Myelodysplastický syndrom –  pokrok v léčbě v 21. století

Overview

Myelodysplastický syndrom je jedno z nejčastějších hematologických onemocnění ve věku nad 60 let. Donedávna byla terapie tohoto onemocnění velice svízelná a často končící jenom podpůrnou léčbou. V poslední době se objevily nové nadějné preparáty, které znamenají velký průlom nejen v terapii MDS, ale i v zájmu o patogenezi tohoto onemocnění. V naší práci se věnujeme vývoji v terapii MDS a zvláště pak novým preparátům a jejich přínosu.

Klíčová slova:
myelodysplastický syndrom –  klasifikace –  prognóza –  terapie

Myelodysplastický syndrom (MDS) představuje heterogenní skupinu klonálních chorob hemopoetické kmenové buňky charakterizovaných inefektivní hemopoézou, periferní cytopenií, morfologickou dysplazií a nebezpečím transformace do akutní myeloidní leukemie (AML). MDS, zvláště v raných fázích, je vlastně premaligním (preleukemickým) onemocněním.

MDS bylo jako přesněji definovaný soubor klinických podjednotek charakterizováno a pojmenováno v roce 1982 FAB (French‑ American‑ British) skupinou autorů. Odtud také název první FAB klasifikace jednotlivých podskupin MDS [1]. Od té doby se postupně rozšiřoval zájem o toto relativně „mladé“ onemocnění mezi hematologickou komunitou. Hromadily se nové informace a blíže se specifikovaly jednotlivé podskupiny onemocnění s přesnějším určením prognózy a návrhu správné terapie. Tak vznikaly nové klasifikace WHO 2001, WHO 2008, která je dnes užívána nejčastěji (tab. 1, obr. 1) a skórovací systémy IPSS (international prognostic scoring system) (tab. 2), WPSS (WHO prognostic scoring system) a poslední revidovaný skórovací systém R‑ IPSS [2– 5]. Klasifikace a skórovací systémy dělí tuto chorobu do četných podskupin s velmi rozdílným průběhem a prognózou. Nejdůležitějšími prognostickými faktory jsou: hloubka cytopenie, procento myeloblastů ve dřeni a cytogenetický nález.

Se vzrůstajícím zájmem o MDS a lepší dia­gnostiku nemocných s nejasnými cytopeniemi se relativně zvyšovala také incidence onemocnění. U osob nad 60 let dosahuje 30– 40// 100 000 (ně­kte­rá literární americká data uvádějí incidenci u populace nad 65 let až 75/ 100 000), což činí z MDS jednu z nejčastějších hematologických malignit v této věkové kategorii. MDS se s malou převahou vyskytuje častěji u mužů. Navzdory intenzivnímu výzkumu není etiologie onemocnění dosud objasněna. To se týká asi 80 % nemocných a onemocnění pak nazýváme primární MDS. U části nemocných je známa expozice toxickým látkám z prostředí, popřípadě onemocnění vzniká po předchozí chemoterapii či radioterapii pro jinou primární malignitu. Často se např. vyskytuje u nemocných, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk. Tuto skupinu nazýváme sekundárním MDS. Charakteristickým znakem MDS jsou různé cytopenie, event. jejich kombinace a z nich plynoucí klinické komplikace. Většina, přes 90 % nemocných, má anémii, část nemocných má trombocytopenii a projevy krvácení, část neutropenii s možným rozvojem nejčastěji mykotických a bakteriálních infekcí. Hlavním znakem je dysplastická, většinou bohatá dřeň, která je právě v kontrastu s periferní cytopenií. Častý je výskyt početních chromozomálních aberací [5]. Příčinou úmrtí je asi u 30– 40 % transformace do AML, u 40 % komplikace cytopenie a zbytek nemocných umírá na komorbidity, většinou též akcelerované přítomnou cytopenií.

