Vztah bilirubinu k nemocem vyvolaným zvýšeným oxidačním stresem

Oxidační stres hraje významnou roli v patogenezi celé řady civilizačních onemocnění, kardiovaskulárními chorobami počínaje, přes nemoci nádorové až po onemocnění autoimunitní a neurodegenerativní. Bilirubin je hlavním produktem katabolické dráhy hemu v krevním řečišti. Po dlouhou dobu byl považován pouze za odpadní produkt katabolizmu hemu, data z posledních 20 let však prokazují jeho významné antioxidační vlastnosti, kterými se spolupodílí na ochraně před zvýšeným oxidačním stresem. Dnes již existuje mnoho desítek experimentálních i klinických studií dokumentujících asociaci mezi nízkými koncentracemi bilirubinu v cirkulaci a nemocemi srdce a cév, cukrovkou, ně­kte­rými zhoubnými nádory, autoimunitními nemocemi, jako jsou lupus erythematodes nebo revmatoidní artritida, či neurologicko‑psychiatrickými chorobami, jako je např. schizofrenie. Naopak jedinci s mírně zvýšenými koncentracemi bilirubinu v krvi, typicky pozorovanými např. u Gilbertova syndromu, mají rizika těchto chorob výrazně snížena.

Klíčová slova:
bilirubin –  oxidační stres –  antioxidant –  Gilbertův syndrom

Úvod

Bilirubin, hlavní žlučový pigment, je konečným produktem katabolizmu hemu v systémové cirkulaci člověka. Ačkoli byl po dlouhou dobu považován jen za potenciálně nebezpečnou látku zejména z pohledu možného toxického poškození centrálního nervového systému, údaje z poslední doby přesvědčivě ukazují, že mírná elevace hladin bilirubinu v séru má v důsledku jeho silných antioxidačních a dalších bio­logických vlastností pro organizmus významný ochranný účinek. Týká se to především nemocí, v jejichž patogenezi hraje velkou roli oxidační stres, jako jsou ateroskleróza, ně­kte­ré nádorové choroby, či zánětlivá, autoimunitní nebo neurodegenerativní onemocnění [1– 4]. Na druhou stranu bylo prokázáno, že příliš nízké koncentrace bilirubinu v krevním séru jsou asociovány s vyšším rizikem těchto chorob. Důvody těchto asociací nejsou v současnosti zcela jasné, podle teorie reverzní kauzality je pravděpodobné, že u onemocnění sdružených s vysokým oxidačním stresem dochází ke zvýšené konsumpci antioxidačně působícího bilirubinu. Není ovšem vyloučeno, že za nízké hladiny bilirubinu u jedinců postižených těmito nemocemi mohou alespoň částečně genetické faktory.

Fyziologická vs patologická bilirubinemie

Fyziologické koncentrace (nekonjugovaného) bilirubinu v krevním séru se u dospělého člověka pohybují v rozmezí 3– 17 µmol/ l. Tento všeobecně přijímaný fakt však není úplně správný. Koncentrace bilirubinu v krvi nejsou v populaci normálně rozloženy, ale z epidemiologických studií vyplývá, že distribuce bilirubinu má bimodální charakter s 2 vrcholy, první, větší v rozmezí 7– 10 µmol/ l, a druhý, menší v oblasti 15– 20 µmol/ l, což je dáno faktem, že zhruba 5– 9 % populace má tzv. Gilbertův syndrom, neboli syndrom benigní hyperbilirubinemie (u kterého se za typické považují koncentrace bilirubinu v rozmezí 17– 70 µmol/ l). Vzhledem k tomu, že bilirubin v těchto koncentracích nepředstavuje pro tyto jedince prakticky žádná rizika (s výjimkou vyššího rizika pigmentové cholelitiázy), je otázkou, zdali mají být koncentrace bilirubinu nad 17 µmol/ l považovány za patologické. Podobnou výhradu je možné mít i pro dolní mez koncentrací bilirubinu. Jak bude uvedeno dále, bilirubin je silným negativním prediktorem (nejen) kardiovaskulárních chorob, podobně jako koncentrace HDL-cholesterolu. Jedinci s koncentracemi bilirubinu pod 7 µmol/ l mají o 30 % vyšší riziko kardiovaskulárního onemocnění v porovnání s těmi, kteří mají hladiny bilirubinu nad 10 µmol/ l [5]. Z našich vlastních rozsáhlých klinických pozorování také vyplývá, že systémová onemocnění jsou většinou sdružena s koncentracemi bilirubinu pod 7 µmol/ l, nejspíše v důsledku jeho konsumpce při vysokém oxidačním stresu doprovázejícím tato onemocnění.

