Spontánní bakteriální peritonitida

Spontánní bakteriální peritonitida (SBP) je častou a závažnou komplikací u pacientů s ascitem při jaterní cirhóze. Hospitalizační mortalita pacientů se SBP se pohybuje mezi 10–20 %, proto je nutné na ni pomýšlet při každém zhoršení stavu u cirhotika, včas ji diagnostikovat a účinně léčit. Klinický obraz je variabilní a nespecifický, až u 1/3 pacientů může probíhat onemocnění asymptomaticky. Pro diagnózu SBP je rozhodující počet neutrofilů v ascitické tekutině > 250 buněk/mm³. Bakteriologické vyšetření ascitu zachytí agens u méně než 1/2 případů a výsledek je k dispozici až po několika dnech. Léčbu je však nutno zahájit bezodkladně. SBP se léčí celkově podávanými antibiotiky, lékem první volby jsou cefalosporiny 3. generace, nejčastěji cefotaxim, alternativou jsou fluorochinolony. Dlouhodobá prognóza nemocných s prodělanou SBP je nepříznivá pro vysoký výskyt recidiv, jednoleté přežití po proběhlé epizodě SBP je 30–40 %, dvouleté 20 %. Tito nemocní mají proto dostávat dlouhodobou antibiotickou profylaxi a měla by být u nich zvážena transplantace jater.

Klíčová slova:
diagnostika – jaterní cirhóza – léčba – spontánní bakteriální peritonitida

Úvod

Spontánní bakteriální peritonitida (SBP) je častou a závažnou komplikací u pacientů s jaterní cirhózou a ascitem, která byla poprvé popsána v polovině 60. let 20. století [1,2]. Je definována jako bakteriální infekce ascitické tekutiny bez zjistitelného, chirurgicky léčitelného zdroje infekce [3]. Vyskytuje se až u 30 % nemocných s ascitem, asi u 1/2 z nich se rozvine při hospitalizaci. V České republice byla popsána u 35 % nemocných, kteří v době přijetí do nemocnice měli ascites [4]. U ambulantních neselektovaných nemocných s ascitem je infekce přítomna zhruba v 3,5 % případů [5]. Hospitalizační mortalita je vysoká, v minulosti před érou antibiotik přesahovala 90 %, nyní se díky včasné diagnostice a antibiotické léčbě SBP snížila na přibližně 20 % [6,7].

Spontánní infekce ascitu byla v minulosti klasifikována na 3 podskupiny:

1. Spontánní bakteriální peritonitida s pozitivním kultivačním nálezem v ascitu a se zvýšeným počtem neutrofilů ≥ 250 buněk/mm³ ascitu.
2. Tzv. sterilní ascites (neutrocytic ascites with negative culture – NANC), při němž bakteriální infekce není v ascitu kultivačně prokazatelná a nacházíme jen zvýšený počet neutrofilů ≥ 250 buněk/mm³ ascitu. Je třeba vyloučit jinou příčinu vzestupu leukocytů v ascitu, např. hepatocelulární karcinom, karcinózu peritonea, krvácení do ascitické tekutiny, tuberkulózu či pankreatitidu [8]. Pokud není léčena, přibližně u 1/3 pacientů se po čase objeví i pozitivní bakteriologický nález. Symptomy i mortalita pacientů s NANC je podobná jako u pacientů se SBP. U těchto nemocných nalézáme ve 33–57 % pozitivní hemokultury, což svědčí o systémové bakteriální infekci [9].
3. Pojmem infikovaný ascites (v anglické literatuře bacterascites) popisujeme pozitivní bakteriální kultivaci v ascitické tekutině bez zvýšeného množství neutro­filů (< 250 buněk/mm³ ascitu) [10]. Infekce je ve většině případů monomikrobiální. Infikovaný ascites je nalézán u pacientů s obvykle menším funkčním postižením jater a spontánní vyléčení této infekce se popisuje v 60–80 % případů. Většinou je zcela asymptomatický a antibiotiky by měl být léčen až v případě objevení se známek infekce (neutrofily > 250 buněk/mm³) nebo při přetrvávající pozitivní kultivaci.

