Je syndróm polycystických ovárií asociovaný s autoimunitnou tyreoiditídou?

Overview

Úvod:
Syndróm polycystických ovárií (PCOS) predstavuje najčastejšiu endokrinopatiu žien vo fertilnom veku a v posledných rokoch sa diskutuje jeho vzťah k autoimunitným ochoreniam.

Cieľom štúdie
bolo zistiť výskyt autoimunitnej tyreoiditídy (AIT) u žien s PCOS. Pacienti a metódy: Vyšetrili sme 64 žien s PCOS a 68 žien v kontrolnej skupine s pravidelným menštruačným cyklom. Stanovovali sme hladiny tyreotropínu (TSH), voľného tyroxínu (fT₄), prítomnosť a titer tyreoidálnych autoprotilátok aTG (anti-tyreoglobulín) a aTPO (anti-tyreoperoxidáza).

Výsledky:
Skupina PCOS sa neodlišovala od zdravej populácie v priemerných hodnotách TSH (2,37 ± 1,46 mIU/l vs 2,37 ± 1,46 mIU/l, p = 0,953), fT₄ (16,36 ± 5,34 pmol/l vs 16,49 ± 2,32 pmol/l, p = 0,852). Titre autoprotilátok aTG (53,09 ± 157,07 IU/ml vs 29,8 ± 100,77 IU/ml) a aTPO (59,74 ± 149,03 IU/ml vs 45 ± 204,77 IU/ml) neboli signifikantne odlišné v oboch sledovaných skupinách (p = 0,386 a p = 0,805). U žien s PCOS však bol signifikantný rozdiel v prevalencii pozitivity aTPO (18,75 vs 7,35 %, p = 0,045). Celková prevalencia AIT v skupine PCOS žien sa neodlišovala.

Záverom
možno konštatovať, že pacientky s PCOS majú mierne, ale významne vyššiu prevalenciu pozitivity aTPO protilátok, avšak nezistili sme signifikantne vyšší výskyt AIT pri PCOS.

Kľúčové slová:
PCOS – autoimunita – autoimunitná tyreoiditída – autoprotilátky

Úvod

Syndróm polycystických ovárií (PCOS) je najčastejšou endokrinopatiou u žien s prevalenciou medzi 6–10 %, ak uplatníme NIH kritériá, a až 15 % podľa širších Rotterdamských kritérií [1]. Klinická manifestácia varíruje, ale najbežnejšie vyjadrenými črtami sú prítomnosť oligo/anovulácie, hyperandrogenizmu (klinicky alebo biochemicky vyjadreného) a prítomnosť polycystických ovárií v ultrazvukovom obraze. Etiológia syndrómu je stále nejasná a variabilita fenotypového vyjadrenia stále podnecuje klinikov, ale aj vedeckú verejnosť k výskumu v tejto oblasti. PCOS je spojený z dlhodobého hľadiska s metabolickými, kardiovaskulárnymi rizikami, s vyššou incidenciou niektorých nádorov. V posledných rokoch sa pozornosť venuje vzťahu syndrómu PCOS k orgánovo špecifickej a tiež aj orgánovo nešpecifickej autoimunite, keďže hyperestrogenizmus, ktorý je predisponujúcim faktorom vzniku autoimunitných ochorení, je pri PCOS zjavný a na základe toho je predpoklad častejšieho výskytu autoimunitných ochorení. Doteraz publikované práce však túto asociáciu nepotvrdili až na niekoľko štúdií venujúcich sa autoimunitnej tyreoiditíde (AIT). Na druhej strane je však známe, že hyperandrogenizmus môže pôsobiť ochranne na zvýšený výskyt autoimunity. Preto sa objavujú názory, že hyperandrogénny stav naopak môže chrániť PCOS ženy pred vznikom autoimunity, orgánovo špecifickej aj orgánovo nešpecifickej.

Doposiaľ sa vzťahu PCOS k autoimunitnej tyreoiditíde venovalo len niekoľko štúdií. Časť autorov našla signifikantne vyšší výskyt AIT u žien s PCOS v porovnaní s kontrolami [2–4], kým iní vyššiu prevalenciu nepozorovali [5]. Taktiež sa skúma aj vplyv poruchy funkcie štítnej žľazy na klinickú manifestáciu PCOS. Podľa niektorých autorov môže prítomnosť hypotyreózy zhoršiť fenotypové prejavy PCOS a navyše, prítomnosť AIT prípadne aj poruchy funkcie štítnej žľazy môže viesť k zvýšenej prevalencii abortov u PCOS žien [6]. Dokonca sa substitúcia hypotyreózy spája s redukciou objemu ovárií, vymiznutím cystických formácií, čo vedie k úprave hormonálnych ukazovateľov [7]. Keďže údaje z literatúry sú zatiaľ nejednoznačné, cieľom práce bolo zistiť prevalenciu tyroidálnej autoimunity a AIT u žien s PCOS v porovnaní s kontrolnou skupinou a tiež porovnať hladiny tyroidálnych hormónov a antityreoidálnych protilátok v súboroch PCOS a kontrol.

