Histiocytóza z Langerhansových buněk u dětí a dospívajících

Overview

Histiocytózy jsou vzácná onemocnění s velkou biologickou variabilitou a širokým spektrem klinických projevů. U dětí se nejčastěji vyskytuje histiocytóza z Langerhansových buněk (LCH). V práci je podán přehled současných znalostí o epidemiologii, biologii, klinických projevech, diagnostických postupech a léčebných možnostech LCH. Zásadní prognostický význam má rozsah postižení –  monosystémové onemocnění ve srovnání s postižením multisystémovým. U některých forem LCH je úloha léčby diskutabilní, u jiných je třeba agresivní onkologická terapie. Histiocytóza postihuje všechny věkové skupiny, avšak ve více než 50 % se vyskytuje u dětí do 15 let věku. Není patrná predominance pohlaví, ale je zřejmá věková predispozice u některých forem. Příkladem je častá kostní forma u dětí od 5 do 15 let nebo systémové postižení u dětí do 2 let věku. Incidence multisystémové formy LCH je uváděna asi 2,6 nových onemocnění na 1 milion dětí za rok, z toho 9 nových onemocnění u dětí do 1 roku věku a 0,7 ve věkové skupině 10– 14 let. V České republice předpokládáme 10– 20 nových onemocnění (všechny formy) za rok. Histiocytóza je onemocnění charakterizované abnormální akumulací buněk mononukleárního fagocytárního systému (dendritické buňky a makrofágy). Jednotlivé komponenty mononukleárního fagocytárního systému jsou derivovány z primární CD34⁺ hematopoetické kmenové buňky. Zásadní úlohu v diferenciaci má široká škála cytokinů. Onemocnění má mnoho projevů od spontánní regrese přes recidivující podobu až po život ohrožující multisystémové postižení s rychlým až fatálním průběhem. V průběhu let byla LCH považována za onemocnění nádorové, reaktivní nebo za aberantní imunitní odpověď organizmu. V současné době je zřejmé, že Langerhansovy buňky mají patologické rysy, avšak v granulomatózní lézi jsou akumulovány i běžné zánětlivé elementy jako eozinofily, lymfocyty a makrofágy. Buněčná infiltrace a klinické projevy jsou tedy vysvětlitelné jako výsledek aberantní cytokinové sekrece uvedených buněk a aktivovaných T-lymfocytů. Onemocnění má proto širokou škálu projevů od spontánní regrese přes recidivující podobu až po život ohrožující multisystémové postižení s rychlým až fatálním průběhem. Diagnóza je stanovena histopatologickým vyšetřením s průkazem intracelulárních Birbeckových granulí a imunohistochemickým průkazem S-100 proteinu a CD1a⁺. Přes pokrok znalostí o LCH však etiologie a patogeneze onemocnění zůstává nejasná. Léčebná strategie závisí na rozsahu postižení.

Klíčová slova:
histiocytóza z Langerhansových buněk –  děti –  dospívající

Úvod

Histiocytózy jsou vzácná onemocnění s velkou biologickou variabilitou a širokým spektrem klinických projevů (tab. 1) [79]. Nejčastější jednotkou je histiocytóza z Langerhansových buněk (LCH) [3,93]. Je to onemocnění dříve známé jako histiocytóza X [60] s podjednotkami eozinofilní granulom, choroba Handova- Schüllerova- Christianova a Lettererova- Siweova. V roce 1868 publikoval Langerhans práci popisující kožní infiltráty způsobené dendritickými buňkami, které nyní nesou jeho jméno [54]. První pozorování v souvislosti s projevy LCH, a to impetiginózní kožní změny a okrouhlé kostní defekty na lebce, popsal Smith v roce 1865 [17]. Avšak již Hippokrates zmiňuje bolestivé rezistence na kalvě ve spojitosti s onemocněním, které má benigní průběh [23]. Jednotlivé projevy onemocnění popsali Hand [42], Schüller [82], Christian [16], Letterer [57] a Siwe [84]. Následně Farber [29] uvažoval o identickém onemocnění s různým biologickým chováním a konečně Lichtenstein [60] použil pro celé spektrum onemocnění název histiocytóza X [4,76,77]. Po rozpoznání charakteru buněk v infiltrátech onemocnění histiocytózou X [76] jako buněk Langerhansových byl doporučen název histiocytóza z Langerhasových buněk [31,45]. Tento název se mezinárodně ujal a je běžně používán, včetně závazné WHO klasifikace nádorů krve a krvetvorných orgánů [46]. V roce 1987 Histiocyte Society [99], za výrazné aktivity G. J. D’Angia, stanovila diagnostická kritéria LCH.

