Ascites u Mulibrey syndromu

Download PDF English version

Authors: L. Husová ¹; P. Husa ²
Authors‘ workplace: Interní hepatogastroenterologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jan Lata, CSc. ¹; Klinika infekčních chorob Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Petr Husa, CSc. ²
Published in: Vnitř Lék 2009; 55(6): 604-607
Category: Case Reports

Overview

Autoři popisují případ dospělého 22letého muže s Mulibrey syndromem. Jde o autozomálně recesivně dědičnou chorobu, která se projevuje výskytem mnohočetných malformací. U nemocného byla diagnostika Mulibrey syndromu nejdříve na základě klinických projevů (faciální dysmorfie, porucha růstu, svalová hypotrofie) a později byla potvrzena genetickým vyšetřením. V 18 měsících věku byl nemocný operován pro Wilmsův tumor s následnou cytostatickou terapií. Od 11 let se začaly objevovat otoky obličeje, krku a dolních končetin a byla diagnostikována porucha diastolické funkce srdečních komor. Ve 13 letech podstoupil chlapec perikardektomii bez významného klinického efektu. V klinickém obraze dominoval výrazný ascites, který si v 15 letech vyžádal opakované punkce. Po zavedení adekvátní diuretické léčby došlo ke zlepšení subjektivních potíží a zvládnutí ascitu konzervativní terapií bez nutnosti opakovaných punkcí.

Klíčová slova:
Mulibrey syndrom – Wilmsův tumor – konstriktivní perikarditis – ascites

Úvod

Syndrom mnohočetných malformací (Mulibrey syndrom) je raritní onemocnění vznikající na genetickém podkladě. Jde o autozomálně recesivně dědičnou chorobu, která vzniká prenatálně mutací v TRIM37 genu kódující peroxisomální TRIM37 protein neznámé funkce. Výskyt Mulibrey syndromu byl nejčastěji zaznamenán ve Finsku, v ostatních zemích jde o ojedinělé případy, které byly popsány. U nás je popsán pouze případ jediného nemocného [1]. Název Mulibrey syndrom je odvozen podle nejčastěji se objevujících klinických příznaků: MUSCLE – svalová hypotrofie, LIVER – hepatomegalie, BRAIN – makrocefalie s klenutým čelem, EYE – prominující oči a pigmentové změny retiny [1–4]. Klinické příznaky a jejich četnost je uvedena v tab. 1 [2,3].

U nemocných s Mulibrey syndromem je rovněž popisováno zvýšené riziko vzniku Wilmsova tumoru [5–7]. U pacientů s Mulibrey syndromem se vyskytuje Wilmsův nádor asi ve 4 % [8]. Různý stupeň postižení perikardu a myokardu může vést u nemocných s tímto syndromem k srdečnímu selhání a předčasné smrti [9]. Mulibrey syndrom se vyskytuje hlavně ve Finsku, v ostatních zemích jsou popisovány pouze jednotlivé případy (2 Argentina, 1 Španělsko, 1 Turecko, 1 Austrálie). Existuje asi 110 popsaných případů, z toho kolem 85 z Finska [5,10–12].

