Hemokoagulační mechanizmy v procesu aterotrombózy

Overview

Hemostáza v organizmu plní svou základní roli, tj. ochranu cévní integrity a udržování normálního průtoku krve. Vedle toho je anatomicky i funkčně propojena s cévním systémem. Klasické koncepce aterosklerózy ukazují klíčovou roli zánětu při vzniku a progresi tohoto onemocnění. Shromažďované údaje ukazují i velmi úzký vztah mezi hemostázou a zánětem, což podtrhuje význam obou systémů v mnoha složitých dějích i onemocněních, včetně procesu aterotrombózy. Bohaté experimentální údaje ukazují, že krevní destičky a koagulační systém jsou důležitými faktory jak aterogeneze, tak i aterotrombózy. Hemostatický systém je významným faktorem v cévním systému a může ovlivnit molekulární i buněčné složení arteriální stěny. Současné pojetí vulnerabilního plátu ukazuje, že opakované mikroruptury plátu, následované subklinickou trombózou, jsou tím kritickým mechanizmem pro růst plátu a jeho vulnerabilitu.

Klíčová slova:
aterotrombóza – zánět – hemostatický systém – krevní destičky – antikoagulační terapie

Hemostáza

Hemostáza je komplexní proces, který brání ztrátám krve při poškození krevních cév a který v sobě zahrnuje několik podjednotek (systém krevních destiček, cévní reaktivitu, koagulaci a cesty antikoagulační a fibrinolytické), které jsou za fyziologických podmínek v dynamické rovnováze [1,2]. Tento evoluční proces udržuje krev v tekutém stavu za fyziologických podmínek a způsobuje zástavu krvácení po narušení cévní integrity. Zdravý organizmus dovede složitými vzájemnými vazbami mezi jednotlivými procesy účinně regulovat míru jejich aktivity tak, aby nedošlo k nadbytečné aktivaci srážení a hrozbě vzniku nežádoucích sraženin a zároveň aby se maximálně udržela možnost zástavy krvácení. Jakýkoli zásah do rovnováhy těchto procesů se pak může projevit krvácením nebo zvýšenou srážlivostí krve. Údaje, které jsou v současné době k dispozici, ukazují na další velmi úzký vztah mezi hemostázou a zánětem, což podtrhuje roli obou systémů v mnoha složitých dějích i onemocněních organizmu, včetně procesu aterotrombózy.

Krevní destičky v procesu aterogeneze

Průkopnické studie dokumentovaly významnou roli krevních destiček v experimentálních studiích procesu aterogeneze [3,4]. Krevní destičky dokážou vyvinout nepřeberné množství proaterogenních činností a vytvořit rozhraní mezi hemostázou, přirozenou imunitou a zánětem v aterosklerotickém procesu [5]. Systémové zánětlivé prostředí, nezávislé na narušení cévní stěny, vyvolává fenotypovou přeměnu endotelu do proaterogenní podoby. Výsledkem je zvýšená exprese cytoadhezivních molekul, jako je P-selektin a E-selektin. Primární adheze krevních destiček na narušeném vaskulárním endoteliálním povrchu je dosaženo díky vazbě destičkových glykoproteinových receptorů Ib α na von Willebrandův faktor, zatímco pevná adheze je zprostředkována přes β3 integriny. Adherované destičky současně také uvolňují proaterogenní mediátory, jako jsou cytokiny, chemokiny, růstové faktory, adhezivní molekuly a koagulační faktory. Zvýšená exprese P-selektinu na povrchu krevních destiček i endoteliálních buněk zesiluje interakci s P-selektinovým glykoproteinovým ligandem 1, který je exprimován na membráně leukocytů. Tato vazba mezi destičkami a cirkulujícími leukocyty (monocyty a neutrofily), dendritickými buňkami a progenitorovými buňkami podporuje další aktivaci leukocytů, jejich adhezi a migraci, tj. procesy, které jsou považovány za rozhodující při tvorbě a progresi aterosklerotického plátu [6]. Aktivované krevní destičky exprimují a secernují CD154 (také známý jako CD40L), který dokáže aktivovat endotel a účastnit se řady buněčných procesů, a to včetně prozánětlivé reakce, která zvyšuje nárůst trombu, ale zároveň snižuje jeho stabilitu, což může následně vést k ruptuře a následné embolizaci. CD154 destičkového původu může podporovat proces aterogeneze tím způsobem, že zabrání migraci regulačních T-buněk (T_reg) do místa trombu. T_reg produkují TGFβ, transformující růstový faktor β, který má protizánětlivý vliv a podílí se na stabilizaci trombu [7].