Súbor a metódy

Išlo o prierezovú štúdiu u žien s dia­gnózou PCOS, ktoré boli iniciálne identifikované v ambulanciách a centrách spolupracujúcich gynekológov, endokrinológov, diabetológov a rovnako aj z centier pre neplodnosť a asistovanú reprodukciu v Košiciach počas rokov 2008–2012. Podmienkou pre zaradenie do štúdie bolo splnenie Rotterdamských diagnostických kritérií PCOS:

• A) hyperandrogénnym stavom – kli­-nicky alebo biochemicky dokáza­-ným,

• B) ovariálnou dysfunkciou, ktorá je charakterizovaná oligo-anovuláciou,

• C) morfologickým dôkazom polycystických ovárií,

pričom na diagnózu je potrebné splnenie 2 z uvedených kritérií [8].

V skupine žien s PCOS sme vyšetrili 64 pacientok, vekový priemer 31 ± 4,5 (medián 31, rozpätie 23–42) rokov. V kontrolnom súbore sme vyšetrili 68 žien, vekový priemer 29 ± 3,9 (medián 29, rozpätie 22–45) rokov. Od všetkých žien bol získaný informovaný súhlas. Chronickú AIT sme definovali prítomnosťou pozitivity autoprotilátok proti tyreoglobulínu (antiTG) a/alebo proti tyreoperoxidáze (antiTPO) resp. proti receptoru TSH a typickom USG obraze AIT (difúzna alebo ložisková hypoechogenita štítnej žľazy).

Ráno nalačno sme u všetkých vyšetrených žien vykonali odber venóznej krvi na vyšetrenie parametrov štítnej žľazy. V oboch skupinách sme vyšetrili voľný tyroxín (fT₄), tyreostimulačný hormón (TSH), protilátky proti tyreoglobulínu (antiTG), protilátky proti tyreoperoxidáze (antiTPO) a tiež v prípade hypertyreózy aj pozitivitu protilátok proti TSH receptoru (anti TSH-r). Hladiny fT₄ sme vyšetrili na automatickom analyzátore Stratec RIA (rádioimunoanalýza) metódou, ultrasenzitívne TSH metódou IRMA (imunorádiometrická esej) pomocou kitov firmy Immunotech (normy: fT₃ 2,5–5,8 pmol/l, fT₄ 11,0–25,0 pmol/l, TSH 0,17–4,05 mIU/l). aTPO a aTG sme vyšetrovali chemiluminiscenčnou imunoanalýzou (analyzátor firmy Architect) proti tyreoperoxidáze (anti-TPO, norma < 25 IU/ml) a proti tyreoglobulínu (anti-TG, norma < 60 IU/ml). Anti-TSH-r boli detekované pomocou kitov Brahms. Funkčný status štítnej žľazy sme hodnotili nasledovne:

manifestná hypotyreóza – zvýšené hodnoty TSH > 4,05 mIU/l a súčasne nízke hodnoty fT₃ a fT₄,

manifestná hypertyreóza – suprimované hodnoty TSH < 0,17 mIU/l a zvýšené hodnoty fT₃ alebo fT₄.

Výsledky v tabuľkách a grafoch sú uvádzané ako x ± SD (smerodajná odchýlka). Rozdiely v kvantitatívnych premenných medzi jednotlivými súbormi boli vyšetrené nepárovým T testom. Na hodnotenie štatistickej významnosti výskytu jednotlivých parametrov sme použili χ² test, za hladinu štatistickej významnosti sme zvolili p = 0,05. Všetky analýzy boli realizované v programe SPSS, verzia 17.

Výsledky

Priemerné hladiny fT₄, TSH, aTG a aTPO sú uvedené v tab. 1.

Priemerné hodnoty TSH (2,37 ± 1,46 mIU/l) sa v oboch skupinách nelíšili (p = 0,937). Taktiež sme nezistili signifikantný rozdiel v hladinách fT₄ medzi sledovanými skupinami (16,36 ± 5,34 pmol/l PCOS vs 16,49 ± 2,32 pmol/l v kontrolnej skupine, p = 0,852). Hodnoty aTG mali tendenciu byť vyššie v skupine PCOS (53,09 ± 157,07 IU/ml vs 29,8 ± 100,77 IU/ml), avšak rozdiel nebol signifikantný (p = 0,386). Priemerné hodnoty aTPO neboli štatisticky významne odlišné medzi oboma súbormi (59,74 ± 149,03 IU/ml vs 45 ± 204,77 IU/ml, p = 0,805).

Prevalencia pozitivity antityrodiálnych protilátok, autoimunitnej tyreoiditídy (AIT) a porúch funkcie ŠŽ je uvedená v tab. 2.

