroby srdeční (ICHS). V metaanalýze Gueyffiera et al byl nalezen přínos antihypertenzní léčby podobný pro obě pohlaví [27]. Většina studií však prokázala podobné snížení rizika různými typy léčby u obou pohlaví. Výjimkami byly studie ANBP 2, která popsala přínos léčby enalaprilem ve srovnání s hydrochlorothiazidem pouze u mužů [28], a studie VALUE, která prokázala, že léčba založená na amlodipinu snižuje TK účinněji než léčba založená na valsartanu; snížení primárního sledovaného parametru bylo prokázáno pouze u žen, nikoliv u mužů [29].

Volba antihypertenziv podle pohlaví

Klungel et al provedli analýzu 46 populačních studií ve 22 zemích s cílem zjistit, zda existují rozdíly ve farmakologické léčbě hypertenze podle pohlaví [30]. Pravděpodobnost farmakologické léčby hypertenze byla podle této analýzy u žen 1,33krát vyšší než u mužů. Největší rozdíly byly zjištěny v bývalém Sovětském svazu (1983–1986). Ženy zde byly léčeny pro hypertenzi zhruba 2krát častěji. Ženy častěji užívaly diuretika, zatímco betablokátory, inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů byly častěji podávány mužům.

Mladší ženy ve fertilním věku jsou prakticky vyloučeny z většiny studií hypertenze vzhledem k potenciální teratogenitě antihypertenziv. Ženy v reprodukčním věku by rozhodně neměly užívat potenciálně teratogenní léky. Inhibitory ACE a AT₁-blokátory jsou kontraindikovány u žen ve fertilním věku a v případě těhotenství musí být okamžitě vysazeny; totéž platí pro antagonisty mineralokortikoidních receptorů a přímé inhibitory reninu (aliskiren).

Betablokátory jsou u žen méně účinné než u mužů [31]. Diuretika jsou zvlášť užitečná u žen, protože jsou spojena s menším úbytkem kostní hmoty a nižším rizikem fraktury krčku femuru [32].

Ženy obecně udávají zhruba dvojnásobné množství nežádoucích účinků ve srovnání s muži [33]. Pro některá antihypertenziva byly prokázány rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků u mužů a u žen. Periferní otoky u blokátorů kalciových kanálů jsou častější u žen, podobně jako suchý kašel u inhibitorů ACE. Vysvětlením mohou být vyšší hladiny bradykininu, které byly popsány u žen. U žen se častěji vyvine hyponatremie navozená diuretiky, zatímco muži mají pravděpodobnost rozvoje dny. Hypokalemie je častější u žen užívajících diuretika [34].

Krevní tlak a perorální antikoncepce

Užívání perorální antikoncepce je spojeno s mírným vzestupem TK u většiny žen a s rozvojem zjevné hypertenze přibližně u 5 % žen [35]. Za zvýšení TK jsou zodpovědné jak estrogeny, tak gestageny, ale přesný mechanizmus není stále znám. Riziko kardiovaskulárních komplikací narůstá při užívání perorální antikoncepce u žen ve věku nad 35 let a u kuřaček. Přípravky, které obsahují méně než 30 µg estrogenu a méně než 1 mg progesteronu, se zdají být bezpečné. Hypertenze indukovaná perorálními antikonceptivy je obvykle mírná a po vysazení se TK vrací zpět k normě do 6 měsíců.

V rámci Health Survey for England v roce 1994 [36] byly analyzovány hodnoty TK u žen užívajících perorální antikoncepci (n = 892). Jako kontrolní skupina sloužily ženy, které perorální antikoncepci neužívaly (n = 2 653). Průměrné hodnoty TK adjustované na věk byly statisticky významně vyšší u žen užívajících perorální antikoncepci (125/70 mm Hg) ve srovnání se ženami, které perorální antikoncepci neužívaly (123/68 mm Hg; p < 0,001). Pokud ženy užívaly perorální antikoncepci obsahující pouze gestagen, vzestup TK nebyl pozorován.

U malého počtu žen se může vyvinout závažná hypertenze, rychle progredující do maligní fáze, která může navodit až ireverzibilní renální selhání. V takovém případě je třeba perorální antikoncepci vysadit a opakovaně měřit hodnoty TK, eventuálně přistoupit k zahájení antihypertenzní léčby [37]. Riziko rozvoje hypertenze indukované perorálními antikoncepčními prostředky roste s věkem, kouřením cigaret, délkou užívání perorální antikoncepce a obezitou.