Proaterotrombotické složky koagulačního systému

Lokální syntéza několika funkčně aktivních koagulačních proteinů ukazuje na aktivní buněčnou koagulační síť, která se účastní rozvoje aterosklerotických lézí u lidí. Role těchto koagulačních bílkovin v procesu aterogeneze je patrná podle zvýšení aktivity generace trombinu u včasných stadií aterosklerotických lézí ve srovnání se stabilními pokročilejšími stadii aterosklerotického procesu [8]. Množství koagulačních faktorů v časných sta­diích aterosklerózy cév a lokální generace trombinu nebo fibrinu mohou být projevem primárních ochranných mechanizmů proti poranění cévy. Přetrvávající zánětlivé prostředí v oblasti cévní stěny, částečně podporované koagulačním systémem, může podporovat lokální generace trombinu, což se může nakonec změnit v bludný kruh, který přispívá k tvorbě trombů v místě plátu [9], a tak nakonec vést i k jeho nestabilitě.

Tkáňový faktor

Tkáňový faktor (TF) je transmembránový cytokinový receptor 2. třídy, který je považován za primární fyziologický spouštěcí faktor koagulační kaskády [10] a je rovněž nezbytný pro proces vaskularizace. Za fyziologických podmínek, v normálních krevních cévách, vnitřní povrch endotelií neexprimuje tkáňový faktor, zatímco okolní vrstvy, sestávající z buněk hladké svaloviny (VSMC), adventicie fibroblastů a pericytů, vykazují hojnou syntézu tkáňového faktoru. Tato specifická cévní lokalizace tkáňového faktoru je obecně přičítána k jeho roli v prevenci krvácení po narušení cévní integrity [11]. V rámci aterosklerotické léze je tkáňový faktor převážně lokalizován v makrofázích, VSMC a v detritech pěnových buněk v nekrotickém jádru plátu [12,13]. Aktivita tkáňového faktoru je významně vyšší v lézích pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo infarktem myokardu než u pacientů se stabilní formou kardiovaskulárních onemocnění [14], což může ukazovat na důležitou roli tohoto koagulačního proteinu v trombogenicitě plátu. Na rozdíl od jeho koagulačních vlastností je komplex TF-F VIIa multifunkční, se schopností podpory buněčné signalizace, transkripce genů a následné syntézy proteinů. Aktivace PAR-2 je nezbytná při zprostředkování signalizace komplexu TF-F VIIa. Později se pak mohou zapojit i některé proaterosklerotické procesy, jako je chemotaxe monocytů a fibroblastů, zánět, migrace VSMC, proliferace (vaskulární remodelace), angiogeneze (přispívající k destabilizaci plátu), indukce oxidačního stresu v makrofázích a apoptóza [15]. Existuje jen velmi málo klinických údajů, pokud jde o roli komplexu TF-F VIIa v progresi aterosklerózy. Hladiny antigenu plazmatického tkáňového faktoru, ovlivněné známými polymorfizmy genu tkáňového faktoru, jsou pozitivně asociovány jak se zvýšeným rizikem úmrtí na kardiovaskulární příhody, tak i se zvýšenou tloušťkou intimy-medie karotických tepen, která je považována za ukazatel subklinické aterosklerózy [16].

