Mnohočetný myelom

Overview

Mnohočetný myelom je jednou z nejčastějších hematologických malignit a jeho prevalence stoupá. Teprve zavedení 1 či 2 cyklů vysokodávkované terapie s podporou hemopoetických buněk znamenalo určitý posun v prognóze nemocných. Radikální změna efektivnosti terapie byla možná až díky tzv. novým či cíleným lékům –  thalidomidu, bortezomibu a lenalidomidu. Zvláště poslední 2 uvedené preparáty změnily pohled na samotnou chorobu z jednoho z nejméně prognosticky příznivých hematologických nádorů na dlouhodobě kontrolovatelnou malignitu s potenciálem vyléčení alespoň části pacientů. V současné době jsou intenzivně zkoumány 3 cesty dalšího posunu v efektivnosti léčebných postupů: a) udržovací či konzolidační léčba s cílem dalšího prohloubení terapeutické odpovědi, b) kombinace cílených léků a c) účinnost „druhé generace“ cílených léků.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom –  bortezomib –  lenalidomid –  carfilzomib

Mnohočetný myelom (MM) je onemocnění charakterizované neoplastickou proliferací klonálních plazmatických buněk a jejich akumulací v kostní dřeni. Celosvětově je to druhá nejčastější hematologická malignita –  incidence v bělošské populaci je asi 4/ 100 000 obyvatel. Počet onemocnění v posledních 3 desetiletích stoupá (také v důsledku přesnější dia­gnostiky), roste i procento pacientů mladšího věku [1]. Dle údajů NOR stoupá prevalence také v ČR –  1 500 pacientů v roce 2005 oproti 900 v roce 1989 [2]. Ve většině případů jsou převládajícím typem nádorových buněk u MM zralé plazmocyty s nízkou proliferační aktivitou, pouze ve výjimečných případech má choroba od počátku povahu plazmablastické leukemie. Populace myelomových buněk je značně heterogenní, a to i v případech jednotlivých pacientů. Patogeneze, podle současných znalostí, stojí na 2 základních faktorech –  vlastnostech vlastních nádorových myelomových buněk a současně jejich vztahu k okolnímu prostředí fyziologických buněčných populací. Ačkoli koncept interakce nádorové populace a jejího mikroprostředí platí pro řadu dalších malignit (ne‑li pro všechny), je pro myelom natolik charakteristický, že je v literatuře s touto chorobou spojován [3].

Třemi základními rysy mnohočetného myelomu jsou: infiltrace kostní dřeně, produkce monoklonálního imunoglobulinu (M‑ proteinu, paraproteinu) a kostní postižení. Nejčastější manifestací jsou algický syndrom při osteolýze, imunodeficit, anémie, renální insuficience a/ nebo proteinurie, hyperkalcemie, event. tvorba amyloidu.

Jedním z nelichotivých rysů MM byl fakt, že po dobu 30 let nebyla objevena účinnější léčba než kombinace melfalanu a prednizonu (MP), která sice v počátku onemocnění navodila celkovou terapeutickou odpověď (OS) u zhruba 1/ 2 pacientů, ale přinesla jen málokdy dlouhodobou kontrolu choroby a nikdy nevedla k jejímu vyléčení. Střední doba přežití, bez ohledu na klinické stadium či prognostické faktory, tak byla dlouhá desetiletí maximálně 3 roky [4]. Opakované relapsy a rozvoj rezistence na léčbu znamenaly, že více než 95 % pacientů umíralo během 10 let [5]. Teprve zavedení 1 či 2 cyklů vysokodávkované terapie s podporou hemopoetických buněk (autologní transplantace kmenových buněk –  ATKD) znamenalo určitý posun v prognóze nemocných –  prodloužení doby do progrese (progression‑free survival –  PFS) podle většiny studií celkového přežití (overall survival –  OS) a relativně dlouhé doby přežití (12 let) u 1/ 4 pacientů bez negativních prognostických faktorů. Proto se ATKD stala v posledních 20 letech novým standardem léčby, použitelným však jen u vybrané skupiny nemocných [6– 8].