Z klinického i terapeutického pohledu jsou NANC i SBP totožné a podle doporučení konsenzuální konference International Ascites Club se doporučuje tyto dvě jednotky nerozlišovat. I v případě NANC se hovoří o SBP a k diagnóze stačí pouze zvýšený počet neutrofilů ≥ 250 buněk/mm³ ascitu. Infikovaný ascites se buď vyléčí spontánně, nebo přejde do typické SBP.

Podobnou jednotkou je spontánní bakteriální pleu­rální empyém. Je definován jako bakteriální infekce hydrotoraxu vzniklého v důsledku jaterní cirhózy, který vzniká i bez přítomnosti ascitu či SBP. Diagnostickou torakocentézu provádíme u pacientů s pleurálním výpotkem a podezřením na infekci. Diagnóza je stanovena na podkladě pozitivní kultivace a zvýšeného počtu neutro­filů > 250 buněk/mm³ nebo je-li kultivace z výpotku negativní a počet neutrofilů přesahuje 500 buněk/mm³. Je nutné vyloučit pneumonii. Léčba spontánního bakteriálního empyému je shodná jako u SBP.

Etiologie

V 90 % je infekce monomikrobiální. Hlavním vyvolávajícím agens je fakultativně anaerobní střevní flóra – asi v 75 % jsou vyvolavatelem enterobakterie (střevní gramnegativní bakterie), především Escherichia coli a Klebsiella pneumoniae, méně často Enterobacter, v 25 % grampozitivní koky, nejčastěji Streptococcus sp. a enterokoky [2,7,10]. Anaerobní bakterie jsou příčinou vzácně.

Podle recentních studií je až 30 % izolovaných gramnegativních bakterií rezistentních na chinolonová anti­biotika a 30 % bakterií je rezistentních k terapii trimetoprim/sulfametoxazolem [11]. Počet SBP vyvolaných gramnegativními bakteriemi rezistentními na chinolony je vyšší u pacientů s profylaxí norfloxacinem než u dosud neléčených pacientů, zatímco výskyt bakterií rezistentních na cefalosporiny je nízký bez ohledu na profylaktické užívání norfloxacinu [11]. Epidemiologie bakteriálních infekcí se liší u komunitně získaných infekcí, u nichž jsou hlavními vyvolavateli gramnegativní bakterie, zatímco u nozokomiálních infekcí a u pacientů užívajících profylakticky norfloxacin jsou vyvolavateli především grampozitivní koky [2,7,10,11].

Patogeneze

Zdrojem infekce ascitu jsou gramnegativní bakterie běžně přítomné ve střevě. Klíčovým patogenetickým mechanizmem je tzv. bakteriální translokace, která je definována jako přechod potencionálně patogenních bakterií či jejich produktů (endotoxin, DNA) extraluminálně střevní stěnou. Bakteriální translokace je u pacientů s pokročilou jaterní cirhózou usnadněna díky zpomalené střevní motilitě vedoucí k přerůstání střevní mikroflóry [12,13], zvýšené permeabilitě střevní stěny při portální hypertenzi a díky zánětlivým změnám ve střevní stěně [14]. Translokující bakterie jsou za normální situace zachyceny v mezenteriálních uzlinách, avšak u nemocných s cirhózou (především při jaterní dysfunkci stupně C dle Childovy-Pughovy klasifikace) se infekce v uzlinách nachází ve větším procentu v porovnání s kontrolami [15]. Bakterie se mohou přes lymfatický systém dostat do cirkulace a způsobit bakteriemii. Na vzniku bakteriemie se spoluúčastní změněné obranné mechanizmy při portální hypertenzi: porucha funkce retikuloendotelového systému, redukce počtu Kuppferových buněk, snížená fagocytární schopnost makrofágů a exhausce neutrofilů, přítomné intrahepatální zkraty obíhající sinusoidy, které vedou k poruše odstraňování bakterií Kuppferovými buňkami, a tím i snížená kapacita jaterního filtru. Na vzniku infekce ascitické tekutiny se také podílí i snížená opsonizační aktivita ascitu, pokles sérové koncentrace imunoglobulinů a komplementu či nízká koncentrace bílkovin v ascitu. Hodnoty celkové bílkoviny < 10 g/l v ascitu zvyšují riziko vzniku SBP [16,17].