Faktor Xa

Po své aktivaci zahajuje faktor Xa intracelulární signalizaci různých buněk kardiovaskulárního systému, a to přednostně zprostředkovanou PAR-2 nebo v trojici s komplexem TF-F VIIa, a to jak prostřednictvím PAR-1, tak i PAR-2 [17], které jsou hojně přítomny na endoteliálních buňkách, leukocytech, VSMC, fibroblastech a dendritických buňkách. Na faktoru Xa závislá, pomocí PAR zprostředkovaná, signalizace přispívá k produkci prozánětlivých cytokinů, včetně interleukinu-6, interleukinu-8 a chemokinovému (C-C) ligandu 2 (CCL2), a k expresi cytoadhezivních molekul, E-selektinu, intracelulární adhezivní molekuly 1 (ICAM-1) a vaskulární adhezivní molekuly 1 (VCAM-1). Dále spolu se zvýšeným tkáňovým faktorem přispívá k proliferaci VSMC a uvolňování růstových faktorů (jako je vaskulární endoteliální růstový faktor, z destiček odvozený růstový faktor a transformující růstový faktor β) [17]. Všechny tyto děje pak mohou přispět k progresi aterosklerotického plátu, k zánětu, transmigraci leukocytů, k restenózám a k angiogenezi. Jako významný se ukázal fakt, že cévní remodelace byla menší po cíleném zásahu nespecifických inhibitorů faktoru Xa (heparinu a nízkomolekulárního heparinu) [18].

Trombin

Trombin má rozhodující roli v procesu koagulace. Řídí interakci a proteolytickou aktivaci svých přímých buněčných cílů (PAR-1, -3 a -4) [19], navíc je zapojen i do cévní regulace za fyziologických i patofyziologických podmínek. Trombin je dalším příkladem mnohostranné molekuly se širokým spektrem vlastností. Trombin, vazbou na trombomodulin, podporuje přeměnu proteinu C na aktivovaný protein C, tedy částici se silným antikoagulačním a protizánětlivým účinkem. Kromě toho může trombin snížit uvolňování interleukinu-12 a podporovat zvýšenou produkci interleukinu-10 v monocytech, což navozuje imunosupresivní a protizánětlivou reakci. Trombin může také hrát roli ve vazomotorické regulaci [20]. Endoteliální rozpad trombomodulinu během procesu aterogeneze dovoluje trombinu zesílit aterogenní procesy, jako jsou endoteliální dysfunkce, oxidační stres, apoptóza, zánět (zvýšená exprese cytokinů a chemokinů), aktivace krevních destiček a leukocytů, migrace a šíření VSMC a angio­geneze, což opět ukazuje na jeho důležitou roli v patogenezi kardiovaskulárních onemocnění [20]. Trombin, faktor Xa, faktor XIa, faktor IXa a plazmin také vykazují enzymatickou aktivitu při štěpení komplementu C3 a C5 do jejich aktivních forem [21]. Proteiny C3 a C5 indukují zánět a chemotaxi zánětlivých buněk. Podáním specifických inhibitorů trombinu se snižuje výskyt restenóz u králíků s aterosklerózou po provedení angioplastik [22]. Hemostáza působí různými účinky na cévy, a to tím způsobem, že působí na různé regulační orgány, což může nakonec ovlivňovat vlastnosti plátu. Klinické důkazy v tomto ohledu zůstávají nekonzistentní. Určité protrombotické genetické varianty [mutace F V Leiden (1691A), protrombinu (20210A)] jsou spojeny nejen se zvýšeným rizikem žilního tromboembolizmu [23], ale i s progresí kardiovaskulárních onemocnění [16]. Klinická data dále ukazují pozitivní souvislost mezi markery generace trombinu a rozvojem aterosklerotického plátu [24].