Zavedení ATKD potvrdilo logický předpoklad, že jedním z hlavních prognostických faktorů je dosažení kompletní remise (KR). V dlouhém období konveční terapie byla pravděpodobnost dosažení takové léčebné odpovědi téměř zanedbatelná –  méně než 5 % [1]. U transplantovaných pacientů stoupla pravděpodobnost na 20– 40 %, což prokazatelně vedlo ke zmíněnému prodloužení PFS a většinou i OS. Vzhledem k tomu, že ATKD lze provést u asi 40 % pacientů s MM (z důvodu věku, konkomitantních chorob), pravděpodobnost dosažení kompletní remise koncem minulého století byla maximálně 15 % [9].

Podstatná změna efektivnosti terapie byla možná až díky tzv. novým či cíleným lékům, z nichž ty, které lze po­užít v klinické praxi, dělíme na inhibitory proteazomu –  bortezomib (Velcade) a imunomodulační preparáty –  thalidomid (Myrin) a lenalidomid (Rev­limid). Jejich použití v léčebné strategii znamená vyšší procento celkových odpovědí i odpovědí typu KR, a to jak pro starší nemocné, tak pro mladší pacienty před plánovanou vysokodávkovanou léčbou. Nově se tak i v případě myelomu, stejně jako u dalších hematologických nádorů, začíná hlavní pozornost upínat na dosažení co nejvyšší léčebné odpovědi –  čili hledání a využití indukční terapie v pravém slova smyslu. Tyto preparáty změnily pohled na samotnou chorobu z jednoho z nejméně prognosticky příznivých hematologických nádorů na dlouhodobě kontrolovatelnou malignitu s potenciálem vyléčení alespoň části pacientů (obr. 1).

U skupiny pacientů starších 65 let (hranice indikace k ATKD) změnila léčebná doporučení ve světě a ČR studie VISTA. Multicentrická, randomizovaná studie fáze 3 byla zaměřena na účinnost bortezomibu v kombinaci se standardními léky –  srovnávala kombinaci MP s kombinací VMP (Velcade, melfalan, prednizon) u nemocných s novou dia­gnózou. Podílelo se na ní 151 center z 22 zemí, včetně 3 center v České republice, a prokázala možnost dosažení kompletní remise ve 30 % případů (oproti 4 % v kontrolní skupině, p < 0,001) a celkové léčebné odpovědi 71 % (vs 35 %, p < 0,001) (obr. 2) [10]. Pro skupinu pacientů s myelomem starších 65 let tak došlo k vyrovnání celkového efektu léčby s dosavadní nejúčinnější metodou –  ATKD, použitelnou jen pro mladší nemocné [11]. Je ovšem pravdou, že plně dávkovaná kombinace VMP byla zatížena vyšším počtem nežádoucích účinků, zvláště senzorické periferní neuropatie či GIT komplikacemi. To vedlo k nutnosti redukce dávek a někdy k předčasnému ukončení léčby. Kombinace MP s historicky nejstarším „novým“ lékem –  thalidomidem –  je lépe tolerována (při zachování profylaktických opatření) a srovnatelná ve smyslu celkového počtu léčebných odpovědí. Nevýhodou je menší počet kompletních remisí a horší odpověď na léčbu v případě relapsu [12]. Jiným řešením jsou režimy s nižšími dávkami bortezomibu či lenalidomidu. Tyto postupy jsou doporučovány u tzv. „křehkých“ pacientů –  starších 75 let nebo mladších se závažnými komorbiditami.