Je třeba mít ovšem také na paměti, že koncentrace bilirubinu v krevním séru kolísají v závislosti na mnoha faktorech, jako jsou např. diurnální rytmus, hladovění, abúzus alkoholu, specifické dietetické faktory, fyzická námaha či interkurentní onemocnění [1].

Biologické vlastnosti bilirubinu

Jak již bylo uvedeno, bilirubin byl po dlouhou dobu považován jen za potenciálně toxický metabolit katabolické dráhy hemu, zejména s ohledem na možnost poškození centrálního nervového systému. Ačkoli první zmínky o možných antioxidačních vlastnostech bilirubinu se objevily v odborné literatuře již v roce 1954 [6], trvalo několik dalších desítek let, než byly tyto potenciálně ochranné vlastnosti obecně přijaty. Zásadní význam měla práce Stockera et al publikovaná v roce 1987 v časopise Science, potvrzující jednoznačně antioxidační vlastnosti bilirubinu [7]. Posléze bylo v experimentu prokázáno, že bilirubin je 30krát účinnější v prevenci oxidace LDL než vitamin E [8]. Tyto výsledky byly potvrzeny v celé řadě klinických studií, podle kterých je bilirubin hlavní antioxidantem podílejícím se na celkové antioxidační kapacitě krevního séra [9]. Nicméně nejsou to jen antioxidační vlastnosti, kterými působí tento žlučový pigment protektivně. Bilirubin má významné protizánětlivé účinky [1], ovlivňuje významně expresi endoteliálních adhezních molekul, čímž brání endoteliální dysfunkci [10,11]. Bilirubin také blokuje aktivaci komplementového systému [12], snižuje hladiny C‑ reaktivního proteinu [13– 15] a dokonce i moduluje funkci regulačních T‑lymfocytů [16], což jsou všechno faktory významně ovlivňující patogenezi chronických zánětlivých, nádorových i autoimunitních onemocnění.

Vztah mezi koncentracemi bilirubinu v krvi a kardiovaskulárními nemocemi

První práce popisující negativní vztah mezi bilirubinemií a aterosklerózou koronárního řečiště byla publikována již v roce 1994; nízké hladiny bilirubinu představovaly v této studii stejné riziko koronární aterosklerózy jako kouření, vysoký krevní tlak nebo nízké hladiny HDL-cholesterolu [17]. Naopak vyšší bilirubinemie, typické pro Gilbertův syndrom (benigní hyperbilirubinemii), jsou asociovány s významně nižším rizikem ischemické choroby srdeční [18]. Protektivní vliv bilirubinu byl potvrzen i v metaanalýze 11 studií čítajících celkem více než 10 000 mužů s jednoznačným závěrem, že vyšší hladiny bilirubinu opravdu chrání před rozvojem aterosklerózy. Jako hladina diskriminující kardiovaskulární riziko byla na základě této metaanalýzy určena sérová koncentrace bilirubinu 10 µmol/ l. Současně bylo zjištěno, že nárůst sérového bilirubinu o každý 1 µmol/ l je asociován se snížením rizika ICHS o 6,5 % [5]. Nutno ovšem zdůraznit, že vyšší hladiny bilirubinu vyvolané chronickým jaterním onemocněním již žádnou protekci neposkytují a tito nemocní mají naopak vyšší riziko rozvoje aterosklerózy.

Ochranný účinek bilirubinu se nevztahuje přirozeně jen na koronární řečiště, existují důkazy o negativní asociaci mezi hladinami bilirubinu a aterosklerózou karotického řečiště [19]. O cytoprotektivním významu bilirubinu svědčí i fakt, že koncentrace bilirubinu v krevním séru představují stejně významný prediktor aterosklerózy, jakým jsou hladiny HDL-cholesterolu [1].

Klinických studií na téma ateroprotektivních vlastností bilirubinu existuje dnes již několik desítek a jejich popis přesahuje rámec této práce. Přehledové práce zabývající se touto problematikou však byly publikovány v nedávné době [1– 4].

V souladu s významnými účinky bilirubinu na aterosklerózu koronárních i periferních tepen jsou i data prokazující vztah mezi hladinami bilirubinu v krevním séru a kardiovaskulární i celkovou mortalitou [20]. Bylo zjištěno, že sérové koncentrace bilirubinu < 6 µmol/ l významně zvyšují u mužů riziko celkové mortality v porovnání s jedinci s vyšší bilirubinemií; muži s mírnou hyperbilirubinemií měli riziko celkové úmrtnosti sníženo dokonce o celých 40 % [20].