Faktor VIII

U pacientů s hemofilií nízké hladiny faktoru VIII neprokázaly anti-aterogenní účinky [16], přestože je klinicky prokázáno, že zvýšená hladina faktoru VIII podporuje vznik kardiovaskulárních onemocnění [25]. V plazmě faktor VIII cirkuluje v komplexu s von Willebrandovým faktorem, který ovlivňuje aktivitu faktoru VIII v cirkulaci. Vzhledem k tomu, že myši, které trpí nedostatkem von Willebrandova faktoru, mají výrazně méně aterosklerotických plátů než kontrolní skupina, můžeme se domnívat, že i von Willebrandův faktor hraje důležitou roli v aterosklerotickém procesu. Podobně jako údaje o faktoru VIII a dalších koagulačních proteázách, nejsou ani klinické údaje o souvislosti mezi von Willebrandovým faktorem a kardiovaskulárními onemocněními konzistentní [26].

Fibrinogen, fibrin a faktor XIII

V řadě provedených klinických studií byly nalezeny velmi silné vztahy mezi zvýšenou hladinou fibrinogenu v plazmě a rizikem kardiovaskulárních onemocnění, což ukazuje, že hyperfibrinogenemie je nezávislý prediktor cévních postižení [27]. Navíc bylo jasně dokumentováno rozložení fibrinogenu v aterosklerotických lézích v průběhu progrese aterogeneze [28]. Z hlediska předčasné aterosklerózy je významné, že zvýšené hladiny fibrinogenu v plazmě úzce souvisejí s větší rychlostí kalcifikace a zvýšením tloušťky intimy-medie koronárních tepen [29]. Z buněčného a molekulárního hlediska může mít fibrinogen vliv na fenotyp plátu, a to několika odlišnými mechanizmy: zvýšením propustnosti endoteliálních buněk, extracelulární akumulací low-density lipoprotein (LDL) cholesterolu a tvorbou pěnových buněk, navozením migrace monocytů a VSMC, zvýšením reaktivity a agregace krevních destiček a zvýšením zánětu [30]. Jsou známy stavy, při kterých je vlivem geneticky podmíněné odchylky změněna struktura fibrinogenu nebo vlivem změn v regulačních genech jeho hladina. Polymorfizmy v genu pro β řetězec fibrinogenu jsou spojovány se zvýšenými hladinami fibrinogenu a koronární chorobou. Zvýšená tvorba izoformy γ řetězce fibrinogenu, který obsahuje přídatné vazebné místo pro trombin a faktor XIII a zvyšuje odolnost fibrinu vůči štěpení plazminem, patří mezi rizikové faktory ICHS. Zvýšené plazmatické hladiny fragmentů D-dimerů jsou také spojeny se zvýšeným zánětem a zvýšeným výskytem kardio­vaskulárních onemocnění, a jsou tedy považovány za biomarkery aterotrombózy [31]. Účinek fibrin degradačních produktů na genotyp cévní stěny není úplně vyjasněn. Výsledky jedné studie ukázaly, že oba fragmenty D a E mají preventivní vliv na proliferaci VSMC v podmínkách in vitro [32]. Koagulační faktor XIII také souvisí s aterogenezí. Má vliv nejen na přeměnu fibrinových vláken na fibrin, což přispívá k stabilitě vzniklého trombu, ale také zvyšuje funkčnost hyperaktivních dimer-receptorů typu 1 angiotenzinu II, což vede k chronické senzibilizaci cirkulujících monocytů a prohloubení procesu aterosklerózy [33].

Faktor XII

Experimentální data jasně ukázala, že myši s nedostatkem faktoru XII jsou chráněny proti vzniku arteriální trombózy a cévní mozkové příhody [34]. Nicméně data z několika epidemio­logických studií, ohledně asocia­­ce mezi faktorem XII a rizikem kardio­vaskulárních onemocnění, nejsou konzistentní [35]. Přesto však farmakologická inhibice aktivace faktoru XII představuje potenciální terapeutický cíl [36]. Dědičný nedostatek faktoru XII sice není spojen s manifestními poruchami srážlivosti krve nebo jinými patologickými stavy, na molekulární úrovni však ovlivňuje faktor XII další procesy (vazodilataci a propustnost cév) a také indukuje aktivaci komplementu a fibrinolytického systému, většinou přes plazmatický kallikrein-kininový systém. Hladiny tkáňového kallikreinu a plazmatického prekallikreinu jsou spojeny se závažností kardiovaskulárních onemocnění a mají zásadní význam v procesu reparace cév. Vzhledem k prozánětlivé povaze faktoru XII a plazmatického kallikrein-kininového systému, může jejich chronická stimulace podporovat proaterogenní intra­arteriální prostředí v delším časovém horizontu [37].

