Inzulin senzitizující léky

Inzulin senzitizující léky jsou dnes ve formě metforminu jako základního léku součástí léčby prakticky každého diabetika 2. typu. Na počátku terapie je používán metformin, později jsou často používány inzulinové senzitizéry (PPAR‑γ stimulátory) rosiglitazon a pioglitazon. V současné době dochází ve skupině inzulinových senzitizérů k rozsáhlému výzkumu nových farmak. Ve vývoji jsou tzv. double senzitizéry, panPPAR sezitizéry, PPAR‑γ senzitizéry. Nejperspektivnější skupinou jsou selektivní modulátory PPAR‑γ.

Úvod

V současné době se v klinické praxi používá řada léků, které ovlivňují inzulinovou rezistenci. Patří k nim zejména thiazolidindiony, metformin, v menší míře pak antihypertenziva agonisté α1‑adrenergních receptorů, inhibitory ACE, antagonisté AT₁ receptoru [1].

Metformin

Metformin je dnes lékem první volby u všech diabetiků 2. typu bez ohledu na body mass index [2]. Podle doporučení Americké diabetologické asociace z ledna roku 2008 je experty doporučeno zvážit u rizikových pacientů podání metforminu už v prediabetickém stadiu. Někteří toto rozhodnutí zpochybňují, protože u každého pacienta s poruchou glykoregulace (IFG – impaired fasting glucose či IGT – impaired glucose tolerance) se nerozvine manifestní diabetes [3]. Hlavní účinek metforminu je potlačení glukoneogeneze, má však i další efekty na glukózový a lipidový metabolizmus. Snižuje hladiny inzulinu, je tedy inzulin šetřící lék. Zvýšení inzulinové senzitivity nebylo ve všech studiích s metforminem zcela jednoznačně prokázáno. Mechanizmus účinku metforminu je zcela odlišný od mechanizmu účinku thiazolidindionů, dominuje suprese glukoneogeneze, a tím i výdej glukózy z jater. Metformin je vhodnější označit jako inzulin šetřící lék, i když se používá i pojem inzulinového senzitizéru [4].

Potlačení glukoneogeneze a zvýšení její utilizace ve svalu zvyšuje účinek inzulinu. Metformin snižuje hyperinzulinemii nalačno, obvykle stabilizuje hmotnost a může usnadnit snižování hmotnosti. Metformin v dávce 2krát 850 mg denně snížil riziko progrese poruchy glukózové tolerance do manifestního diabetu o 31 % [5], snižuje triglyceridemii a LDL‑cholesterol. Vliv na krevní tlak není klinicky prokázán, prokazatelně však snižuje hladinu PAI 1, agregaci destiček a hladiny fibrinogenu. U obézních diabetiků bylo prokázáno snížení výskytu infarktu myokardu, makroangiopatických komplikací a o 1/3 i kardiovaskulární mortality [4].

U diabetiků 2. typu snižuje metformin glykemii nalačno průměrně o 2,6 mmol/l, hodnotu HbA_1c o 1–2 %. Většinou nestačí monoterapie a je nutná včasná kombinace s dalšími antidiabetiky (sulfonylureou, thiazolidindiony, inkretinová analoga, gliptiny, inzulinem) [2].

Inzulinové senzitizéry

Do skupiny inzulinových senzitizérů patří agonisté PPAR‑γ– thiazolidindiony, které dnes využíváme v rutinní klinické praxi jako antidiabetika. V experimentu byla prokázána u primátů a králíků jejich schopnost ovlivnit široké spektrum abnormalit, které jsou sdružovány pod pojem metabolický syndrom. PPAR aktivita byla však popsána i u dalších molekul, např. u antihypertenziv (telmisartan) a sulfonylureového antidiabetika glimepiridu, klinický význam je ale sporný [6].