Bilirubin, diabetes, metabolický syndrom a obezita

Ochranné účinky bilirubinu jsou skutečně systémové. Nízké koncentrace sérového bilirubinu jsou prediktorem porušené glukózové tolerance [21]. Jedinci s Gilbertovým syndromem, kteří onemocní diabetem, mají nižší výskyt vaskulárních komplikací v porovnání s normobilirubinemickou populací [22] a nízké hladiny bilirubinu jsou opět významným prediktorem kardiovaskulárních komplikací u diabetiků [23]. Z rozsáhlých epidemiologických studií vyplývá, že jedinci s koncentracemi bilirubinu nad 10 µmol/ l mají o 20 % nižší riziko vzniku cukrovky v porovnání s populací s hladinami bilirubinu pod touto hranicí [24].

V kontextu s těmito daty není překvapivé, že koncentrace bilirubinu jsou negativně asociovány i s metabolickým syndromem, jak bylo popsáno na dětské [25] i dospělé populaci [26– 28]. Stejně tak není velkým překvapením, že podobný negativní vztah panuje i pro koncentrace bilirubinu a výskyt abdominální obezity [25– 29]. Je zajímavé, že snižování tělesné hmotnosti je sdruženo s postupným zvyšováním systémových koncentrací bilirubinu, nejspíše v důsledku snížení oxidačního stresu doprovázejícího obezitu [30].

Bilirubin a nádorová onemocnění

Nejsou to jen kardiovaskulární onemocnění, kde působí bilirubin protektivně, bilirubin účinkuje pravděpodobně i protinádorově. Takto alespoň vyznívají recentní experimentální i klinické práce. Významnou je v tomto ohledu rozsáhlá studie Zuckera et al,kteří na populaci čítající téměř 177 miliónů Američanů nad 17 let zjistili negativní vztah mezi hladinami bilirubinu a nedermatologickými malignitami [31]. Navíc zvýšení bilirubinu o 17 µmol/ l (tedy odpovídající fenotypu Gilbertova syndromu) bylo asociováno s 4násobně nižším výskytem kolorektálního karcinomu. Protektivní účinky bilirubinu na riziko kolorektálního karcinomu jsme prokázali i v naší studii publikované v loňském roce [32]. Podobné výsledky s negativním vztahem sérového bilirubinu k mortalitě na zhoubné nádory byly popsány i na rozsáhlé populaci z Belgie [33].

Bilirubin a další onemocnění podmíněná oxidačním stresem

Kromě výše diskutovaných kardiovaskulárních a nádorových onemocnění byla prokázána asociace nízkých hladin bilirubinu s celou řadou dalších onemocnění, v jejichž patogenezi hraje roli oxidační stres, jako jsou např. nemoci revmatologické, neurodegenerativní nebo psychiatrické.

Významně nižší hladiny bilirubinu byly popsány např. u nemocných se systémovým lupus erythematodes (SLE) [34]. Na základě detailní analýzy nemocných se SLE bylo zjištěno, že každé snížení hladiny bilirubinu o 1 µmol/l  v krevním séru je asociováno se zvýšením rizika pro toto onemocnění o 25 % [34].

Nízké hladiny bilirubinu byly také pozorovány u nemocných s amyotrofickou laterální sklerózou [35] a také schizofrenií [36]. V naší recentní studii jsme prokázali významný pokles rizika schizofrenie s každým zvýšením koncentrace sérového bilirubinu o 1 µmol/ l [36]. Gilbertovský fenotyp (bilirubin > 17 µmol/ l) byl navíc v populaci nemocných se schizofrenií 4krát méně častý než v kontrolní populaci (je zajímavé, že úplně stejný rozdíl ve frekvenci gilbertovského fenotypu byl zjištěn u výše zmiňovaných nemocných se SLE) [34].

Závěr

Stále více klinických dat dokazuje, že bilirubin hraje významnou roli v antioxidační ochraně organizmu a jeho koncentrace v krvi jsou důležitým prediktorem nemocí asociovaných se zvýšeným oxidačním stresem. Existují dokonce snahy mírně zvýšit jeho hladiny v cirkulaci (vyvolat iatrogenně Gilbertův syndrom [37]) s cílem zvýšit antioxidační potenciál organizmu. Je pravděpodobné, že podobným protektivním způsobem budou účinkovat i bilirubinu příbuzné rostlinné tetrapyroly (fykobiliny, ale pravděpodobně také chlorofyl), což nabízí velký prostor pro nutraceutické využití těchto látek.

Tato práce byla podpořena programem PRVOUK‑ P25/ LF1/ 2 Univerzity Karlovy v Praze.

prof. MU Dr. Libor Vítek, Ph.D., MBA

www.vfn.cz

e‑mail: vitek@cesnet.cz

Doručeno do redakce: 6. 5. 2013