I přes stálý intenzivní výzkum je MDS jednou z nejobtížněji řešitelných hematologických malignit. MDS je velice heterogenní choroba, u ně­kte­rých typů nemocní žijí dlouho a jejich prognóza je dobrá, v jiných případech se ale onemocnění může stát velmi zákeřným s rychlou progresí s pouze několikaměsíčním přežíváním. Proto i terapeutické přístupy musejí být orientované na jednotlivé podskupiny MDS. S ohledem na terapii nemocné dělíme na nižší a vyšší rizikové skupiny, pomáhá nám při tom skórovací systém IPSS (viz výše). Základní terapeutické možnosti jsou shrnuty v obr. 2. Hlavním cílem terapie nízce rizikových nemocných, t.j. nemocných s předpokládaným delším přežitím, lepší prognózou a menším rizikem transformace do AML, je zlepšení kvality život a prodloužení přežívání. Nemusíme usilovat, zvláště u starších nemocných, o eradikaci onemocnění. Zásadním problémem nízce rizikových nemocných je různě pokročilá cytopenie jedné či více hemopoetických řad a z ní plynoucí komplikace. Tímto směrem je též orientována léčba nízce rizikových nemocných.

Vysoce rizikoví nemocní jsou ti, u kterých se objevila leukemická populace blastů. Terapie je proto vedle léčby cytopenií orientována na eradikaci patologického klonu buněk a prevenci transformace do AML. Našim hlavním cílem zvláště u mladších nemocných s MDS je dosažení kompletní remise.

Až do začátku 21. století byla terapie MDS na rozdíl od jiných hematologických chorob dosti frustrující, bez jediné terapie dosahující alespoň 50% odpovědi. U nízce rizikových nemocných vévodila podpůrná léčba. Ta samozřejmě stále hraje důležitou roli u cytopenických nemocných a sama o sobě znamenala oproti 80. letům minulého století, kdy bylo onemocnění definováno, velký pokrok. Dnes máme k dispozici velmi kvalitně připravované krevní preparáty a s vývojem nových účinných antibio­tik a zvláště pak antimykotik můžeme lépe předcházet a léčit infekční komplikace. Asi 90 % nemocných má anémii a kolem 80 % dostává v průběhu svého onemocnění transfuze. Anémie je základním rysem onemocnění a bohužel většina nemocných se v průběhu svého onemocnění stane závislými na krevních převodech. Tito nemocní jsou ohroženi sekundární siderózou. Nadbytečné intracelulární Fe vede k tvorbě vysoce reaktivních hydroxylových radikálů, které mohou způsobit oxidativní poškození lipidů, proteinů, molekul DNA a vést až ke smrti buňky. Fe se hromadí v orgánech (srdce, játra, endokrinní orgány) s jejich následným poškozením vedoucím v ně­kte­rých případech až k selhání jejich funkcí. Přetížení Fe vede u MDS nemocných nejen ke snížení celkového přežití, ale i ke zhoršení výsledků u alogenních transplantací se zvýšenou peritransplantační mortalitou [6– 8]. Přetížení železem brání chelatační terapie. Správnými kandidáty chelatační terapie jsou proto nemocní s nízkým rizikem, s ferritinem > 1 000– 2 000 ng/ ml a event. kandidáti transplantace. Dlouhá léta byl k dispozici parenterální chelátor deferoxamin (Desferal), podával se v kontinuální subkutánní infuzi, vyžadující velkou trpělivost a spolupráci nemocného. V posledních letech se objevily nové a stejně účinné perorální chelátory. V ČR jsou k dispozici deferipron (Ferriprox) a deferasirox (Exjade). Nejčastěji je v současné době používán Exjade. Od 80. let minulého století patří k terapii nízce rizikových nemocných léčba růstovými faktory. Běžně používané jsou u nemocných se symptomatickou anémií erytropoézu stimulující látky. Sem patří především rekombinantní humánní erytropoetiny (Neorecornom, Eprex), pegylovaný erytropoetin s dlouhodobým efektem darbepoetin (Aranesp). Začátky po­užívání erytropoetinů doprovázel relativně velký entuziasmus, nakonec ale velké studie ukázaly, že efekt je zřejmý jen zhruba kolem 20 % nemocných. V průběhu let se proto přesněji definoval okruh nemocných, kteří jsou ideálními kandidáty této terapie (s menší anémií, menší transfuzní dependencí a relativně nižší hladinou endogenního erytropoetinu), a navíc se ke zvýšení efektu začala používat kombinace erytropoetinů s růstovým faktorem bílé řady, a to G‑CSF (granulocyty stimulující faktor –  Neupogen) pro jejich synergický antiapoptotický efekt [9– 11]. Nyní zcela nově máme k dispozici levnější a pravděpodobně stejně dobře účinné „bio­similars“ (v případě červené řady je to u nás již používaný Binocrit). Posledními v řadě růstových faktorů, v současné době ve fázi ještě klinických studií, jsou dlouho očekávané trombopoézu stimulující látky. Do této skupiny léků patří u již autoimunní idiopatické trombocytopenie úspěšně používaný romiplostim (Nplate) a nový perorální preparát eltrombopag. Oba jsou trombopoetin‑mimetiky, stimulujícími trombopoetinový receptor. Mezi terapeutické možnosti nízce rizikových nemocných patří již od 90. let minulého století imunosupresivní léčba. V používání této terapie jsme přispěli i my jednou z prvních publikací popisujících úspěšnou léčbu MDS cyklosporinem v roce 1998 [12]. Používán je též antitymocytární globulin –  ATG, stejně jako je tomu u aplastické anémie (AA) samostatně nebo v kombinaci s cyklosporinem [13]. Většinou je dosahováno odpovědi asi u 15– 20 % pacientů [13,14]. Tato terapie je založena na teorii, že u určité skupiny nemocných s MDS autoimunní mechanizmus iniciovaný autoagresivními T buňkami, obdobně jako je tomu u aplastické anémie, může způsobit selhání hematopoézy či její poruchu [15,16]. Vhodnými kandidáty této terapie a podmínkami pro lepší odpověď jsou: nízce rizikoví nemocní zvláště s hypoplastickým MDS, mladší 60 let, krátce po stanovení dia­gnózy, nemocní s přidruženými autoimunitními onemocněními, HLA DR 15a PNH pozitivitou [17].