Mechanizmus pleiotropních účinků thiazolindionů vychází primárně z tukové tkáně. I když stále není detailně prozkoumán, je nepochybné, že thiazolidindiony ovlivňují jaderné receptory v tukových buňkách. Snižují akumulaci viscerálního tuku, mobilizují mastné kyseliny, snižují tvorbu cytokinů (např. TNF‑α) a zvyšují tvorbu adiponektinu. Ve svalech se účinek projeví zvýšenou utilizací glukózy, v jaterní buňce potlačením glukoneogeneze, zpomaluje se vyčerpání funkce β-buněk. Důležitým výsledkem účinku thiazolidindionů je zlepšení funkce endotelu cév.

Protektivní účinek rosiglitazonu na inzulinovou sekreci byl prokázán nejen experimentálně, ale i klinicky. Cavaghan prokázal u 14 obézních osob s poruchou glukózové tolerance při medikaci troglitazonem (proti skupině s placebem) zvýšení sekrece inzulinu při každé glykemii [7]. V klinické studii ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) se u diabetiků 2. typu rovněž potvrdil dlouhodobý protektivní vliv rosiglitazonu na funkci β-buněk [8]. Inzulin senzitizující léky (v této studii tedy metformin i rosiglitazon) vedly k selhání léčby v monoterapii významně méně než sulfonylurea.

V současné době jsou v klinické praxi rutinně používány 2 zástupci thiazolidindionů, první zástupce thiazolidindionů – troglitazon byl již před několika lety stažen z trhu pro zvýšený výskyt jaterního selhání. Tyto pluripotentní metabolické léky zlepšují u diabetiků 2. typu inzulinovou rezistenci – zvyšují tedy citlivost na inzulin („inzulinové senzitizéry“), zvyšují sekreci inzulinu, nevyvolávají hypoglykemie. Renální insuficience není kontraindikací jejich podání a jsou dobře tolerovány.

Z klinických studií jsou pro praxi důležité zejména výsledky vlivu thiazolidindionů na lipidové spektrum, kardiovaskulární komplikace a kostní metabolizmus.

Review 6 randomizovaných klinických studií potvrdila snížení LDL‑cholesterolu u pioglitazonu, mírné zvýšení LDL‑cholesterolu u rosiglitazonu, zvýšení HDL‑cholesterolu o 10 % a snížení hladiny triglyceridů u obou zástupců [9]. V randomizované studii, srovnávající přímo účinky pioglitazonu a rosiglitazonu na lipidové spektrum, obdrželo 735 dyslipidemických diabetiků 2. typu náhodně rosiglitazon nebo pioglitazon. U pioglitazonu ve srovnání s rosiglitazonem došlo k snížení triglyceridů o 0,59 mmol/l (vs 0,15 mmol/l), zvýšení HDL‑cholesterolu o 0,13 mmol/l (vs 0,06 mmol/l) a snížení LDL‑cholesterolu o 0,32 mmol/l, u rosiglitazonu bylo zjištěno zvýšení o 0,55 mmol/l [10].

V roce 2007 byla publikována metaanalýza Nissena, která ukazovala na zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě rosiglitazonem [11]. Již dříve bylo prokázáno, že thiazolidindiony mají kromě hypoglykemizujícího účinku také další účinky: snížení krevního tlaku, úprava dyslipidemie, efekt na strukturu a funkci cév, efekt na úpravu sekrečního profilu adipokininů a na snížení oxidačního stresu a efekt na stabilizaci koronárních lézí. Nežádoucí účinky se projevují retencí tekutin, zhoršením srdečního selhání a vzestupem hmotnosti. Proto byl výsledek Nissenovy metaanalýzy překvapující. Stimulace PPAR‑g ovlivňuje děje proaterogenní i antiaterogenní. PPAR stimulace se také uplatňuje v řízení exprese genů zapojených v metabolizmu lipidů a glycidů, regulaci inzulinové senzitivity, karcinogenezi a dělení buněk a v regulaci zánětlivé reakce [6].

Největší diskuze se týkaly i dalších studií, které zkoumají vztahy PPAR‑g stimulace k ateroskleróze. Ve studii PROACTIVE (PROspective PioglitAzone Clinical Trial In MacroVascular Events) [12] s pioglitazonem byl efekt jasně pozitivní. Výskyt kardiovaskulárních příhod poklesl nesignifikantně o 10 % (p = 0,095), o 16 % klesla celková mortalita a výskyt nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody (p = 0,027).

