24letý muž s horečkami, multiorgánovou dysfunkcí a rychle progredujícím ARDS

Overview

24letý muž byl přijat s anamnézou kašle, bolestí v krku, s horečkou, makulopapulózním exantémem, perikardiálním a pleurálním výpotkem. I přes extenzivní vyšetřovací proces nebyla prokázána infekční, autoimunitní, hematologická či onkologická etiologie jeho potíží. Širokospektrá antibio­tická terapie a následně empiricky podávaný kortikoid nezvrátily nepříznivý průběh onemocnění s rozvojem multiorgánového selhání a rychle progredujícím ARDS. Stillova choroba dospělých je pravděpodobným vysvětlením těchto symptomů. Jedná se o vzácné onemocnění neznámé prevalence, patogeneze a etiologie. Klinicky je typicky charakterizována vysokými horečkami, artritidou, exantémem a možným postižením dalších orgánů. Diagnóza je založena na naplnění klinických kritérií a je zapotřebí vyloučit infekci, neoplazie, autoimunitní onemocnění. Vzácně může toto onemocnění probíhat fatálně. V terapii se využívá nesteroidních antirevmatik v kombinaci s kortikoidy, při závažném orgánovém postižení se nadějnými jeví preparáty bio­logické léčby (anti‑TNF‑α, anti‑IL‑1), rituximab nebo intravenózní imunoglobuliny.

Klíčová slova:
horečka –  exantém –  multiorgánová dysfunkce –  ferritin –  Stillova choroba dospělých

Kazuistika

24letý, dosud zdravý muž, pracující v domově důchodců jako ošetřovatel, navštívil svého praktického lékaře s anamnézou bolestí v krku, suchého kašle a náhle vzniklých febrilií přes 39 °C. Ambulantní antibio­tická léčba (fenoxymetylpenicilin a doxycyklin) byla bez efektu a pacient byl přijat na interní oddělení oblastní nemocnice. Při příjmu trvaly febrilie, bolesti v krku, byla přítomna krční lymfadenopatie. Laboratorně dominovala leukocytóza (19 × 10⁹/l), CRP 464mg/l, vysoká sedimentace (85mm/h) a elevace transamináz. RTG snímek plic a USG břicha byly bez patologického nálezu. Po odběru mikrobio­logického materiálu byla vyměněna dosavadní antibio­tika za intravenózní amoxicilin/klavulanát a gentamicin. Současně se objevil makulopapulozní exantém, který kožní lékař vyhodnotil jako toxoalergický při užívaných antibio­ticích. Transtorakální a jícnové echokardiografické vyšetření, CT hrudníku a břicha prokázaly perikardiální a pohrudniční výpotek, zmnožené uzliny v axilách a mediastinu a hepatosplenomegalii. Nebyla objevena malignita či ložisko možné infekce. Veškerá mikrobio­logická vyšetření byla negativní. Virologický screen­ing včetně panelu myokarditid byl negativní. Negativní výsledky imunologického vyšetření, antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti extrahovatelným nukleárním antigenům (ENA), protilátky proti dvouvláknové DNA (anti dsDNA), protilátky proti cytoplazmě neutrofilů ANCA, antifosfolipidové protilátky APA, protilátky proti bazální membráně glomerulů (anti GBM), revmatoidní faktor (RF), C3 složka komplementu, nepodporovaly diagnózu autoimunitního onemocnění.

Pro trvající febrilní špičky byla empiricky změněna antibio­tika na cipro­floxacin a clarithromycin, negativní sérologická vyšetření však nesvědčila pro atypickou infekci, např. mykoplazmovou či chlamydiovou. Při bronchoalveolární laváži byly kultivačně zachyceny hemofily a Candida crusei. Negativní byl sérologický průkaz Legionelly či mykobakterií. Punkce pohrudničního výpotku prokázala mírně hemoragický výpotek charakteru exsudátu, cytologicky s mezoteliemi a četnějšími segmenty, kultivačně negativní. Objevila se krustózní rinitida s drobnou epistaxí, bio­psie neprokázala granulomatózní proces. Celkový klinický stav se po dobu hospitalizace nelepšil, navíc se rozvinulo akutní poškození ledvin (kreatinin 233 μmol/l, urea 15,2 mmol/l), močový sediment nevylučoval uroinfekt, kultivace však byly negativní. Nefrolog zvažoval možnost tubulointersticiální nefritidy po amoxicilinu/klavulanátu či rychle progredující glomerulonefritidy a doporučil překlad na I. interní kliniku FN Plzeň.