Nemocní s vyšším rizikem donedávna byli léčeni různými kombinacemi cytostatik více či méně obdobnými jako u terapie akutní myeloidní leukemie, či dle možností transplantací kostní dřeně. Bohužel MDS na rozdíl od jiných hematologických malignit je překvapivě rezistentní vůči standardní chemoterapii. Klasická chemoterapie byla v současné době vytěsněna v po­užití v širším měřítku demetylačními látkami. Chemoterapii u vysoce rizikových pacientů s MDS používáme dnes především v souvislosti s indikací k alogenní transplantaci, a to zvláště k redukci počtu blastů před transplantací. V tomto případě jde většinou o standardní chemoterapii jako u akutních myeloidních leukemií (založenou na použití cytosinarabinosidu). Samotná chemoterapie v průběhu let nezaznamenala u MDS žádný pokrok, nejsou nové lepší a účinnější preparáty.

U nemocných nad 65 let nebo nad 60 let s komorbiditami, ale ještě poměrně dobrým klinickým stavem, můžeme též zvolit klasickou terapii nízkými dávkami cytosinarabinosidu, a to v případě, nemáme‑li k dispozici demetylační látky. U starších pacientů a pacientů s významnými komorbiditami volíme buď monoterapii malými dávkami perorálních cytostatik, zvláště u nemocných s CMML, MDS/ MPS (hydroxycarbamid, mercaptopurin, melfalan), či pouze kvalitní podpůrnou léčbu.

Zatím jedinou kauzální terapií zůstává stále problematická alogenní transplantace kostní dřeně či dnes především periferních kmenových buněk (hemopoetic stem cell transplantation – HSCT), kterou vzhledem k věku toleruje jen malé procento nemocných. Transplantace je indikována pro nemocné mladší 60 let (individuálně 65 let) v dobrém celkovém stavu. Pokrokem, především s ohledem na starší populaci MDS nemocných, bylo zavedení transplantace s redukovaným přípravným režimem, který je méně toxický [18– 20]. Problémem však je, že za cenu menších komplikací s ohledem k nižší dávce a toxicitě chemoterapie je sice snížena samotná transplantační mortalita, ale ještě stále zůstává dosti vysoké procento relapsů [21].

Čtyřletý odhad celkového přežívání po transplantaci u dospělé populace je zhruba 30– 40 %.