V květnu roku 2007 uveřejnil časopis New England Journal of Medicine Nissenovu metaanalýzu studií s rosiglitazonem [11], poukazující na zvýšený výskyt infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin u pacientů léčených rosiglitazonem. Retrospektivní Nissenova metaanalýza zahrnula 40 malých a 2 velké klinické studie DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) a ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) ve srovnání s kontrolní skupinou, léčenou jinými léky než rosiglitazonem. V rosiglitazonové skupině bylo popsáno 86 případů infarktu myokardu ve srovnání se 72 případy u kontrolní skupiny a dále 39 úmrtí z kardiovaskulárních příčin ve srovnání s 22 u kontrol. Riziko infarktu myokardu po terapii rosiglitazonem bylo stanoveno 1,43 (1,03–1,98; p = 0,03) a riziko kardiovaskulárního úmrtí 1,64 (0,98–2,74; p = 0,06). Riziko úmrtí ze všech příčin bylo nesignifikantní 1,18 (0,89–1,55; p = 0,24).

Přes rozsáhlou diskuzi byl lék ponechán mezinárodními autoritami – americkou FDA (Food and Drug Administration), evropskou EMEA (European Medicines Agency) i naším SÚKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv) na trhu. Pozitivní efekty inzulinových senzitizérů nepochybně převažují nad kontroverzními. Po zveřejnění výsledků, vyvolávajících pochybnosti v souvislosti s léčbou rosiglitazonem, byla publikována předběžná analýza probíhající prospektivní studie RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) [13]. Jedná se o velkou randomizovanou klinickou studii, jejímž cílem je zjistit bezpečnost léčby rosiglitazonem v kombinaci se sulfonylureou nebo metforminem. Předběžná zpráva zahrnuje data 4 447 účastníků sledovaných průměrně 3,75 let, přičemž zjištěné riziko kardiovaskulárního úmrtí je 0,83 (0,5–1,36; p = 0,46), riziko infarktu myokardu 1,17 (0,75–1,82; p = 0,5) a riziko kardiálního selhání 2,24 (1,27–3,97; p = 0,006). Tyto výsledky tedy nepotvrdily kardiotoxické vlivy rosiglitazonu. Benefity z podání tohoto léku pravděpodobně převažují. Po publikovaných analýzách pak EMEA v lednu roku 2008 upravila kontraindikace podání rosiglitazonu, takže zahrnují alergie na složky léku, srdeční selhání nebo anamnézu srdečního selhání (NYHA I–IV), akutní koronární syndromy (nestabilní angina pectoris, NSTEMI a STEMI), zhoršení jaterních funkcí a diabetickou ketoacidózu a diabetické prekoma.

Thiazolidindiony zůstávají dále významnou skupinou perorálních antidiabetik a v kombinaci s metforminem jako lékem první volby jsou dnes jako jedna z možností léčby diabetu 2. typu nepostradatelné.

Vedlejší účinky dnešních inzulinových senzitizérů

Vývoj inzulinových senzitizérů pokračuje dále, už dnes je zkoušena řada inzulinových senzitizérů, působících pozitivně na hyperglykemii i na komplikace diabetu.

K hlavním nežádoucím účinkům této lékové skupiny patří retence tekutin a městnavé srdeční selhání. Retence tekutin může vzniknout u všech thiazolidindionů. Periferní otoky se vyskytují u 4–6 % pacientů (vs 1–2 % u placeba), častěji se vyskytují při anamnéze srdečního selhání a mohou vést k zhoršení srdečního selhání. To je vysvětlováno zvýšenou reabsorpcí sodíku v membráně buněk sběracích tubulů za přispění dalšího faktoru (např. srdečního selhání). Klíčové je pozorné klinické sledování rizikového pacienta, doplněné o adekvátní vyšetření (RTG, EKG, echokardiografické vyšetření a další podle stavu).