V rozvoji SBP se u pokročilých pacientů s jaterní cirhózou uplatňují také genetické faktory. Podle recentních prací [18–20] pokročilost jaterního onemocnění a portální hypertenze vedou k vyššímu průniku rozpadových produktů střevních gramnegativních bakterií do krve (lipopolysacharid, endotoxin). Endotoxin následně stimuluje produkci TNFα Kupfferovými buňkami v játrech. Endotoxemie pozitivně koreluje se sérovými hladinami TNFα a negativně s fagocytární schopností neutrofilů. Déletrvající zvýšené sérové hladiny TNFα u cirhotiků způsobují exhausci opsonizační i fagocytární schopnosti neutrofilů, a tím i vyšší náchylnost k bakteriálním infekcím. Význam této patogenetické dráhy jsme prokázali na velkém souboru českých a holandských pacientů čekajících na transplantaci jater [21]. Pacienti s nízkosekreční alelou A v genu TNFA c.-238 (rs361525), a tím s nižší sérovou hladinou TNFα, měli signifikantně menší výskyt závažných bakteriálních infekcí, především spontánní bakteriální peritonitidy [21] během doby na čekací listině.

V literatuře se objevují i práce poukazující na možné snížení incidence SBP používáním probiotik [22].

Klinický obraz

Klinický obraz SBP je velice variabilní a nespecifický. Až u ¹⁄3 pacientů může probíhat onemocnění asymptomaticky. Část nemocných udává difuzní bolest břicha, napětí břišní stěny, nauzeu, zvracení nebo plynatost. Část pacientů má známky systémové infekce: hypertermii nebo hypotermii, tachykardii, tachypnoe, zimnici. Jindy může být jediným příznakem zvýšená teplota nebo se SBP projeví pouze objevením se či prohloubením příznaků doprovázejících jaterní cirhózu – nárůst ascitu nereagující na diuretickou terapii, zhoršení syntetické funkce jater, objevení se či zhoršení encefalopatie, zhoršení renálních funkcí nebo krvácení z jícnových varixů [5,23], (obr. 1).

Vysoká mortalita není primárně v souvislosti s tíží infekce a nemocní neumírají nezbytně na sepsi. Bakteriální infekce může ale vést k akutnímu zhoršení dys­funkce jater a k rozvoji komplikací jaterní cirhózy. Nejčastěji vede SBP ke zhoršení hepatorenálního syndromu a zvyšuje riziko krvácení při portální hypertenzi. Z tohoto pohledu je třeba na SBP myslet, včasně ji diagnostikovat a účinně léčit.

Diagnostika

U každého nemocného s nově vzniklým ascitem a dále u každého nemocného s ascitem při nástupu k hospitalizaci má být provedena diagnostická punkce ascitu k vyloučení SBP [10]. Diagnostická punkce ascitu je také doporučena u každého cirhotika, jehož ascites byl dosud dobře kontrolován diuretiky a nyní se stal refrakterním. Dalšími indikacemi provedení diagnostické punkce ascitu jsou zhoršení renálních funkcí, progrese encefalopatie, krvácení z jícnových varixů či portální gastropatie nebo při známkách břišní či systémové infekce. Pro diagnózu SBP svědčí, je-li počet neutrofilů v ascitické tekutině ≥ 250 buněk/mm³. Tato hodnota má nejvyšší senzitivitu, nejvyšší specificitu má počet neutrofilů > 500 buněk/mm³ [10]. Pozitivní kultivační nález k diagnóze SBP není nutný a průkaz bakteriálního agens je úspěšný pouze ve 40 % případů [2,7,10], schéma 1. Některé studie udávají vyšší bakteriologický záchyt, pokud je odběr ascitické tekutiny inokulován na půdu ihned u lůžka pacienta, jako se provádí při odběru krve k hemokultuře [24], další studie však výhodu neprokázaly [4,25]. Ke zvýšení šance na záchyt infekčního agens odebíráme současně i hemokultury [25]. Při nekomplikovaném ascitu je v ascitické tekutině koncentrace bakterií obvykle velmi nízká až nulová. V hemoragickém ascitu (erytrocyty > 10 000/mm³) se provádí korekce počtu neutrofilů; na 250 erytrocytů musí být odečten 1 neutrofil [3].