Tato statistická data podtrhovala nezbytnost porozumění bio­logii MDS a v jeho důsledku rozšíření repertoáru „individualizované“ cílené bio­logické léčby.

Naště­stí se v posledních letech objevily pro obě skupiny, jak nemocné s nízkým, tak vysokým rizikem, nové terapeutické možnosti. Obě tyto nové skupiny léků znamenaly pro MDS doslova revoluci, a to nejen stran možností pro nemocné, ale i zájmem o tuto chorobu. Hrály proto i roli v intenzivnějším výzkumu patogeneze onemocnění. Jedná se o imunomodulační terapii a inhibitory metyltransferázy.

Imunomodulační terapie je zatím především terapií pro nemocné s nízkým rizikem, ale stále častěji se objevuje v kombinacích pro nemocné s vyšším rizikem.

Již léta prokazují mnohé studie, že dysregulace různých apoptotických, zánětlivých a angiogenních cytokinů může hrát důležitou roli v etiopatogenezi MDS. Imunomodulační terapie ovlivňuje hladiny těchto cytokinů, čímž působí na průběh, ne‑li na samotnou patogenezi onemocnění. Prvním preparátem použitým u MDS pacientů byl thalidomid, neblaze proslulý svým teratogenním efektem [22]. Důvodem jeho použití bylo zjištění, že tento lék má antiangiogennní vlastnosti, které pravděpodobně byly zodpovědné za jeho teratogenní efekt. U MDS je popisována větší vaskularizace dřeně. Výrazně lepší efekt má nový analog thalidomidu lenalidomid (Revlimide). Lenalidomid má efekt antiangiogenní, antiapoptotický, inhibuje TNF a, stimuluje T a NK buňky, produkci IL2, navíc pravděpodobně zvyšuje senzitivitu erytroidních progenitorů k erytropoetinu a možný je též přímý cytotoxický efekt na buňky patologického klonu. Výjimečný je jeho účinek zvláště u nemocných s delecí dlouhých ramének 5. chromozomu, zvláště 5q–  syndromu. Delece dlouhého raménka 5. chromozomu je nejčastější cytogenetická abnormalita u MDS vyskytující se asi u 10– 15 % nemocných. Na terapii lenalidomidem překvapivě dobře reagují i jiní MDS nemocní s touto chromozomální abnormalitou, a to jak izolovanou, tak v kombinaci s dalšími aberacemi. Právě pacienti s 5q–  jsou často rezistentní na terapii ESP a většinou u nich nevyhnutelně dochází k rozvoji transfuzní dependence se všemi neblahými následky.

Lenalidomid vede u 60– 70 % nemocných s 5q– aberací k erytrocytární odpovědi a transfuzní independenci s následnou dlouhodobou normalizací krevního obrazu [23,24]. Terapie vede též u asi 40– 50 % nemocných ke kompletní cytogenetické odpovědi [24]. U nemocných s 5q–  syndromem (starší ženy, 5q–  izolovaná aberace, nízké procento blastů ve dřeni, normální či vyšší počet destiček) je dosahováno odpovědi až u 80– 90 % nemocných (naše zkušenosti). Opatrnosti je třeba u nemocných s dalšími cytogenetickými aberacemi, zvýšeným počtem blastů a mutací p53, to jsou nemocní se zvýšeným rizikem časnější progrese choroby, a proto je u nich třeba zvážit agresivnější terapii [25]. U MDS nemocných bez 5q–  aberace je nezávislosti na transfuzích dosahováno u zhruba 25 % [26]. Lenalidomid je relativně velmi dobře snášen, nejčastějšími vedlejšími účinky jsou neutropenie a trombocytopenie. Lenalidomid nezvyšuje u MDS v malých dávkách významně riziko trombóz, a tak zatím preventivní an­ti­trom­botická terapie není doporučována. Jde o perorální preparát, který se podává v jedné denní dávce.