PAI-1

Inhibitor aktivátoru plazminogenu typ 1 (PAI-1) je serinová proteáza, která, po vazbě na vitronektin, představuje jeden z nejvýznamnějších inhibitorů fibrinolytického systému. Je zřejmé, že fibrinolytická aktivita pravděpodobně ovlivňuje progresi aterosklerotických lézí. V aterosklerotických plátech byl prokázán zvýšený obsah PAI-1, což může mít vliv i na samotné složení plátů. PAI-1 zpomaluje migraci VSMC inhibicí vazby vitronektinu na integrin [38]. Promotor genu PAI-1 obsahuje 4G/5G inzerční/deleční polymorfizmus. Varianta 4G vede ke zvýšenému přepisu genu, a tím dochází k zvýšení PAI-1 proteinu v plazmě (jedinci s 4G/4G genotypem mají hladinu plazmatického PAI-1 o 25 % vyšší než jedinci s 5G/5G genotypem). Přítomnost 4G varianty v promotoru genu PAI-1 zvyšuje riziko vzniku trombóz v případě, že jsou přítomny další rizikové faktory, jako je leidenská mutace faktoru V nebo antifosfolipidový syndrom. Jedinci s 4G alelou mají vyšší riziko vzniku koronárních syndromů a infarktu myokardu. Výsledek stanovení polymorfizmu PAI-1 genu představuje podstatně spolehlivější metodu než stanovení plazmatické aktivity PAI-1, která může být ovlivněna mnoha faktory.

Antiaterotrombotické složky koagulačního systému

Inhibitor cesty tkáňového faktoru

Inhibitor cesty tkáňového faktoru (TFPI) je široce zastoupen ve zdravých arteriálních cévách a má tendenci být exprimován i v aterosklerotických lézích [39]. Přestože je TFPI exprimován na endoteliálních buňkách, VSMC a makrofázích fibrózního krytu plátu, je také společně lokalizován s tkáňovým faktorem v aterosklerotických lézích a zmírňuje tam jeho aktivitu [40]. Tato zjištění naznačují, že role TFPI není pouze v regulaci prokoagulační aktivity tkáňového faktoru, ale také v oblasti kontroly tkáňovým faktorem indukované proaterogenní signalizace. Podáváním rekombinantního TFPI se snížila úroveň zánětu a výskyt smrti na zvířecím modelu, a to snížením exprese tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α), chemokinu a myeloperoxidázy [41]. Navíc je TFPI i silným inhibitorem metaloproteinázových matrix, které jsou považovány za klíčové hráče v procesu destabilizace plátu aterotrombotickými komplikacemi. Snížená exprese TFPI byla spojena se zvýšenou syntézou metaloproteinázových matrix v plátech vulnerabilního charakteru. TFPI potlačuje endoteliální migraci a angiogenezi u myší. Několik dalších studií na zvířatech ukázalo, že TFPI zeslabuje neointimální hyperplazii a vznik stenóz, ale také potlačuje uvolňování proaterogenních destičkových růstových faktorů (BB, CCL2) metaloproteinázových matrix 2 [42]. V souladu s těmito nálezy bylo u myší s deficitem TFPI nalézáno výrazně více aterosklerotických plátů než u kontrolní skupiny myší [43], zatímco se zdá, že nadměrná vaskulární exprese TFPI reguluje lipoproteinovou clearence a dočasně snižuje hladinu cholesterolu v plazmě a také vývoj aterosklerotického plátu. Klinické údaje naznačují, že plazmatický TFPI je markerem endoteliální dysfunkce. Nízké hladiny celkového TFPI jsou asociovány se zvýšeným rizikem aterotrombózy [44].