Diferenciální diagnóza

V prvé řadě je nutno odlišit sekundární peritonitidu. Tak označujeme stav, kdy k infekci dochází při nějakém zánětlivém onemocnění v dutině břišní (cholecystitidě, apendicitidě, divertikulitidě) nebo po perforaci střeva. Ke správné diagnóze nám pomůžou zobrazovací metody (USG, RTG, CT vyšetření). Příčinou sekundární bakteriální peritonitidy též může být zavlečení infekce při opakovaných paracentézách refrakterního ascitu. Při kultivaci obvykle nalézáme větší množství současně přítomných bakterií v ascitické tekutině, velmi vysoký počet neutrofilů nebo vysokou koncentraci bílkovin v ascitu [26]. Jako pomocné vyšetření může sloužit stanovení glukózy v ascitu (je nižší) nebo CEA či laktát dehydrogenázy (naopak stoupají).

Terapie

Léčbu SBP je třeba zahájit ihned po nálezu zvýšeného počtu leukocytů v ascitu i bez kultivačního průkazu infekčního agens [3,10]. Doporučenými antibiotiky jsou cefalosporiny 3. generace, nejčastěji cefotaxim v dávce 2 g i.v. každých 12 hod alespoň po dobu 5 dnů. Podle publikovaných studií je kratší 5denní doba podávání cefotaximu 2 g i.v. po 8 hod stejně účinná jako jeho 10denní aplikace [27] a podání cefotaximu 2 g i.v. po 12 hod je stejně účinné jako jeho aplikace každých 6 hod [28]. Z dalších cefalosporinů je možno použít ceftriaxon v dávce 1–2 g i.v. 1krát denně nebo ceftazidim 1 g i.v. každých 12 nebo 24 hod [27,29].

U pacientů se zjištěnou SBP při preventivním vyšetření (tzn. bez klinických příznaků) je alternativou podání amoxycilin potencovaný klavulanovou kyselinou 1,2 g i.v. po 8 hod [30] nebo ofloxacin 400 mg p.o. po 12 hod, případně lze použít i jiný chinolon (norfloxacin, ciprofloxacin) [31]. Tato léčba má stejné výsledky, a to včetně vlivu na mortalitu. Podání cefotaximu nebo amoxycilinu s kyselinou klavulanovou je vhodné u pacientů, kteří před vznikem SBP užívali profylakticky norfloxacin nebo v oblastech s vysokou rezistencí na chinolony či u nozokomiálních SBP [10]. U nozokomiálních infekcí je možné také přistoupit k podávání karbapenemů nebo širokospektrých betalaktamových antibiotik (piperacilin/tazobaktam) [32], schéma 2. Vzhledem k nefrotoxicitě je třeba se vyvarovat aminoglykosidů, na druhou stranu jsou-li příčinou grampozitivní koky, nelze se obvykle vyhnout podání vankomycinu.

Jak již bylo uvedeno, vysoká mortalita souvisí se zhoršením funkce ledvin v důsledku redistribuce tekutin do ascitu s progresí intravaskulární hypovolemie. Proto snaha o expanzi intravaskulárního objemu se zdá být podle publikovaných studií přínosná. U pacientů se SBP a sníženou funkcí ledvin (S-urea > 10 mmol/l nebo S-kreatinin > 90 µmol/l) nebo s hyperbilirubinemií > 70 µmol/l vedlo současné intravenózní podání albuminu (jako plazmaexpanderu) v dávce 1,5 g/kg během prvních 6 hod a 1 g/kg 3. den spolu s antibiotiky k méně častému rozvoji renální dysfunkce (z 33 % na 10 %) a mortality (z 29 % na 20 %) [33,34]. Nejsou-li výše popsané rizikové parametry přítomny, je riziko zhoršení renálních parametrů a úmrtí nízké a podání albuminu není indikováno (schéma 2).