Zamýšlená bio­psie ledvin na standardním nefrologickém oddělení se neuskutečnila pro alteraci celkového stavu s progresí dušnosti se spastickým poslechovým nálezem, febriliemi, leukocytózou s posunem doleva (18 × 10⁹/l, 10% tyčí), trvající elevaci dusíkatých katabolitů a jaterních dysfunkcí (urea 11,7 mmol/l, kreatinin 217 μmol/l, AST 22,27 μkat/l, ALT 8,96 μkat/l), známkami hemolýzy (Hb 100 … 86g/l, haptoglobin 0,02g/l, laktátdehydrogenáza 13,18 μkat/l, bez průkazu schistocytů, přímý i nepřímý Coombsův test negativní), CRP 235mg/l, prokalcitonin 1,8 μg/l, hladina ferritinu nad 2 000 μg/l. Klinický obraz imponoval jako těžká sepse a pacient byl přijat na jednotku intenzivní péče I. interní kliniky. Nadále bylo pátráno především po infekční příčině obtíží, veškeré kontrolní zobrazovací metody (včetně leukocytárního PET-scanu), kultivační a virologické vyšetření (včetně zoonóz, HIV, hepatitid, HSV, CMV, EBV, antigenu Aspergila) a rovněž opakované imunologické vyšetření či trepanobio­spie kostní dřeně byly negativní. Empiricky byla změněna antibio­tika na meropenem, teicoplanin, fluconazol a zároveň byl k léčbě přidán kortikoid (methylprednisolon v dávce 40mg/den rozdělen do dvou dávek). Klinicky došlo ke zlepšení pacientova stavu, s regresí dušnosti, exantému, poklesem teplot, laboratorně klesalo lyticky CRP, upravovala se renální i jaterní dysfunkce. Toto zlepšení bylo připisováno zejména efektu antibio­tické terapie. Pacient byl po pěti dnech hospitalizace na JIP ve zlepšeném stavu přeložen na standardní oddělení, ale po dvou dnech pobytu (bez pokračování v kortikoidní léčbě) se znovu objevily horečky, rozvíjel se exantém a dušnost, laboratorně došlo k prudkému nárůstu CRP (45 ... 258mg/l) a AST (12,98 μkat/l). V diferenciálně diagnostických úvahách bylo uvažováno o možnosti Stillovy choroby dospělých, a proto byl k terapii navrácen methylprednisolon v dávce 1mg/kg. Přesto se po dvou dnech přechodného zlepšení vyvinula hypotenze a progredující dušnost, teploty přesahovaly 40 °C a progredoval nový výsev makulopapulózního exantému. V laboratoři perzistovala renální i jaterní dysfunkce (AST 8,34 μkat/l, ALT 8,58 μkat/l, kreatinin 231 μmol/l, urea 15,4 mmol/l), rozvinula se koagulopatie s prodloužením INR (1,7). Nemocný byl přijat na JIP, byla zahájena neinvazivní ventilační a katecholaminová podpora, ATB změněna na trimetoprim/sulfamethoxazol, imipenem, teicoplanin, flukonazol, kortikoid byl nadále ponechán. Prostý RTG snímek plic ukazoval bilaterální plicní infiltráty. Rychle se rozvíjelo plicní postižení s horšící se výměnou plynů a nutností invazivní plicní ventilace. I přes trvající terapii kortikoi­dem v dávce 1mg/kg byla navíc podána pulzní dávka methylprednisolonu (750mg i.v.). Stav se však nadále komplikoval rozvojem hypodynamického šoku, echokardiografické vyšetření prokázalo dramaticky sníženou funkci levé komory srdeční s globální hypokinézou (EF LKS 15%, troponin I negativní). V terminální fázi dominovala masivní exsudace do plicních alveolů s nemožností zajistit adekvátní výměnu plynů, kardiopulmonální resuscitace pro asystolii byla neúspěšná a pacient zemřel. Provedená klinická pitva a příslušné histopatologické zhodnocení, včetně histologického vyšetření mízních uzlin, nebyly stran diagnostiky základní choroby přínosné.

Diskuze

Stillova choroba je pojmenována po Georgi Stillovi, který v roce 1897 ve své monografii On a form of chronic joint disease in children popsal příznaky a symptomy nové nozologické jednotky, později označené jako systémová juvenilní revmatoidní artritida. V roce 1971 popsal Eric Bywaters skupinu 14 dospělých pacientů, kteří nesplňovali kritéria pro klasickou revmatoidní artritidu, ale spíše připomínali svými příznaky dětskou juvenilní revmatoidní artritidu. Tuto chorobu označil jako adult onset Still’s disease (AOSD) – Stillova choroba dospělých [1].