Klinická manifestace sahá od monoložiskového postižení se spontánní regresí přes opakovaně recidivující chorobu až po život ohrožující, rychle progredující multisystémové onemocnění s minimální reakcí na intenzivní onkologickou léčbu [1].

Histiocytóza je onemocnění charakterizované abnormální akumulací buněk mononukleárního fagocytárního systému (dendritické buňky a makrofágy) [93]. Jednotlivé komponenty mononukleárního fagocytárního systému jsou derivovány z primární CD34⁺ hematopoetické kmenové buňky. Zásadní úlohu v diferenciaci má široká škála cytokinů, např. interleukin1- α, interferon- γ, interleukin-10 nebo růstové faktory [19,28,75]. Vědecké poznatky posledních let ukazují, že většina mononukleárních fagocytů pochází z myeloidní linie, ale ve zralé dendritické buňky a makrofágy se mohou vyvíjet i lymfoidní a mezenchymální progenitorové buňky [102].

V průběhu let byla LCH považována za onemocnění nádorové, reaktivní nebo za aberantní imunitní odpověď organizmu [10]. V současné době je zřejmé, že jde o klonální onemocnění Langerhansových buněk, které mají patologické rysy. Kromě toho jsou v různé míře zastoupeny i reaktivní zánětlivé elementy jako eozinofily, lymfocyty a makrofágy. Buněčná infiltrace a klinické projevy jsou tedy vysvětlitelné jako výsledek aberantní cytokinové sekrece všech uvedených buněk a aktivovaných T-lymfocytů [53].

Epidemiologie, biologie a genetické aspekty

Histiocytóza z Langerhansových buněk postihuje všechny věkové kategorie od novorozeneckého období po dospělý věk, avšak ve více než v 50 % se vyskytuje u dětí do 15 let. Není výrazná predominance pohlaví, mírně však převažují chlapci [69,93]. U některých forem je však zřejmá věková predispozice. Příkladem je častá kostní forma u dětí od 5 do 15 let nebo systémové postižení u dětí do 2 let věku. Předpokládaná prevalence v dětském věku je 1 : 50 000 [15], tedy 2– 5/ 1 milion dětí do 15 let věku. Jiné studie však uvádějí incidenci 8,9/ 1 milion dětí s nárůstem jak multisystémové formy, tak monosystémové formy. U multisystémového postižení [58] je nízké riziko (LR) –  věk nad 2 roky, bez postižení plic, jater, sleziny a hematopoetického systému a vysoké riziko (HR) –  věk pod 2 roky a multiorgánové postižení nebo věk nad 2 roky s postižením plic, jater, sleziny nebo hematopoetického systému. Monosystémové formy LCH existují jako jednoložiskové postižení kosti, kůže nebo lymfatické uzliny, či víceložiskové postižení skeletu nebo lymfatických uzlin [49]. V České republice v letech 2004– 2005 předpokládáme asi 23 nově diagnostikovaných onemocnění u dětí (všechny formy) [71]. Celkově u dětí v 62– 70 % převažuje monosystémové postižení, a to zejména skeletu s predominancí v oblasti kalvy [67,89].

Histiocytóza z Langerhansových buněk je na základě práce Willmana et al [95] považována za klonální nádorové onemocnění s velmi rozdílnou biologickou aktivitou na základě genetických mutací. Klonální charakter onemocnění má jak mimosystémová, tak multisystémová forma. Výjimkou je plicní postižení u dospělých kuřáků, u kterého klonalita není potvrzena [100,101], a je předpoklad, že na patogenezi plicní formy LCH nemají vliv ani chromozomální aberace [18]. Na základě těchto poznatků vznikla hypotéza o genetické alteraci proliferace, regulaci buněčného cyklu a/ nebo apoptózy u postižených buněk jako možných příčin vzniku LCH [6]. Byla prokázána vysoká exprese proliferačního markeru Ki- 67 v LCH lézích, což znamená, že buněčný cyklus není blokován [5,81]. Není však vysvětlen nízký počet mitóz ve většině LCH lézí při vysoké expresi Ki- 67 [5,53,80]. Nedaří se také dlouhodobá kultivace LCH buněk in vitro nebo u imunodeficitních myší. Vysvětlením může být vliv faktorů „buněčného mikro-environmentu“, které se podílejí na progresi LCH lézí [81].