Popis případu

22letý mladý muž s Mulibrey syndromem byl přijat na interní pracoviště pro narůstající velký ascites. Výška nemocného byla 124 cm, váha 29 kg a obvod v pase 86 cm. Pacient byl bez postižení intelektu (vyučen hodinářem). Mladý muž před přijetím užíval furosemid v dávce 40 mg 2krát denně. Tato dávka byla navýšena pro velký ascites z dávky 40 mg furosemidu ob den a jiné léky tento nemocný neužíval. Z dokumentace a anamnestických údajů se tento muž narodil jako druhorozený mladým, zdravým, nepříbuzným rodičům po nekomplikované graviditě s váhou 2 450 g a 48 cm. Již při prvním vyšetření byla popsána svalová dystrofie a nápadné neurokranium. V roce věku vážil nemocný 6 200 g. Pro neprospívání byl vyšetřován od necelých 2 let. Při vyšetření byl v 18 měsících věku dítěte diagnostikován a následně operován Wilmsův nádor pravé ledviny, byla provedena pravostranná nefrektomie a následovala onkologická léčba (cytostatická). Pokračovalo neprospívání nemocného, nádorová progrese byla vyloučena, endokrinologická vyšetření byla negativní. Terapie růstovým hormonem nepřinesla očekávaný výsledek. V 5 letech byl odeslán ke genetickému vyšetření. Na základě poruchy růstu, svalové hypotrofie, faciální dysmorfie (vysoké čelo, prominující oči, malá ústa s natěsnanými zuby, velké ušní boltce, triangulární brada) bylo vysloveno podezření na Mulibrey syndrom. V 8 letech vážil chlapec 17,5 kg a měřil 116 cm. Tuto diagnózu podporoval nález hepatomegalie, přesuny pigmentu na očním pozadí, RTG obraz „J“ selly a malé frontální, maxilární a sfenoidální siny a fibrózní dysplazie pravé tibie. Genetická diagnostika Mulibrey syndromu byla potvrzena v 16 letech nemocného na základě vyšetření provedených v zahraničí, ta potvrdila v regionu RING-B-box na 17q22-q23 (frameshift) mutaci posouvající čtecí rámeček delecí 5 bp v pozici 838–842 MUL genu v homozygotním stavu. Tato mutace byla v heterozygotním stavu potvrzena u obou rodičů a starší sestry nemocného [1]. V 11 letech nemocného se začaly objevovat otoky v obličeji a na krku, u pacienta byla zjištěna hypoalbuminemie a kardiologickým vyšetřením byla potvrzena porucha diastolické funkce srdečních komor, provedená vyšetření a biopsie myokardu však nebyly schopny rozlišit mezi konstriktivní perikarditidou a restriktivní myokarditidou. Postupně u chlapce vznikl ascites s omezením hybnosti a dušností. Ve 13 letech byla provedena perikardektomie bez výrazného klinického efektu. Uvažovaná transplantace srdce nebyla pro přidružené problémy u pacienta doporučena. Pacient i rodiče se k dalšímu vyšetřování a opakovaným pobytům v nemocnici stavěli negativisticky a v průběhu asi 2 let lékařskou pomoc nevyhledali. Od 15 let do přijetí na naše pracoviště byl však chlapec opakovaně hospitalizován pro velký ascites s nutností opakovaných punkcí při zavedené diuretické terapii (furosemid 40 mg/den). Byl proveden i onkologický screeningbez potvrzení nádorového onemocnění. Po přijetí na naše pracoviště bylo provedeno vyšetření ascitu na cytologické vyšetření s nálezem hemoragického, málo buněčného výpotku charakteru transudátu. Biochemické vyšetření ascitu prokázalo tyto výsledky: kreatinin 60 μmol/l, amyláza 0,72 μkat/l, laktátdehydrogenáza 3,7 μkat/l, triglyceridy 16,62 mmol/l, glukóza 6,2 mmol/l, celková bílkovina 53 g/l, albumin 35 g/l, sodík 129 mmol/l, kalium 4,1 mmol/l, chloridy 91 mmol/l. V ascitu nebyla prokázána spontánní bakteriální peritonitida (negativní bakteriologický nález, leukocyty 0,15 × 109/l a neutrofily 0,04 × 109/l). Vysoká hodnota albuminu v ascitu podporovala v diferenciální diagnostice posthepatální etiologii portální hypertenze. Biochemická vyšetření séra prokázala lehce sníženou hladinu sodíku 133 mmol/l, vyšší hodnotu gamaglutamyltransaminázy (GMT) 1,42 μkat/l, snížený cholesterol 3,7 mmol/l, byla prokázána lehká sideropenická anémie (erytrocyty 3,75 × 10¹²/l, hemoglobin 118 g/l, železo 8,7 μmol/l). Bez patologického nálezu byly sérové hodnoty urey, kreatininu, asparátaminotrasferázy (AST), alaninaminotrasferázy (ALT), alkalické fosfatázy (ALP), celkové bílkoviny (CB), albuminu, triglyceridů, elektroforézy bílkovin. Funkční vyšetření ledvin bylo rovněž v normě, stejně jako protrombinový čas. Provedená vyšetření na patologii jaterních chorob (virové, metabolické, autoimunitní) nepřinesla patologický výsledek. Gastroskopické vyšetření bylo bez nálezu varixů či jiné patologie, sonografické vyšetření potvrdilo velký ascites s nemožností podrobnějšího hodnocení nitrobřišních orgánů. Computerová tomografie (CT) prokázala atypické sycení jater, a to jak toky v dolní duté žíle a jejich větvích se suspektní arteriovenózními zkraty, tak především v portální fázi mramorovanou strukturu jater, tak jako při Budd‑Chiary syndromu a patrné kalcifikace perikardu. Dopplerovské vyšetření porty potvrdilo podezření na portosystémové spojky. Echokardiografické vyšetření prokázalo obě zvětšené předsíně, mitrální i trikuspidální insuficienci, odrazivý perikard a nezvětšené srdeční komory, ejekční frakci kolem 45 % a konstriktivní typ křivky levé komory. U pacienta byla následně zavedena kombinovaná terapie furosemidem (40 mg/den) a spironolaktonem (100 mg/den) s dobrou tolerancí a výborným klinickým efektem. Tato terapie vedla ke snížení váhy na 25 kg (původně 29 kg) a snížení obvodu břicha na 77–80 cm (z 86 cm) (obr. 1 a 2), nebyly nutné další punkce ascitu a tato terapie je klinicky účinná i po dobu dalších 3 let, tedy do 25 let věku nemocného. Spolupráce stran provedení dalších vyšetření je z pozice pacienta negativistická, invazivní a mnohá i neinvazivní vyšetření odmítá absolvovat. Kontrolní vyšetření ultrazvukové po 3 letech prokázalo vyšší echogenitu jaterního parenchymu (difuzní hepatopatii typu fibrózy až cirhózy), hepatomegalii 10 × 12 cm, ascites, rozšířenou dolní dutou žílu na 2,2 cm se smíšeným tokem, mohutnou střední jaterní žílu a gracilní pravou a levou jaterní žíly – nepřímé známky portální hypertenze. RTG vyšetření hrudníku ukázalo atypický tvar srdečního stínu s kalcifikacemi při levé kontuře, s vakovitým vyklenutím pravé komory a s difuzně výrazně akcentovanou bronchovaskulární plicní kresbou. Kontrolní echokardiologické vyšetření u špatně vyšetřitelného pacienta prokázalo drobné srdeční oddíly, relativně prostornější levou síň, mitrální insuficienci, neprokázalo hypertrofii srdečních stěn, přetrvávala výrazná kalcifikace perikardu a výrazná dilatace dolní duté žíly. V echokardiologickém obraze byly vyjádřeny nepřímé známky konstrikce. Z laboratorních vyšetření přetrvává lehká sideropenická anémie (erytrocyty 3,95 × 10¹²/l, hemoglobin 127 g/l, sérové železo 10,5 μmol/l), hyponatremie 127 mmol/l, hypochloremie 85 mmol/l, nízká osmolarita séra 259 mosm/kg, vysoká CB 83,9 g/l, hyperalbuminemie 51,4 g/l, z jaterních testů pak vyšší hodnoty AST 0,77 μkat/l a GMT 1,8 μkat/l, ostatní vyšetřené laboratorní hodnoty pak nevykazovaly patologii (urea, kreatinin, funkce ledvin, kalium, kalcium, elektroforéza bílkovin, ALT, ALP, laktátdehydrogenáza, cholesterol, trigliceridy, glykemie, bilirubin, protrombinový čas). V imunoelektroforéze moče nebyly prokázány patologické paraproteiny, jen vyšší hladina albuminu a transferinu. V současné době se pacient rozmýšlí, zda absolvuje další navrhovaná vyšetření.