Nezistili sme signifikantné rozdiely v prevalencii AIT, hypotyreózy a hypertyreózy v oboch skupinách žien. Napriek tomu však pacientky s PCOS mali významne vyššiu prevalenciu pozitivity aTPO (p = 0,045), pri aTG sme však rozdiel v prevalencii medzi oboma súbormi nezaznamenali.

Diskusia

V súbore žien s PCOS sme dokázali signifikantne vyššiu prevalenciu aTPO protilátok (p = 0,045), no prevalencia AIT samotnej nebola významne odlišná v porovnaní s kontrolami (p = 0,163). V súlade s našimi výsledkami je štúdia Anaforoglu et al [5], ktorí nenašli rozdiel v prevalencii AIT medzi ženami s PCOS a kontrolnou skupinou, potvrdili však asociáciu AIT, vyšších hodnôt TSH a väčšieho objemu štítnej žľazy s metabolickým syndrómom nezávisle na PCOS. Hodnoty TSH v oboch našich sledovaných populáciách boli identické. Čiastočne to môže byť ovplyvnené aj tým, že pacientky k nám prichádzali z centier pre asistovanú reprodukciu resp. diabetologických a endokrinologických ambulancií, kde vylúčenie poruchy štítnej žľazy patrí k prvej línii vyšetrení u pacientok s poruchou fertility. Niekoľko štúdií je v rozpore s našimi zisteniami – v čínskej populácii PCOS žien boli zistené vyššie hodnoty TSH a oslabená odpoveď fT₄ v stimulačnom teste s tyreotropínovým hormónom indikujúce latentnú hypotyreózu, ale len v skupine, kde pomer LH/FSH (luteinizačný hormón//folikulo-stimulačný hormón) bol vyšší ako 3 [9]. Skoršie poznatky z Talian­ska (na 5 pacientkách s PCOS) [10] a Ruska (25 PCOS žien) [11] taktiež dokázali zvýšené hodnoty TSH. Naproti tomu z UK [12] a Turecka [13] pochádzajú výsledky porovnateľných hodnôt TSH v PCOS skupine v porovnaní so zdravými kontrolami.

Aj keď titer aTPO a aTG bol v našej štúdii vyšší v skupine žien s diagnózou PCOS, rozdiel nedosiahol štatistickú významnosť. Janssen et al [2] prezentovali výsledky prospektívnej 30-mesačnej štúdie ukazujúc signifikantné zvýšenie prevalencie pozitivity aTPO a/alebo aTG v skupine pacientok s PCOS oproti kontrolnej skupine, 2 PCOS pacientky mali Graves-Basedowovu tyreotoxikózu. Na druhej strane, prítomnosť tyreoidálnych protilátok u eutyroidných žien bola publikovaná aj ako vedľajší dôsledok programov in vitro fertilizácie a transferu embrya [14]. Dokonca vyššie titre aTPO protilátok sú spájané s horšou odpoveďou na liečbu klomifén-citrátom v liečbe PCOS v porovnaní s pacientkami, ktoré dobre odpovedajú na túto liečbu alebo monoterapiu metformínom [15]. Vyšší výskyt tyreoidálnych protilátok je napr. aj u infertilných pacientok s Turnerovým syndrómom [16]. Predpokladá sa aj určitá analógia medzi ovplyvnením funkcie štítnej žľazy orgánovo špecifickými protilátkami (stimulujúcimi a suprimujúcimi) a imunologicky príbuzného ovária, kde stimulujúce protilátky by viedli k vzniku PCOS a suprimujúce autoprotilátky zase ku klinicky manifestnému predčasnému ovariálnemu zlyhaniu [17]. Ďalšie popísané prípady tyeroidálnej dysfunkcie alebo AIT u pacientok s PCOS pochádzajú z Talianska [3], Japonska [4] a Indie [18]. Aj výsledky nedávnej štúdie dokazujú vyššiu prevalenciu PCOS charakteristík v populácii žien s Hashimotovou tyreoiditídou [19]. Rovnako na populácii 78 žien s PCOS v Iráne boli zistené signifikantne vyššie titre aTPO protilátok a signifikantná prevalencia strumy s charakteristikami AIT oproti zdravej populácii. Autori teda odporúčajú rutinný skríning tyreopatie a autoimunity u žien s PCOS [20]. Naproti tomu je v literárnych zdrojoch popísaná len jedna kazuistika koincidencie PCOS a Graves-Basedowovej tyreotoxikózy [21], rovnakú koincidenciu sme našli aj medzi našimi pacientkami v jedinom prípade. Aj keď naše výsledky ukazujú len zvýšenie prevalencie aTPO v skupine žien s PCOS, nezistili sme významne vyšší výskyt AIT u týchto pa­cientok. Otázka prípadného rutinného skríningu tyroidálnej autoimunity je teda stále otvorená a vyžaduje si ďalšie štúdie na veľkom počte žien.

MUDr. Jana Petríková

www.lf.upjs.sk

e-mail: ivica.lazurova@upjs.sk

Doručeno do redakce: 30. 6. 2012

Přijato po recenzi: 27. 8. 2012