Současné práce věnují velkou pozornost možným genetických mechanizmům podmiňujícím vznik LCH. Jedním z nich je aberantní imunitní odpověď na infekční agens. Zatím se však nepodařilo definitivně prokázat virový původ LCH [47,50,85], nicméně je u pacientů s LCH pozorován zvýšený výskyt lidského herpes viru (HHV- 6), což podporuje hypotézu o sekundární virové infekci lymfocytů s následným rozvojem onemocnění [36].

U monosystémové formy byla v HLA systému (Human Leukocyte Antigen) prokázána vyšší frekvence fenotypu HLA-DRB1*03 a další znaky HLA-A*01, - B*08, - DRB1*03. Nabízí se úvaha, že HLA-DRB1*03 má protektivní účinek proti rozvoji multisystémové formy LCH [8]. Podobně vysoká incidence HLA-DR4 nebo - CW7 u pacientů, zejména s monoložiskovým postižením skeletu, vede k úvaze o imunitní dysfunkci, která hraje při vzniku LCH důležitou roli [63].

LCH buňky jsou považovány za fenotypicky nezralé Langerhansovy buňky (LC), ale přesné stimulační mechanizmy nejsou detailně známé. Nepochybně se mezi aktivační mechanizmy LCH buněk řadí:

1. chromozomální alterace,
2. klonální proliferace LCH buněk, která ale ještě nemá definitivní vysvětlení na molekulární úrovni a
3. zvýšená cytokinová produkce v LCH lézích [6].

V LCH ložiscích jsou prokázány vysoké hladiny cytokinů IL-2α, IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, GM-CSF, TGF-α, TGF-β, TNF-α a TNF-γ [24,28]. Cytokiny se podílejí na proliferaci a diferenciaci progenitorů LCH buněk, a brání tak jejich vyzrávání. Následné studie však musí objasnit patologii a mechanizmy celkového cytokinového působení na LCH buňku u různých forem onemocnění.

Zatím nebyla nalezena zásadní predispoziční změna v genetické výbavě, která by souvisela se vznikem histiocytózy z Langerhansových buněk [10]. Nicméně zvýšený výskyt různorodých nádorových onemocnění u pacientů s LCH [27] vede k úvaze o přítomnosti zatím neprokázaných genetických změn.

Na rozdíl od LCH byl u jiné formy histiocytózy učiněn v posledních letech značný pokrok v určení biologického a cytogenetického původu onemocnění. Jedná se o familiární formu hemofagocytární lymfohistiocytózy (FHL), u které jsou detekovány genové změny u 3 ze 4 dosud popisovaných forem. U FHL1 je prokázán defekt genu pro perforin, u FHL2 je to Munc 13-4 a u FHL4 se jedná o syntaxin 11. Zatím nebyla definována genetická změna u FHL3. U histiocytózy z Langerhansových buněk podobné poznatky zatím nejsou k dispozici.

Klinické projevy a diagnostický postup

Klinický obraz histiocytózy z Langerhansových buněk je velmi heterogenní a zahrnuje širokou škálu příznaků, z nichž mnohé v iniciálním období vedou k úvahám o řadě jiných onemocnění. Mezi klinické projevy patří např. obraz chronické otitidy, diabetes insipidus, z celkových příznaků jsou to teploty a neprospívání s váhovým úbytkem. Právě variabilita a malá specifičnost příznaků jsou důvodem často obtížného stanovení správné diagnózy.

Skelet

Postižení skeletu je prokázáno asi u 80 % pacientů a je nejčastější formou LCH [51]. Z klinických projevů dominuje bolestivost, otok, vzácně patologická fraktura. Nejčastějším místem postižení je lebka (asi 50 %). Léze je často náhodným nálezem při RTG vyšetření z jiných důvodů (např. úraz). Na lebce jsou typickými lokalizacemi oblast kalvy a kost skalní s projevy chronické sekrece ze zvukovodu. V RTG obraze dominuje poměrně přesně ohraničené projasnění v postiženém místě (obr. 2, 3). Dalšími lokalizacemi jsou skelet horních končetin (20 %), pánev a lopatka (12 %) a obratle (10 %).