Thiazolidindiony zasahují také do kostního metabolizmu. Po pioglitazonu i rosiglitazonu byl zjištěn častější výskyt fraktur u žen (nikoliv u mužů) ve srovnání s placebem, především na dolních končetinách [14].

Metformin a inzulinové senzitizéry v prevenci diabetu 2. typu

K využití metfrominu v léčbě pacientů s glykoregulačními poruchami před vznikem diabetu vedla především studie DPP (Diabetes Prevention Programm), která ukázala výrazný úspěch podání metforminu v prevenci diabetu.

Zajímavé jsou výsledky thiazolidindionů v prevenci diabetu [15]. Už studie TRIPOD (Troglitazone In Prevention Of Diabetes ) s ženami s gestačním diabetem a DPP (u obézních lidí s poruchou glykoregulace) přinesly nadějné výsledky s troglitazonem ve snížení rozvoje poruchy glykoregulace. Tento lék byl ale později stažen z klinického užívání. Vůbec největším úspěchem prevence diabetu je 82% pokles výskytu diabetu při užití pioglitazionu ve studii ACT NOW (ACTos NOW for the Prevention of Diabetes). Podobný je i výsledek studie DREAM, kde rosiglitazon snížil výskyt diabetu o 60 % [15].

Potenciální nové léky ovlivňující PPAR

Výzkum léků ovlivňujících PPAR receptory není zdaleka u konce. Ve vývoji je řada dalších léků ovlivňujících PPAR receptory [16]. Rosiglitazon a pioglitazon jsou klasické γ-senzitizéry.

Přehled dnes vyvíjených PPAR‑δ senzitizérů uvádí tab. 1. Část těchto látek má velkou perspektivu i v léčbě obezity a kožních onemocnění [6,17].

Velmi perspektivní skupinou jsou tzv. selektivní modulátory PPAR‑γ (SPPARM), parciální agonisté PPAR‑γ (tab. 2). Koncept jejich klinického využití je založen na interakci agonista-selektivní receptor-kofaktor, která ovlivňuje regulaci genu. Selektivní PPAR‑γ modulátory mají žádoucí efekt na metabolizmus glukózy bez vedlejšího účinku (např. na zvýšení hmotnosti). Tyto látky mají tedy menší adipogenní účinek než klasické thiazolidindiony [16].

Důležitou skupinou jsou tzv. double senzitizéry α– γ (tab. 3), které působí jako antidiabetika i hypolipidemika. Významné jsou i kombinace s působením na PPAR‑δ. Tzv. glitazary se dostaly do pokročilé fáze klinického vývoje, jejich distribuce však byla pro vedlejší účinky zastavena.

Patrně nejvíce perspektivní skupinou jsou tzv. panPPAR agonisté. Jejich efekt by měl být podle experimentů na zvířatech velmi komplexní. Prozatímní výsledky potvrzují významné snížení inzulinové rezistence, zlepšení lipidogramu i obezity a pravděpodobně mají též komplexní efekt na metabolický syndrom. Je zajímavé, že panPPAR senzitizér, působící na PPAR‑α , PPAR‑γ i PPAR‑δ, je bezafibrát, tedy látka velmi stará. Její další efekty kromě hypolipidemického jsou však velmi slabé [18]. V tab. 4 je uvedena řada perspektivních látek ovlivňujících diabetes, lipidy, aterogenezi i metabolický syndrom.

Závěr

Skupina inzulin senzitujících léků je dnes významnou součástí léčby diabetu a v určité fázi onemocnění je užívá prakticky každý diabetik 2. typu. Metformin je dnes antidiabetikem první volby, rovněž thiazolidindiony si udržely své významné postavení v léčbě. Pokračuje vývoj celé řady dalších variant léků ovlivňujících receptory PPAR. Počet vyvíjených PPAR senzitizérů je extrémně vysoký a je velmi pravděpodobné, že v budoucnu půjde o látky léčící nejen diabetes 2. typu, ale komplexně i metabolický syndrom. 

Doručeno do redakce: 14. 2. 2009

doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D.

www.fnhk.cz

e‑mail: smahelov@lfhk.cuni.cz