Tak jako se již změnil či mění pohled na léčbu pacientů starších, lze očekávat, že nové léky změní i přístup k nemocným schopným podstoupit ATKD. Zařazení bortezomibu do předtransplantační fáze (zatím v rámci klinických studií) zvyšuje významně procento celkových odpovědí, hlavně však odpovědí typu KR/ VGPR (very good partial remission –  velmi dobrá parciální remise, odpověď prognosticky téměř srovnatelná s KR) ještě před ATKD (a pochopitelně po jejím provedení) [13,14]. I v tomto případě platí, že proti kombinacím s thalidomidem je procento KR (až na výjimky) o asi 20 % vyšší při hodnocení jak před, tak po ATKD [15]. V případě, kdy v indukční léčbě byla po­užita kombinace bortezomibu a lenalidomidu, byla celková odpověď 98 %, při dosažení alespoň VGPR v 71 % a KR ve 36 % [14].

Tím se již dostáváme k perspektivám léčby MM v blízké budoucnosti. V současné době jsou intenzivně zkoumány 3 cesty:

• a) udržovací či konzolidační léčba s cílem dalšího prohloubení terapeutické odpovědi,
• b) kombinace cílených léků a
• c) účinnost „druhé generace“ cílených léků.

V bodě a) lze uvést výsledky nedávno publikovaných studií, které prokázaly, že udržovací léčba lenalidomidem vede k výraznému prodloužení doby remise. V první z nich [16], kdy tento postup byl zkoumán u nově dia­gnostikovaných pacientů nevhodných k ATKD, byla doba PFS v režimu MPR‑ R 31 měsíců proti 14 měsíců ve skupině MPR a 13 ve skupině MP (p < 0,001) (obr. 3). Téměř identické výsledky přinesly i následné studie u transplantovaných nemocných [17,18]. Druhou cestou je kombinace nových léků v úvodních fázích terapie. Kombinované režimy zkoumané v současné době v rámci klinických studií vedou u mladších pacientů téměř ke 100% terapeutické odpovědi a zhruba 50% pravděpodobnosti dosažení KR ještě před provedením ATKD [14]. Třetí možností je nová generace cílených léků. Ně­kte­ré z nich již zkoumají klinické studie fáze 3 či jsou již v procesu schvalování regulačními úřady. Obecně vykazují vyšší účinnost, menší toxicitu a zachovávají si efekt i pro nemocné rezistentní či relabující po první generaci těchto preparátů. K nejvíce perspektivním patří nové inhibitory proteazomu –  carfilozomib (již schválen v USA v ně­kte­rých indikacích pro klinickou praxi) a perorální MLN9708, imunomodulační lék pomalidomid a monoklonální protilátky (elotuzumab, deratumumab). Léky z dalších skupin (inhibitory histon‑ deacetylázy, aplidin, perifosin) jsou zkoumány spíše pro svůj možný potenciální účinek spolu se jmenovanými dříve [19].

Závěrem je ještě nutné zmínit další aspekt přínosu cílených léků pro pacienty s mnohočetným myelomem. Podstatně vyšší účinnost vede (v tomto oboru hematologie) k nastolení relativně nové filozofické otázky pohledu na způsob a cíle léčby, formulované ně­kte­rými autory jako otázka „vyléčení či kontrola“ (cure or control) [9]. Dostupná data nás vedou k názoru, že v případě nově dia­gnostikované choroby je nutné se všemi ověřenými metodami pokusit o navození nejvyššího stupně vyléčení, čili kompletní remise (či alespoň VGPR). V případě relabujícího onemocnění je asi spíše na místě konzervativnější postup s cílem jeho dlouhodobé kon­troly při zachování co nejvyšší kvality života, omezení závažných a dlouhodobých nežádoucích účinků a v neposlední řadě i nákladů na léčbu. Ze znalostí výsledků současných postupů vyplývá fakt, že v současné době je doba 10 let nikoli maximální dobou života, ale ně­kte­rými autory predikovaným mediánem doby přežití pacientů s MM.

doc. MU Dr. Ivan Špička, CSc.

www.vfn.cz

e‑mail: spicka@cesnet.cz

Doručeno do redakce: 23. 4. 2013