Základní vyšetřovací metodou je prostý RTG snímek. Komplementární vyšetřovací metodou je scintigrafie skeletu [20,44] nebo magnetická rezonance (MRI) [37], případně pozitronová emisní tomografie (PET). Dosud však chybí výsledky studií vyšetření PET u větších souborů pacientů [11]. Definitivní diagnóza je stanovena histopatologickým vyšetřením bioptického vzorku tkáně (obr. 1– 3).

Kůže

Představuje druhý nejčastěji postižený orgán (30– 60 %) [10]. V místě léze se kůže šupí, má erytematózní až seborrhoický vzhled, někdy se objeví červené papuly lokalizované zejména retroaurikulárně, v axile, inguině nebo perianálně. Případné petechie jsou typické pro LCH a jen výjimečně se vyskytují u afekcí jiné etiologie. Zvýšené opatrnosti je třeba zejména u kojenců s přetrvávajícím seborrhoickým charakterem ekzému nebo „plenkovou“ dermatitidou nereagující na běžnou léčbu. Diferenciální diagnóza je značně široká a zahrnuje seborrhoickou dermatitidu, toxický erytém, herpetickou infekci, ale také scabies. Při nejasném nálezu je nutné provést bioptické vyšetření [55] (obr. 4a– 4c).

Lymfatické uzliny

Postižení bývá často pouze reaktivní, např. při kožní formě LCH, jindy jsou spádové uzliny sekundárně v různé míře postiženy infiltrací LCH. Mimosystémová infiltrace lymfatických uzlin je vzácná [48] a k stanovení diagnózy je nutná biopsie. Základní vyšetřovací metodou je ultrazvukové vyšetření (UZ), případně další zobrazovací metody podle lokalizace postižení. (obr. 5).

Hematopoetický systém

Postižení hematopoetického systému patří k častým a závažným projevům multisystémové formy LCH. Postihuje 60– 70 % pacientů s fatálním průběhem onemocnění [32,94]. Nepříznivý prognostický význam má zejména neutropenie a trombocytopenie. Samotná infiltrace kostní dřeně je však vzácná, a to i při výrazné pancytopenii (obr. 1). Příčinou cytopenie je spíše sekundární hemofagocytární syndrom z makrofágové aktivace při základním onemocnění [32]. Při známkách cytopenie je třeba provést punkci a trepanobiopsii kostní dřeně.

Játra a slezina

Společně s hematopoetickým systémem a plícemi patří do skupiny tzv. rizikových (prognosticky nepříznivých) orgánů při LCH. Hepatosplenomegalie může být způsobena jak primárním postižením, tak sekundárně, např. při lymfadenopatii v oblasti porty hepatis. Pro jaterní postižení je typická infiltrace prostorů kolem žlučovodů s následnou cholestázou až progresí do sklerozující cholangoitidy (v laboratorním obraze je patrná elevace GMT, ALP, TAG a cholesterolu), která při progresi může být indikací k transplantaci jater [12]. Hypoalbuminemie, případně provázená ascitem, je projevem jaterní dysfunkce, stejně jako hyperbilirubinemie, elevace jaterních testů nebo koagulopatie s prodlouženým protrombinovým časem. Kritériem pro postižení sleziny je zvětšení +2 cm a jater +3 cm pod oblouk žeberní (ultrazvuk nebo magnetická rezonance) [37] a/ nebo popsané biochemické změny [97]. Při průkazu uvedených kritérií nebývá nutná histologická verifikace postižených orgánů.

Plíce

Plicní forma je vzácná a je prokazována asi u 15 % dětí s LCH. Infiltrace postihuje intersticiální i alveolární struktury plicní tkáně. Ložiska nádorové infiltrace regredují, jizví se a vzniká výrazný paracikatrikózní emfyzém až do obrazu tzv. voštinovité plíce (obr. 8). V klinickém obraze dominuje suchý kašel (> 50 %), dále dyspnoe a bolest hrudníku. Asi v 10 % je prvním příznakem spontánní pneumotorax [68]. V RTG obraze dominují v počáteční fázi intersticiální změny. Diagnóza je stanovena biopticky (obr. 7) nebo CT vyšetřením s vysokým rozlišením (HRCT –  mikronodulární změny s cystickou progresí) (obr. 6), které je i vhodnou metodou pro sledování dynamiky plicních změn [13].

