Vyšetření ledvin u diabetika

Diabetická nefropatie je dnes i v ČR nejčastější příčinou terminálního selhání ledvin. U pacientů s diabetem by měl být prováděn každoroční screening diabetického onemocnění ledvin, a to od 5 let od stanovení diagnózy diabetu u pacientů s diabetem 1. typu a ihned od stanovení diagnózy diabetu 2. typu. Součástí screeningu je zjištění poměru albumin/kreatinin ve vzorku moči a stanovení sérového kreatininu a výpočet glomerulární filtrace. U pacientů s nálezem mikroalbuminurie a/nebo proteinurie je třeba zavést opatření zaměřená na snížení kardiovaskulárního rizika a zpomalení progrese renálního onemocnění. U diabetiků s atypickým močovým nálezem je třeba podrobné nefrologické vyšetření k vyloučení jiných renálních onemocnění, než je diabetická nefropatie, zejména chronických glomerulonefritid a ischemické nefropatie.

Klíčová slova:
diabetes mellitus - diabetická nefropatie - albuminurie - proteinurie - poměr albumin/kreatinin

Úvod

Diabetická nefropatie (zejména na podkladě diabetu 2. typu) je dnes v zemích západní a střední Evropy (včetně České republiky) příčinou terminálního selhání ledvin asi u 1/3 nemocných léčených náhradou funkce ledvin.

Diabetickou nefropatii definujeme jako klinický syndrom charakterizovaný perzistentní albuminurií (> 300 mg/24 hod nebo > 200 µg/min) prokázanou při alespoň 2 stanoveních, mezi kterými uplynulo 3-6 měsíců. Tento nález odpovídá nálezu proteinurie > 500 mg/24 hod (tab. 1). Odhaduje se, že diabetickou nefropatii má asi 4-8 % pacientů navštěvujících diabetologické poradny.

U pacientů s diabetickou nefropatií se v průběhu onemocnění vyvíjí hypertenze (která může být přítomna již v době diagnózy), narůstá proteinurie a dochází k progresivnímu poklesu glomerulární filtrace a nakonec vývoji terminálního selhání ledvin, pokud pacient dříve nezemře na jinou, zpravidla kardiovaskulární komplikaci.

Časná diagnostika je nezbytnou podmínkou zavedení efektivních terapeutických postupů zaměřených na zpomalení progrese renálního onemocnění a na snížení kardiovaskulární mortality a morbidity.

Klinická stadia diabetické nefropatie

Vývoj diabetické nefropatie lze u pacientů s diabetem 1. typu rozdělit do známých 5 stadií (hyperfiltračně hypertrofické, latentní, incipientní diabetická nefropatie, manifestní diabetická nefropatie a chronické selhání ledvin na podkladě diabetické nefropatie).

Incipientní diabetická nefropatie je charakterizována mikroalbuminurií, tj. albuminurií v rozmezí 20-200 µg/min (30-300 mg/24 hod) často provázenou hypertenzí a postupným poklesem zpočátku někdy i zvýšené glomerulární filtrace [13]. Mikroalbuminurie se vyskytuje asi u 20 % diabetiků 1. typu, střední doba trvání diabetu je u mikroalbuminurických diabetiků asi 20 let, mikroalbuminurie se vyskytuje jen vzácně u diabetiků 1. typu s trváním diabetu méně než 5 let. Prevalence mikroalbuminurie u diabetiků 2. typu je v průměru 38 %. U diabetiků 2. typu je vztah mezi délkou trvání diabetu a přítomností mikroalbuminurie méně vyjádřen, mikroalbuminurie se vyskytuje u 5-20 % diabetiků 2. typu již v době diagnózy diabetu.

Manifestní diabetická nefropatie se vyvíjí v průběhu 10-15 let u 80 % mikroalbuminurických diabetiků 1. typu. Prediktivní hodnota mikroalbuminurie vzhledem k vývoji manifestní diabetické nefropatie je u diabetiků 2. typu nižší a méně konstantní, odhaduje se na asi 25 %.