Jedná se o vzácnou chorobu, jejíž incidence a prevalence není dobře známa. Data z francouzské retrospektivní epidemiologické studie odhadují incidenci AOSD na 0,16/100 000 obyvatel, s 2 věkovými vrcholy výskytu s maximem mezi 15 a 25 lety a 36 a 46 lety, s rovnoměrným zastoupením mužů a žen [2]. V japonské studii bylo 67% pacientů starších 35 let a většinou byly postiženy ženy [3]. Nemoc se však může objevit v kterémkoli věku včetně pacientů nad 70 let [4,5].

Etiologie nemoci je neznámá. Byla obviněna zejména celá řada infekčních agens, která by mohla být spouštěcím mechanizmem na geneticky predisponovaném pozadí. Z virových infekcí jsou podezírány viry zarděnek, spalniček, echovirus 7, virus Epstein Barrové, parvovirus B19, virus chřipky A, virus hepatitidy B a C, cytomegalovirus a další, z mikrobiální např. Chlamydia pneumonie, Mycoplasma pneumoniae či Yersinia enterocolica [6,7]. Ně­kte­ré práce poukazují na genetickou vazbu na HLA antigeny – HLA B17, B18, B35 [8], jiné však tuto hypotézu nepotvrdily [9].

V patogenezi onemocnění by se mohla uplatňovat porucha produkce cytokinů s nadprodukcí interleukinu 2, tumor nekrotizujícího faktoru a interferonu γ s následnou aktivací makrofágů, NK buněk s aktivací buňkami zprostředkované imunitní odpovědi. Přesný význam těchto pozorování ale není zdaleka objasněn [6].

Vzhledem k tomu, že neexistuje příznak či nález, který by byl patognomickým pro AOSD, je možno tuto diagnózu stanovit pouze per exclusionem. Typickým klinickým příznakem je obvykle každodenní horečka přesahující často 39 °C s vrcholem v pozdním odpoledni či večer a trvající obvykle méně než 4 hod [10]. Současně s horečkou dochází často k výsevu makulopapulózního, narůžovělého exantému (charakteristicky popisován barvy lososa), který postihuje zejména trup a horní končetiny, zatímco obličej a dolní končetiny jsou postiženy vzácně. Exantém může mírně svědit a díky svému vzhledu může být mylně označen za projev polékového toxoalergického exantému. Dalším častým příznakem AOSD jsou artralgie a artritidy postihující nejčastěji kolena, zápěstí, kotníky, lokty, proximální interfalangeální klouby a ramena. Bolesti mohou být zpočátku pouze mírné a přechodné, postupně však může dojít k progresi do destruktivní chronické formy [11]. Kromě kloubů si mohou pacienti stěžovat i na bolesti svalů. Myalgie se typicky zhoršují při horečce. V práci byl až u 69% pacientů s AOSD nález bolestí v krku způsobených nehnisavou faryngitidou [12]. U 50–75% pacientů se objevuje hepatomegalie s elevaci jaterních testů. Zcela vzácně může dojít k akutnímu zánětu jater s následným selháním [13]. Povšechná lymfadenopatie se splenomegalií je méně častá a při současných teplotách a leukocytóze může být zaměněna za lymfom. U 30–40% pacientů dochází k postižení srdce se vznikem perikarditidy a také plic s pleurálním výpotkem, někdy současně s přechodným snížením transparence na RTG plic s prchavými infiltráty [14,15]. Subjektivně pacienti pociťují kašel, lehkou dušnost a/nebo pleurální bolest. Může dojít k progresi do intersticiálního postižení a jsou popsány případy se vznikem ARDS s následným fatálním koncem [16,17]. Mezi méně časté příznaky patří hematologické abnormality jako pancytopenie, mikroangiopatická hemolytická anémie či diseminovaná intravaskulární koagulace [18,19].