Gastrointestinální trakt

Základním projevem je neprospívání způsobené malabsorpcí. Dále je to zvracení, průjmovité stolice a exsudativní enteropatie s hypoproteinemií. Správná diagnóza je možná pouze z biopsie střeva [74].

Endokrinní systém

Nejčastější endokrinopatií je diabetes insipidus, který bývá patrný ještě před průkazem intrakraniálních změn, může se ovšem objevit až v průběhu léčby, případně po jejím ukončení. Diabetes insipidus provází zejména postižení v oblasti orofaciální, temporální a baze lební. U části pacientů je dále pozorována růstová retardace, předčasná puberta, hypotalamický syndrom, případně galaktorea při postižení hypotalamo-hypofyzární oblasti [21,22]. Při endokrinní symptomatologii je třeba provést MRI mozku a komplexní endokrinologické vyšetření.

Centrální nervový systém

Známky akutního postižení CNS, jakými jsou intrakraniální hypertenze a křeče, jsou vzácné. K detekci změn v oblasti CNS je optimální zobrazovací metodou MRI (obr. 9) s propracovaným klasifikačním systémem (tab. 3) [40], kterou doplní vyšetření neurologické, oční a endokrinologické. Postižení mozku má dvě formy. Jednak jsou to granulomatózní změny s prokázanou aktivitou LCH buněk, které jsou lokalizované zejména v oblasti hypotalamu, ale mohou se objevit supratentoriálně i infratentoriálně a jsou považovány za aktivní formu onemocnění. Naopak častěji popisované změny zejména v oblasti mozečku jsou charakteru degenerativních změn a mohou se objevit až několik let po stanovení diagnózy LCH. Až 10 % pacientů trpí neurologickými projevy různé intenzity v podobě progresivní ataxie, dysartrie, nystagmu, hyperflexie, dysfagie, neostrého vidění nebo obtíží při postižení hlavových nervů [23,42,78].

Vzácně postižené orgány

Jen zcela výjimečně byla při generalizované formě LCH popsána infiltrace ledvin, močového měchýře a pankreatu [23].

Léčebná strategie

Terapie histiocytózy z Langerhansových buněk je určována rozsahem postižení. Obecně má monosystémové onemocnění (skelet nebo lymfatické uzliny nebo kůže) benigní charakter se značnou tendencí k spontánnímu hojení v průběhu měsíců až let [33,66,91]. Zcela zásadní význam má pečlivé vstupní vyšetření (staging) k vyloučení dalších ložisek. Léčba monosystémové formy LCH nemá jednotně stanovený protokol a používají se různé léčebné modality (lokální aplikace kortikoidů –  intralezionálně nebo mast, monoterapie –  kortikoidy, vinblastin, kyretáž, radioterapie) [25,35]. U izolovaného postižení kůže, zejména u malých dětí, je vysoká pravděpodobnost spontánního zhojení, a proto je možno s intenzivní léčbou vyčkat podle klinického průběhu. Nicméně u části pacientů onemocnění progreduje do multisystémové formy LCH, a proto je třeba pečlivá dispenzarizace na specializovaném pracovišti, které má dlouhodobé zkušenosti s histiocytózou z Langerhansových buněk. Podobně není třeba při izolovaném postižení kosti okamžitě indikovat systémovou léčbu, kterou je možné zahájit až při progresi onemocnění nebo při lokalizaci, kde hrozí fraktura nebo komprese míchy či optického nervu, případně při rozsáhlé extra-oseální expanzi [9,14,26,52,86,91,98]. Uplatnění radioterapie je u ložiskového postižení kosti výrazně limitováno vzhledem k pozdním následkům. Používá se nízká dávka ozáření (6– 8 Gy), a to zejména na afekce v oblasti optického nervu a míchy [38,39,83]. Zvláštní zmínku zasluhuje plicní forma LCH. Postihuje zejména dospělé pacienty, mezi kterými výrazně převažují kuřáci. Nicméně onemocnění se vzácně vyskytuje i u dětí a má při systémové terapii příznivou prognózu [62,70,72,90,92].