**Obr. 1–2. Vzhled pacienta s Mulibrey syndromem.**

Diskuze

U osob s Mulibrey syndromem i přes léčbu růstovými hormony nedochází k dosažení průměrné výšky v dospělosti. U našeho pacienta i přes terapii růstovým hormonem je výška v dospělosti 124 cm. Při sledování pacientů se stejnou diagnózou a terapií růstovými hormony v prepubertálním věku měla terapie na konečnou výšku malý vliv (ženy 136 cm, muži 150 cm). Terapie byla sice bezpečná s dobrým, ale přechodným efektem a s malým vlivem na výšku nemocných v dospělosti [13].

Kongestivní srdeční selhání je často příčinou smrti nemocných s Mulibrey syndromem. Lipsanen-Nyman et al uvádí soubor 49 pacientů s Mulibrey syndromem s výskytem kongestivního srdečního selhání u 25 pacientů (51 %), perikardektomii pro kongestivní kardiomyopatii prodělalo 19 pacientů (39 %), zemřelo 10 (22 %) pro kardiální příčinu a 5 (10 %) z jiného důvodu. Z 19 perikardektomovaných se klinický stav zlepšil u 12 nemocných. Neúspěch operace u zbývajících pacientů autor vysvětluje spolupodílem nejen postižení perikardu (konstriktivní perikarditida), ale i myokardu a endokardu (myokardiální hypertrofie, myokardiální fibróza, endokardiální fibróza) [14]. Různé stupně postižení perikardu a myokardu mohou vést k srdečnímu selhání a být příčinou předčasné smrti [8,9]. Délka života je u nemocných s Mulibrey syndromem limitována postižením srdce [15]. Rovněž u našeho nemocného nebyl klinický efekt po provedené perikardektomii. Předpokládáme, že i u něho jde o kombinované postižení perikardu a myokardu, a to nejen v rámci vrozené choroby, ale i možným spolupodílem onkologické léčby v dětství. U našeho nemocného postižení srdce vedlo ke vzniku hepatomegalie v důsledku venostázy s následnou pravděpodobnou jaterní přestavbou se vznikem portální hypertenze. Objektivizace jaterního postižení však díky omezené spolupráci s nemocným není v současné době možná. A tak může být naše tvrzení pouze hypotetické. Postižení srdce je však u našeho pacienta příčinou jak subjektivních potíží (omezení hybnosti, dušnost), tak objektivního stavu (ascites). Zavedení správné diuretické léčby u pacienta neslo řadu obtíží, dávky pro sice věkem dospělého nemocného, ale somatickým vzhledem dítěte musely být obtížně a postupně vytitrovány. Rovněž nebyla účinná pouze kličková diuretika, pravděpodobně s rozvojem portální hypertenze při přestavbě jaterního parenchymu musela být doplněna kalium šetřící diuretickou léčbou. Stav je v důsledku léčby a orgánového postižení komplikován laboratorními známkami iontového rozvratu (hyponatremie, hypochloremie, hypoosmolarita séra), ale bez klinického významu.