Protein C, S a trombomodulin

Protein C je kromě svých antikoagulačních vlastnosti znám i svými projektivními vlivy, jako je antiapoptotické a protizánětlivé působení, a stejně tak i svým působením na stabilizaci endoteliální bariéry [45]. Jiné studie ukázaly značný pokles lokální exprese endote­liálního receptoru proteinu C a trombomodulinu u aterosklerotických cév, což svědčí o narušené aktivaci proteinu C, a tudíž i o snížení antiaterogenní odpovědi. Existuje několik mechanizmů, jako je zvýšené uvolňování trombomodulinu z nefunkčního endotelu, zvýšené ukládání partikul LDL-cholesterolu a místní zánět v cévní stěně, které mohou být zodpovědné za útlum antikoagulační činnosti proteinu C v aterosklerotickém plátu. Výsledky z různých klinických studií, které zkoumaly vztah mezi trombomodulinem a rozsahem aterosklerotické zátěže, nebyly konzistentní [46]. U opic je progresivní ateroskleróza spojena s poruchou tvorby aktivovaného proteinu C, zatímco po restrikci aterosklerózy dietou bylo zjištěno, že se zvyšuje antikoagulační odpověď. Myši s heterozygotní formou deficitu proteinu C mají větší fokální arteriální zánět a trombózu, což vede ke zvýšené tvorbě neointimy a lokalizované trombóze [47]. V souladu s těmito závěry i několik dalších klinických studií potvrdilo významný vztah mezi nízkými hladinami cirkulujícího aktivovaného proteinu C a větším rozsahem nebo závažností aterosklerotického postižení.

Protein S, který byl popsán jako faktor propojení procesů hemostázy, zánětu a apoptózy, tvoří komplex s regulátorem komplementového systému C4b-vázajícím proteinem (C4BP), hlavním inhibitorem klasické dráhy komplementu, lokalizovaného na povrchu apoptotických buněk, čímž podporuje fagocytární aktivitu mikrofágů. Je zajímavé, že protein S výrazně zpomaluje expresi scavengerového receptoru typu A mikrofágů a snižuje absorpci LDL-cholesterolu zprostředkovanou tímto receptorem, což vede k snížení intracelulárního obsahu lipidů v mikrofázích [48]. Mimoto hraje protein S roli v ochraně integrity bariéry mezi krví a mozkovou tkání. Ve srovnání s jedinci se stabilní anginou pectoris je exprese proteinu S snížena v aterosklerotických plátech získaných od pacientů s nestabilní anginou pectoris. Dědičný deficit obou proteinů C a S byl spojen se zvýšeným výskytem arteriálních tromboembolických příhod a onemocněním periferních tepen [49].

Annexin V

Annexin V je protein s vysokou afinitou k fosfolipidům, který působí jako účinný inhibitor koagulačních pochodů závislých na fosfolipidech. Je hojně zastoupen v placentě a je významný při udržování její normální funkce. Pravděpodobný mechanizmus, kterým může annexin V souviset s kardiovaskulárním onemocněním, je to, že interferuje s fosfolipázou A2 (PLA2), zánětlivým enzymem, který má zásadní roli při syntéze prostaglandinů a ve vytváření zánětlivých fosfolipidů a lysofosfatidylcholinu. Annexin V se váže na proteoglykany arteriální stěny, což může být důležitý krok v časných stadiích aterogeneze. Rovněž je významné, že annexin V omezuje vazbu LDL-cholesterolu k arteriální stěně, což je další významný mechanizmus, jehož prostřednictvím může annexin V snižovat riziko aterotrombózy [50].