Po 48 hod ATB léčby je doporučeno opakovat diagnostickou punkci ascitu ke zhodnocení efektu terapie. Neklesne-li počet neutrofilů alespoň o 25 % původní hodnoty, je zde velká pravděpodobnost selhání stávající ATB léčby [10] a terapie by měla být upravena empiricky či podle kultivace ascitu a citlivosti izolovaných bakterií [3]. Je nutné znovu vyloučit sekundární peritonitidu. Nicméně, dojde-li k zřejmému zlepšení klinického stavu po zahájení ATB léčby, není kontrolní diagnostická punkce nutná a intravenózní antibiotika mohou být po 2 dnech vyměněna za perorální [31].

Prognóza

SBP se podaří pomocí ATB léčby vyřešit asi v 90 % případů, ale mortalita nemocných při hospitalizaci je stále vysoká (10–30 %). Příčinou úmrtí je obvykle jaterní selhání nebo hepatorenální syndrom. Dlouhodobá prognóza cirhotiků s prodělanou SBP je nepříznivá. U 40–70 % nemocných SBP recidivuje do jednoho roku, proto je velice nutná sekundární prevence recidiv [2]. Jednoleté přežití po proběhlé SBP je 30–40 %, dvouleté 20 %.

Profylaxe

Cílem antibiotické profylaxe je selektivní dekontaminace střevních gramnegativních bakterií se zachováním anaerobů. Profylaxe není indikována u všech pacientů s jaterní cirhózou, ale pouze u rizikových skupin nemocných s velkou pravděpodobností vzniku SBP, aby se předešlo vzniku rezistence a infekcím vyvolaným Clostridium difficile [35,36]. Rizikové skupiny představují pacienti s gastrointestinálním krvácením při portální hypertenzi (primární prevence); nemocní s již prodělanou epizodou SBP (sekundární prevence) a nemocní s nízkou opsonizační aktivitou ascitu (tzn. s nízkou koncentrací bílkovin v ascitu) nebo s hyperbilirubinemií > 40 µmol/l.

Nemocní s prodělanou epizodou SBP jsou indikováni k dlouhodobé profylaxi norfloxacinem 400 mg p.o. 1krát denně [37]. Dřívější doporučení podávání ciprofloxacinu 750 mg p.o. 1krát týdně je ve srovnání s denním užíváním norfloxacinu méně účinné, je spojené s vyšším výskytem na chinoliny rezistentních bakterií, a proto není dnes již standardně doporučován [38]. Tito nemocní jsou kandidáty transplantace jater, neboť mortalita po prodělané SBP je vyšší než mortalita po transplantaci jater a antibiotika jim mají být podávána až do operace [10]. Pokud k transplantaci indikováni nejsou, léčba by měla být doživotní.

Přibližně 20 % pacientů s krvácením z jícnových varixů má v době přijetí do nemocnice bakteriální infekci a asi 50 % pacientů ji vyvine v průběhu hospitalizace. U těchto pacientů je indikováno perorální podání norfloxacinu 400 mg 2krát denně po dobu 7 dnů jako prevence rozvoje bakteriální infekce [39]. V posledních letech se zvyšuje počet na chinoliny rezistentních bakterií a vyvolavateli bakteriálních infekcí jsou častěji grampozitivní koky, proto někteří autoři doporučují intravenózní podání ceftriaxonu 1 g 1krát denně [40].