Závěr

Případ nemocného s Mulibrey syndromem, který se vyskytl v České republice, je velmi raritní, byl diagnostikován na základě klinických příznaků. Genetické potvrzení diagnostiky nám však neulehčilo léčbu tohoto nemocného. Dominujícím postižením je postižení kardiální s dominujícím pravostranným selháním s masivním, přechodně i s velkým ascitem a hepatomegalií a suspektní přestavbou jaterního parenchymu. Kombinace léčby diuretické pak zlepšila kvalitu života nemocného a umožnila konzervativní terapii ascitu, bez nutnosti opakovaných punkcí. Současný klinický stav je uspokojivý, avšak komplikace při mnohočetných postiženích lze v budoucnu ještě očekávat. A i když spolupráce ze strany pacienta není ideální, provedení dalších vyšetření by bylo jistě zajímavé z medicínského hlediska, ale pravděpodobně by nevedlo ke zlepšení stavu našeho nemocného.

Doručeno do redakce: 22. 11. 2008

Přijato po recenzi: 9. 3. 2009

MUDr. Libuše Husová, Ph.D.

www.fnbrno.cz

e‑mail: lhusova@fnbrno.cz

Sources

1. Seemanová E. Mulibrey syndrom s výskytem Wilmsova tumoru. Čes Slov Pediat 2002; 57: 509–511.

2. Karlberg N, Jalanko H, Perheentupa L et al. Mulibrey nanism: clinical features and diagnostic criteria. J Med Genet 2004; 41: 92–98.

3. Kallijärvi J, Hämäläinen RH, Karlberg N et al. Tissue expression of the mulibrey nanism – associated TRIM37 protein in embryonic and adult mouse tissues. Histochem Cell Biol 2006; 126: 325–334.

4. Hämäläinen RH, Joensuu T, Kallijärvi J et al. Characterisation of the mulibrey nanism‑associated TRIM37 gene: transcription initiation, promoter region and alternative splicing. Gene 2006; 366: 180–188.

5. Hämäläinen RH, Mowat D, Gabett MT et al. Wilm’s tumor and novel TRIM37 mutations in an Australian patient with Mulibrey nanism. Clin Genet 2006; 70: 473–479.

6. Scott RH, Stiller CA, Walker L et al. Syndromes and constitutional chromosomal abnormalities associated with Wilms tumour. J Med Genet 2006; 43: 705–715.

7. Seemanová E, Bartsch O. Mulibrey nanism and Wilms tumor. Am J Med Genet 1999; 85: 76–78.

8. Avela K, Lipsanen-Nyman M, Idänheimo N et al. Gene enconding a new RING-B-box-Coiled-coil protein is mutated in mulibrey nanism. Nat Genet 2000; 25: 298–301.

9. Kivistö S, Lipsanen-Nyman M, Kupari M et al. Cardiac involvement in Mulibrey nanism: characterization with magnetic resonance imaging. J Cardiovasc Magn Reson 2004; 6: 645–652.

10. Lapunzina P, Rodríguez JI, de Matteo E et al. Mulibrey nanism – 3 additional patients and review of 39 patients. Am J Med Genet 1995; 55: 349–355.

11. Jagiello P, Hammans C, Wieczorek S et al. A novel splice site mutation in the TRIM37 gene causes mulibrey nanism in a Turkish family with phenotypic heterogeneity. Hum Mutat 2003; 21: 630–635.

12. Karlberg S, Tiitinen A, Lipsanen-Nyman M. Failure of sexual maturation in Mulibrey nanism. N Engl J Med 2004; 351: 2559–2561.

13. Karlberg N, Jalanko H, Lipsanen-Nyman M. Growth and growth hormone therapy in subjects with Mulibrey nanism. Pediatrics 2007; 120: e102–e111.

14. Lipsanen-Nyman M, Perheentupa J, Rapola J et al. Mulibrey heart disease: clinical manifestations, long‑term course, and results of pericardiectomy in a series of 49 patients born before 1985. Circulation 2003; 107: 2810–2815.

15. Perheentupa J, Leisti S, Autio S et al. Mulibrey nanism, an autosomal recessive syndrome with pericardial constriction. Lancet 1973; 2: 351–355.