Stejně jako klinické, tak i laboratorní nálezy mohou být velmi rozmanité a žádný není pro AOSD specifický. Prakticky u všech pacientů se nalézá v krevním obraze leukocytóza nad 15 × 10⁹/l s převahou granulocytů a nezralých forem, normochromní normocytární anémie a reaktivní trombocytóza, současně s elevací reaktantů akutní fáze zánětu a zvýšenou sedimentací [14]. Zajímavým nálezem, pozorovaným až u 70% pacientů s AOSD, je zvýšená hladina ferritinu, zejména jeho glykosylované formy [15]. Elevace může dosahovat až pětinásobku normy (norma 20–400 μg/l), ale byly popsány i extrémní hodnoty přes 250 000 μg/l [20]. Hladina ferritinu navíc koreluje s aktivitou choroby a společně s remisí onemocnění dochází k poklesu [21–23]. Sérové hladiny ferritinu nad 3 000 μg/l u symptomatických pacientů v nepřítomnosti virového či bakteriálního infektu by měly vést k podezření na AOSD [24]. Projevem jaterní dysfunkce je elevace sérových aminotransferáz, laktátdehydrogenázy, bilirubinu či alkalické fosfatázy. Rutinní imunologická vyšetření včetně průkazu negativity revmatoidního faktoru (RF) a antinukleárních protilátek (ANA) jsou nezbytná ke stanovení diagnózy AOSD. Význam vyšetření zvýšených hladin ně­kte­rých cytokinů je ve stadiu výzkumu. Radiografické nálezy v akutní fázi nejsou příliš přínosné, a jsou li abnormální, zahrnují kloubní výpotky či mírnou periartikulární demineralizaci. Později se může objevit zúžení interkarpálních a karpometakarpálních kloubních štěrbin s následnou ankylózou [14].

Onemocnění patří mezi tzv. self limited choroby a může probíhat v několika formách. Klinicky se rozlišuje forma monocyklická, kdy je přítomna pouze jedna ataka. Dále forma polycyklická, kdy dochází k opakovaným relapsům a následně forma chronická, probíhající dlouhodobě, která může vést k závažné imobilitě díky kloubní destrukci, a je li ponechána nemoc bez léčby, k sekundární amyloidóze. Přestože život ohrožující komplikace jsou vzácné, mohou se vyskytnout a skončit fatálně.

Jak patrno, klinický obraz AOSD může být velmi rozmanitý a diferenciální diagnostika velmi široká, zahrnující zejména sepsi na podkladě bakteriálního zánětu, virové záněty, hematologické i nehematologické malignity, vaskulitidy a jiná revmatologická onemocnění.

Byla proto vytvořena skupina diagnostických kritérií zahrnující čtyři velká, čtyři malá a tři vyřazovací kritéria. Pro diagnózu AOSD je zapotřebí, aby pacient splňoval pět kritérií, z nichž alespoň dvě musí být velká a nesmí být přítomno žádné z kritérií vyřazovacích (tab. 1).

Terapie AOSD je svízelná a měla by být založena na jednotlivých orgánových postiženích a tíži onemocnění. V léčbě se uplatňují léky ze skupiny nesteroidních antiflogistik (NSAIDS), glukokortikoidů a imunitu modulujících látek. NSAIDS bývají terapií první volby vedoucí hlavně k zlepšení muskuloskeletálních symptomů a ke snížení febrilií [14]. Vzhledem k tomu, že pouze menšina pacientů adekvátně reaguje na terapii NSAIDS, jsou kombinovány s glukokortikoidy, zejména u pacientů s vysokými febriliemi, postižením vnitřních orgánů a vážným kloubním postižením. Obvyklá dávka prednisonu se pohybuje od 0,5 do 1mg/kg váhy, v případě život ohrožujících komplikací (srdeční tamponády, DIC) lze použít pulzního podání methylprednisolonu. Z dalších látek používaných u AOSD lze zmínit intravenózní imunoglobuliny (IVIG) a v poslední době i bio­logické preparáty, jako jsou anti TNF látky či antagonisté IL 1 receptoru. Existující data stran jejich využití se však zatím neopírají o velké randomizované studie.

Pacient z výše uvedené kazuistiky splňoval 10 z 11 kritérií pro AOSD, jediným chybějícím příznakem byly kloubní obtíže. Navíc hladina ferritinu byla 2 000 μg/l. I přes terapii kortikoidy došlo k prudké alteraci celkového stavu s ARDS a oběhovým selháním, které se nepodařilo zvrátit, a nemoc skončila úmrtím. V terminální fázi jsme zvažovali jako „rescue“ postup plazmaferézu, vzhledem k prudké progresi stavu však nebyla realizovatelná.

Závěr

Závěrem lze shrnout, že AOSD by měla být zavzata do širší diferenciálně diagnostické rozvahy u stavů systémové inflamace připomínajících sepsi [25], ale nereagující na příslušnou léčbu či při atypickém průběhu. K diagnóze je zapotřebí splnění uvedených kritérií. Terapie onemocnění je založena na NSAID a kortikoidech. Při těžkém průběhu je na místě zvážit bio­logickou léčbu. Na diagnózu AOSD je zapotřebí pomýšlet co nejdříve, protože včasná léčba může zabránit rozvoji fatálně probíhajících komplikací.

MUDr. Jiří Chvojka
www.fnplzen.cz
e mail: chvojkaj@fnplzen.cz