Pacienti bez epizody SBP, avšak s nízkou koncentrací bílkovin v ascitické tekutině (< 10 g/l) nebo s hyperbilirubinemií > 40 µmol/l mají vyšší riziko vzniku SBP [36,41,42]. Nicméně doposud u těchto pacientů preventivní podávání antibiotik paušálně doporučeno není. Pacienti s koncentrací bílkovin v ascitu > 15 g/l mají riziko rozvoje SBP nízké a profylaxe není nutná [42]. Podle recentní, placebem kontrolované studie [43], byla identifikována podskupina pacientů, kteří mají až 60% pravděpodobnost rozvoje SBP během jednoho roku. Jedná se o pacienty s nízkou koncentrací bílkovin v ascitu (< 15 g/l), s pokročilou jaterní dysfunkcí (Childovo-Pughovo skóre ≥ 9 bodů, s hyperbilirubinemií ≥ 50 µmol/l) anebo se známkami cirkulační dysfunkce (S-kreatinin > 105 µmol/l, S-urea > 9 mmol/l nebo S-Na < 130 mmol/l). Ve srovnání se skupinou léčenou placebem došlo na terapii norfloxacinem p.o. k signifikantnímu snížení výskytu SBP (na 7 % vs 61 %), ke snížení rozvoje hepatorenálního syndromu (28 % vs 41 %) a ke snížení 3měsíční mortality (6 % vs 38 %) [43], schéma 3. Definitivní doporučení takového postupu zatím čeká na validační studie.

V recentních studiích je často diskutován možný vliv užívání inhibitorů protonové pumpy (IPP) na rozvoj SBP. Studie se ve svých závěrech liší, podle metaanalýzy Desh­pande et al [44] a práce amerických autorů [45] mají pacienti s jaterní cirhózou užívající IPP až 3krát vyšší riziko rozvoje SBP. Naopak některé práce [46,47] neprokázaly statisticky významný rozdíl v incidenci SBP mezi pacienty užívající a neužívající IPP.

Dalším tématem je užívání betablokátorů u pacientů s pokročilou jaterní cirhózou. Krag et al [48] ve své práci popisují tzv. „hypotézu okna“, ve kterém je terapie betablokátory prospěšná. Léčba betablokátory je indikována u cirhotických pacientů, s portální hypertenzí v primární a sekundární prevenci krvácení z jícnových varixů [49,50]. Naopak tyto léky by neměly být podávány u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou – s refrakterním ascitem [51,52], se systolickým tlakem < 100 mm Hg nebo středním arteriálním tlakem < 82 mm Hg [53], u nemocných s akutním selháním ledvin či hepatorenálním syndromem [48,54]. Podle Mandorfera et al [55] by terapie betablokátory měla být ukončena také u pacientů s první epizodou SBP a neměla by být znovu zahajována, jestliže byla jednou z výše uvedených důvodů ukončena.

Závěr

Spontánní bakteriální peritonitida je častou a závažnou komplikací pokročilé jaterní cirhózy se stále vysokou mortalitou. Proto je nutné po této infekci aktivně pátrat a provádět diagnostickou punkci ascitu ke stanovení počtu neutrofilů u všech nemocných s ascitem přijatých do nemocnice, u všech nemocných, u kterých dojde k progresi ascitu nebo ke zhoršení celkového stavu, a dále u pacientů s krvácením z jícnových varixů. Důležitá je včasná léčba infekce ihned po stanovení diagnózy SBP (zvýšený počet neutrofilů > 250 buněk/mm³ bez nutnosti pozitivní kultivace ascitu). Antibiotiky první volby jsou u pokročilých cirhotiků cefalosporiny 3. generace, u nemocných s dobrými jaterními i ledvinnými funkcemi mohou být podány chinolonová antibiotika nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou. U pacientů s vysokým rizikem rozvoje renálního poškození v důsledku hypovolemie se zdá být přínosné podání albuminu i.v. jakožto plazmaexpanderu snižujícího mortalitu nemocných. Definitivní doporučení takového postupu zatím čeká na validační studie. Profylaktické podání antibiotik je indikováno u 2 skupin nemocných s vysokým rizikem vzniku SBP – u pacientů s prodělanou SBP a u pacientů s krvácením z horního gastrointestinálního traktu při portální hypertenzi. U pacientů s prodělanou SBP je nutné zvážit transplantaci jater.

MUDr. Renáta Šenkeříková

renata.senkerikova@ikem.cz

Klinika hepatogastroenterologie IKEM, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 25. 8. 2014

Přijato po recenzi 4. 1. 2015