Epigenetická terapie –  demetylace. Epigenetická modulace zasahuje přímo do funkce genů, ovlivňuje genovou transkripci, a tím i expresi genů. DNA metylace je zprostředkována enzymem metyltransferázou. Pakliže dochází k hypermetylaci cytozinových reziduí v oblasti genového promotoru, dochází k poruše regulace transkripce genů a tím změně jejich exprese „gene silencing“. Inhibována může být exprese tumor supresorických genů a genů nezbytných pro normální regulaci proliferace, diferenciace a buněčné apoptózy [27– 30]. Hypermetylaci DNA zabraňují 2 inhibitory metyltransferázy –  5- azacitidin a 5- aza‑ 2’- deoxycitidin (decitabin). U nás je povolen azacitidin (Vidaza). Zavedení tohoto preparátu do terapie MDS znamená relativně velký posun nejen v samotné terapii, ale i v poodhalování záhad samotné patogeneze MDS, kde se zdá, že epigenetická modulace hraje důležitou roli. Dnes se však s výzkumem funkce demetylačních preparátů objevují i jiné nové efekty těchto účinných léků, které pravděpodobně ovlivňují apoptózu, diferenciaci, diskutuje se i imunomodulační efekt. Cytostatický efekt azacitidinu byl popsán již v 60. letech minulého století, a to prvním naším vědcem Františkem Šormem (tehdy prezidentem Akademie věd a ředitelem Ústavu organické chemie a bio­chemie), který azacitidin syntetizoval.

Dnes již četné studie ukazují významný terapeutický efekt tohoto preparátu u všech skupin MDS nemocných [31– 33]. Stěžejním výsledkem studií je dosažení významně delšího OS oproti dosud používané klasické terapii (podpůrná léčba, nízké dávky cytozin arabinosidu, intenzivní chemoterapie: 3 + 7 režim) u nemocných s MDS s vyšším rizikem [31,32]. Vedle toho se zdá, že azacitidin by mohl být po­užíván v udržování kompletních remisí po standardní chemoterapii či alogenní transplantaci a v přípravách na transplantaci [34,35]. Specifický pro inhibitory metyltransferázy je jejich postupný a pozvolný nástup účinku, proto je účinek často patrný až po 4– 6 cyklech terapie. Procento odpovědí stoupá s prodloužením terapie a efekt můžeme vidět i až po 8 a více cyklech [36].

Azacitidin je v současné době standardní terapií nemocných s vyšším rizikem dle IPSS a znamená pro tyto nemocné krok dopředu. Zvláště pro nemocné nad 65 let, kdy již transplantace může být diskutabilní a kdy velmi často pro současné komorbidity není možno podat standardní chemoterapii, která navíc měla u nemocných s vysokým rizikem (dle IPSS) stejně malé procento odpovědí. Velkou výhodou této terapie je možnost ambulantního podávání, únosné procento nežádoucích účinků, méně infekčních komplikací vyžadujících hospitalizaci a zvláště vysoké procento hematologických odpovědí, které jsou hlavním důvodem zkvalitnění života nemocných. Na cestě je též perorální forma tohoto preparátu. Nicméně i s touto terapií se stále pohybujeme kolem 50 % odpovědí a prodloužení života z 6– 12 měsíců na 20– 24 měsíců.

Je tedy stále ještě velký prostor pro nové léky. V klinických studiích fáze 1 či 2 je v současné době mnoho dalších preparátů, zatím není jasné, zda ně­kte­rý z nových preparátů povede k tak významnému zvýšení odpovědí či prodloužení přežívání jako 2 výše uvedené skupiny léků, nicméně jejich použití bude jistě v kombinacích právě s azacitidinem nebo lenalidomidem pro nemocné s nedostatečnou odpovědí. Do této skupiny patří např. nukleozidové analogy: sepacitabin, clofarabin, inhibitory kináz: Arry‑ 614, ON1910 –  rigosertib, Scio‑ 649, Erlotinib, inhibitor TGF‑b (transforming growth facotr) sotatercept, protilátka neutralizující IL‑6 (interleukin 6) siltuximab, glutationový analog ezatiostat, aminopeptidázový inhibitor tosedostat a mnoho dalších.

Doufejme, že se v blízké budoucnosti dočkáme opět nové vlny dalšího zkvalitnění terapie pro nemocné s myelodysplastickým syndromem.

MU Dr. Anna Jonášová

www.vfn.cz

e‑mail: atjonas@hotmail.com; anna.jonasova@vfn.cz

Doručeno do redakce: 30. 4. 2013