Závěr a perspektivy

Hemostáza je anatomicky i funkčně propojena s cévním systémem. Její základní rolí je ochrana cévní integrity a udržování normálního průtoku krve. Shromažďované údaje ukazují i velmi úzký vztah mezi hemostázou a zánětem, což podtrhuje roli obou systémů v mnoha složitých dějích a onemocněních, včetně procesu aterotrombózy. Mnoho studií na zvířecích modelech dokládá, že hemostáza je úzce spjata s procesem aterogeneze a aterotrombózy. V současnosti je tento vztah doložen především na základě experimentálních dat, zatím méně klinickými údaji. Současné pojetí vulnerabilního plátu ukazuje, že opakované mikroruptury plátu, následované subklinickou trombózou, jsou tím kritickým místem v růstu plátu a jeho vulnerabilitě [49]. V souhlasu s těmito nálezy histopatologické studie ukázaly, že 2/3 nálezů koronárních trombóz ve vzorcích získaných od pacientů, kteří zemřeli náhlou smrtí z kardiovaskulárních příčin, byl nález pozdějších stadií maturace plátu, což naznačuje existenci trombů ještě dlouho před případnou rupturou plátu [9]. Kromě toho současné chápání aterotrombózy prošlo významným vývojem, který ukazuje nový význam hemostatického systému. Existuje významný vliv hemostatického procesu ve vztahu k fenotypu aterosklerotické cévní stěny, což pravděpodobně souvisí i se stabilitou aterosklerotického plátu. Antitrombotická terapie s použitím protidestičkové nebo antikoagulační léčby je klíčem k prevenci aterotrombózy v různých klinických situacích. Metaanalýzy primárních preventivních studií ukázaly, že užívání aspirinu je spojeno se snížením rizika infarktu myokardu přibližně o 30 %, menší dopad je pak ve snížení rizika cévní mozkové příhody [51]. Vedle antiagregačního působení aspirinu může být účinnost podávání tohoto léku podtržena ještě jeho protizánětlivým působením [52]. Také u více selektivní protidestičkové léčby, jakou je léčba klopidogrelem, prasugrelem nebo ticagrelorem, které se zaměřují na receptory destiček, a tím na poruchy jejich aktivace, je i u těchto preparátů popisován protizánětlivý i antiaterosklerotický účinek [53]. Avšak klinické studie s inhibitory krevních destiček v prevenci progrese aterosklerózy konzistentně neprokázaly snížení rozvoje aterosklerotického plátu. Studie s heparinem [54] a antagonisty vitaminu K ukázaly, že krátkodobé užívání těchto léků pravděpodobně nemá významný vliv na chronická onemocnění, včetně aterosklerózy [55]. Navzdory tomu, že dlouhodobé podávání antagonistů vitaminu K nemělo žádné viditelné účinky na angiograficky verifikovanou progresi aterosklerózy u pacientů, kteří podstoupili koronární bypass, dlouhodobější hodnocení po 3 letech léčby ukázalo významné 35% snížení celkové úmrtnosti ve skupině pacientů léčených warfarinem [56]. Význam role hemostatického systému v procesech aterotrombózy a aterosklerózy u člověka vyžaduje další výzkum. Stávající léky jsou zaměřeny pouze na část z molekul účastnících se hemostázy. Se zavedením nových perorálních antikoagulancií (např. přímých inhibitorů faktoru Xa a trombinu) [57], což jsou malé molekuly, které mají přístup k cévní stěně, bude možné sledovat účinky těchto léků na tvorbu, a zejména na stabilitu aterosklerotického plátu. S ohledem na potenciál hemostatického systému ovlivnit v cévách molekulární a buněčné pochody jsou nezbytně nutné nové vědecké přístupy (např. vyšetřování progrese plátu) k většímu objasnění role hemostatického systému a cévní stěny v procesu aterotrombózy. 

Práce vznikla za podpory grantu IGA MZ ČR NT 11176-5 a MZO VFN 2005.

doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

ww.vfn.cz

e-mail: tomas.kvasnicka@vfn.cz 

Doručeno do redakce: 8. 6. 2011

Přijato po recenzi: 2. 8. 2011