U mnohočetného kostního postižení je také indikována systémová léčba. Po zavedení kombinace kortikoidů a vinblastinu v léčebném protokolu DAL- HX 83 se podařilo snížit reaktivaci onemocnění na 18 %, tedy podobně jako u jednoložiskové kostní formy LCH [91]. Na menších souborech pacientů byl prokázán příznivý léčebný efekt indometacinu, bifosfonátů a kombinace 6-merkaptopurinu a metotrexátu [30,73,96].

Léčba multisystémové formy je v současné době stále ještě stratifikována podle protokolu LCH III [59], který navazuje na předchozí studie LCH I (1991– 1995) a LCH II (1996– 2000). Pacienti léčení protokolem LCH III jsou rozděleni do 3 skupin (G 1– 3) podle lokalizace a rozsahu postižení (tab. 2). Na rozdíl od LCH II není v nové klasifikaci posuzován věk (</ > 2 roky) a v léčebním režimu je vynechán etoposid, u kterého nebyl prokázán signifikantní léčebný účinek, ale představuje vyšší riziko vzniku sekundární leukemie [56,61]. Výsledky předchozích studií prokázaly zásadní prognostický význam časné odezvy po 6 týdnech léčby [34,65], a proto je v LCH III hodnocení odezvy na léčbu po 6 týdnech. Má určující význam pro pokračování protokolu. Při dobré odpovědi („no active disease“ –  bez patrné aktivity onemocnění nebo „better“ –  regrese onemocnění) pokračuje léčba udržovací chemoterapií, jinak se znovu opakuje iniciální část protokolu. Základní kombinací systémové léčby je kombinace prednisonu (40 mg/ m²) a vinblastinu (6 mg/ m²).

Riziko reaktivace onemocnění je zejména u multisystémové formy a pohybuje se v rozmezí 27– 62 % [59]. Pro léčbu reaktivovaného onemocnění je v současné době připravován nový protokol s kombinací 2- chlorodeoxy-adenosinu (2- CdA) a cytosin-arabinosidu (Ara- C). Výsledky předchozí studie LCH- S- 98, která doporučovala monoterapii 2- CdA, zatím nebyly publikovány, ale zkušenosti s oběma preparáty na malých souborech jsou povzbuzující [3,7,69,88,93].

Léčebné výsledky u monosystémové formy jsou velmi příznivé s celkovým přežitím 95– 100 %, zatímco u multisystémového postižení je přežití do 81 % [20,64].

Navzdory pokroku ve znalostech o biologickém chování LCH, a tím zlepšení terapeutického ovlivnění onemocnění zůstává značný prostor pro další zlepšení léčebných výsledků multisystémového postižení a rezistentní formy onemocnění. Zejména u pacientů s reaktivací LCH je nadějnou metodou vysokodávkovaná chemoterapie s následnou alogenní transplantací kostní dřeně [87].

V závěru je třeba zmínit pozdní následky, které jsou častější u multisystémového postižení (71 %) než u monosystémové formy LCH (24 %). Ve výčtu pozdních následků dominuje diabetes insipidus (24 %), ortopedické obtíže (20 %), poškození sluchu (13 %) a neurologické obtíže (11 %), jak dokumentuje studie Histiocytární společnosti [43], případně plicní změny (11 %) [7].

Závěr

Léčebné výsledky u monosystémové formy jsou velmi příznivé s celkovým přežitím 95– 100 %, zatímco u multisystémového postižení je přežití do 81 %. Výzvou pro další výzkum tedy zůstává léčba multisystémového onemocnění, zejména s postižením tzv. rizikových orgánů (plíce, játra, slezina a hematopoetický systém). Je zapotřebí začlenit molekulárně genetické studie v rámci mezinárodních protokolů, které by mohly umožnit průkaz případných markerů či prognostické faktory a pomohly cíleně stratifikovat léčebný režim. Jen tak je možné včas odlišit formy onemocnění, které jsou primárně rezistentní nebo indolentní k používaným léčebným schématům.

Podporováno výzkumným záměrem VZMZ 64203/ 6715.

doc. MUDr. Hubert Mottl, CSc.

www.fnmotol.cz

e-mail: hubert.mottl@fnmotol.cz

Doručeno do redakce: 9. 9. 2010