Systematická analýza používání kombinovaných perorálních antikonceptiv v nízkých dávkách ukázala vyšší riziko cévních mozkových příhod a akutních infarktů myokardu u žen, které užívaly perorální antikoncepci [38]. Dřívější prospektivní studie jednoznačně ukazovaly zvýšené riziko infarktu myokardu, zvláště u kuřaček užívajících perorální antikoncepci. Velká švédská populační prospektivní studie, ve které většina žen užívala antikoncepční přípravky s nízkou dávkou estrogenu, a II. nebo III. generací gestagenu, nenalezla zvýšené riziko infarktu myokardu [39]. Observační studie pouze s progesteronem nenalezly vyšší riziko infarktu myokardu [40]. Trombotické cévní mozkové příhody byly také častěji popsány u žen užívajících perorální antikoncepci [41].

Přípravky obsahující pouze progesteron představují alternativní způsob antikoncepce pro ženy s hypertenzí, ať již navozenou kombinovanými perorálními antikonceptivy nebo jinými příčinami. Významný vzestup hodnot TK po přípravcích obsahujících pouze gesta­gen nebyl zaznamenán po dobu 2–4letého sledování. Z etických důvodů chybí randomizované studie [42].

Nemáme údaje o dlouhodobém podávání jiných forem hormonální antikoncepce (injekční aplikace, náplasti, vaginální kroužky). U transdermálního podání formou náplasti a vaginálních kroužků bylo popsáno vyšší riziko žilní trombózy [43].

I když je incidence infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhody ve věkové skupině uživatelek perorální antikoncepce nízká v absolutních číslech, nelze ji bagatelizovat, neboť 30–45 % žen reprodukčního věku užívá perorální antikoncepci. Současná doporučení říkají, že riziko a profit má být zvažován individuálně u každé ženy. Krevní tlak je třeba měřit pečlivě a opakovaně [44]. U žen starších 35 let je nutno cíleně pátrat po ostatních rizikových faktorech KVO. Perorální antikoncepce není doporučena ženám se špatně léčenou hypertenzí. Vysazení kombinované hormonální antikoncepce může vést ke zlepšení kontroly hypertenze [45]. Kuřačkám starším 35 let má být předepisována perorální antikoncepce s opatrností [46].

Hypertenze v těhotenství

Hypertenze v těhotenství není jednotnou nozologickou jednotkou, nýbrž zahrnuje preexistující hypertenzi a gestační hypertenzi. Preeklampsie představuje podjednotku gestační hypertenze, která je provázena významnou proteinurií a multisystémovým postižením [47]. Čím dříve se objeví gestační hypertenze v 1. těhotenství, tím vyšší je riziko rozvoje hypertenze v dalším těhotenství.

I když má gestační hypertenze podle definice vymizet do 6 týdnů po porodu, existují dnes spolehlivé důkazy, že gestační hypertenze, a zvláště preeklampsie, je spojena se zvýšením rizika rozvoje kardiovaskulárních onemocnění v pozdější fázi života (častější rozvoj hypertenze, infarktu myokardu a cévních mozkových příhod).

Naproti tomu ženy, u nichž se v průběhu těhotenství nevyvine hypertenze, mají snížené riziko hypertenze v pozdější fázi života ve srovnání s ženami, které nebyly nikdy gravidní. Těhotenství tak představuje určitý „zátěžový test“, který může odhalit kardiovaskulární riziko v pozdější fázi života [48].

Ženy s gestační hypertenzí, a preeklampsií zvláště, by měly být o zvýšeném riziku kardiovaskulárních onemocnění informovány a sledovány v pravidelných intervalech [49].

Závěr

Hypertenze u žen v premenopauzálním věku je méně častá než u mužů stejné věkové kategorie. Období kolem menopauzy je obvykle provázeno větším vzestupem krevního tlaku a v důsledku toho výrazně narůstá prevalence hypertenze u žen v postmenopauzálním věku. Hormonální substituční léčba není provázena vzestupem krevního tlaku, ale její podávání v prevenci kardiovaskulárních onemocnění není podle současných doporučení indikováno. Léčba hypertenze u žen se řídí stejnými doporučeními jako u mužů; inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron (inhibitory ACE, AT₁ blokátory, antagonisté mineralokortikoidních receptorů a přímé inhibitory reninu) by neměly být podávány ženám ve fertilním věku a v těhotenství jsou přísně kontraindikovány. Při volbě antihypertenziv je třeba vzít v úvahu, že ženy uvádějí zhruba dvojnásobné množství nežádoucích účinků antihypertenziv.

Perorální antikoncepce je u většiny žen spojena s mírným vzestupem krevního tlaku a u 5 % žen může dojít k rozvoji hypertenze. Perorální antikoncepce není doporučena ženám se špatně léčenou hypertenzí a kuřačkám ve věku nad 35 let by měla být předepisována s opatrností.

Gestační hypertenze a zvláště preeklampsie je spojena se zvýšením rizika kardiovaskulárních onemocnění v pozdější fázi života.

prof. MUDr. Renata Cífková, CSc.

renata.cifkova@ftn.cz

Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice Praha

www.ftn.cz

Doručeno do redakce 22. 3. 2015

Přijato po recenzi 8. 4. 2015