Diabetici 1. typu s mikroalbuminurií mají vyšší prevalenci i dalších mikrovaskulárních komplikací, např. prevalence proliferativní retinopatie a slepoty či periferní neuropatie (tab. 2). Diabetici 2. typu s mikroalbuminurií mají současně vyšší prevalenci hyperglykemie, obezity, inzulinové rezistence, hyperlipidemie - hypertriglyceridemie, pokles HDL-cholesterolu a vzestup LDL-cholesterolu a lipoproteinu (a), ischemické choroby srdeční a hypertrofie levé komory srdeční. Diabetici 2. typu s mikroalbuminurií jsou výrazně více ohroženi kardiovaskulárními komplikacemi než progresí renálního onemocnění [2].

Manifestní diabetická nefropatie je charakterizována mikroalbuminurií vyšší než 200 µg/min (300 mg/24 hod), což odpovídá proteinurii vyšší než 500 mg/24 hod. Proteinurie v této fázi roste zhruba o 15-40 % ročně a často postupně dosahuje nefrotických hodnot. Většina nemocných má hypertenzi. Glomerulární filtrace v této fázi nezadržitelně klesá, typickou rychlostí asi 10 ml/min/rok (tj. asi 0,17 ml/s/rok). Rychlost poklesu glomerulární filtrace těsně koreluje s výší krevního tlaku.

Chronické selhání ledvin vyžadující zařazení do dialyzačně transplantačního programu se vyvíjí v průměru za 7 let po objevení proteinurie.

Nedávné studie ukazují, že až 20 % diabetiků 2. typu se středně sníženou glomerulární filtrací (kalkulovanou glomerulární filtrací dle rovnice MDRD < 1,0 ml/s/1,73 m²) je normoalbuminurických [9]. Tito pacienti mají ve srovnání s mikroalbuminurickými či makroalbuminurickými pacienty zpravidla velmi nízké riziko progrese chronické renální insuficience [11]. Významné snížení glomerulární filtrace bez předcházející mikroalbuminurie je u diabetiků 1. typu velmi vzácné [3]. Dolní hranice mikroalbuminurie ale není dobře definována, zvýšené kardiovaskulární a renální riziko mají i pacienti s tzv. vysokou normální albuminurií [12]. Je možné, že v budoucnu bude nutné pojem mikroalbuminurie nově definovat.

Jiná onemocnění ledvin u diabetiků

U diabetiků se mohou pochopitelně podobně jako u nediabetiků vyskytovat i jiná renální onemocnění než diabetická nefropatie, např. jakýkoli typ glomerulonefritidy. V retrospektivní analýze 233 bioptovaných pacientů s diabetem 2. typu byla pouze diabetická glomeruloskleróza přítomna jen u 27 % pacientů, u 19 % pacientů byla nalezena kombinace diabetické glomerulosklerózy a nediabetického onemocnění ledvin a 53 % pacientů mělo jen nediabetické onemocnění ledvin bez histologických známek diabetické glomerulosklerózy [10]. Z primárních glomerulonefritid byly u bioptovaných diabetiků 2. typu v této studii nejčastěji přítomny fokálně segmentální glomeruloskleróza, minimální změny glomerulů, IgA nefropatie a membranózní nefropatie.

Některé typy glomerulonefritidy (např. membranózní nefropatie projevující se nejčastěji náhlým vznikem nefrotické proteinurie) se zřejmě vyskytují u diabetiků častěji než u nediabetiků, i když relativně vysoký výskyt glomerulonefritidy v renálních biopsiích u pacientů s diabetem souvisí jistě alespoň zčásti s indikací renální biopsie u diabetu, renální biopsie je jistě častěji prováděna u nemocných s „atypickou“ proteinurií nebo „atypickým“ močovým nálezem (viz diferenciální diagnostika).

Nekróza renální papily byla nekropticky nalezena u 4,4 % nemocných s diabetem a diabetes je zjišťován u 50 % nemocných s nekrózou renální papily, ale obvykle probíhá zcela asymptomaticky, jen u některých nemocných se projeví renální kolikou. Obvyklým močovým nálezem je mikroskopická hematurie a sterilní pyurie s malou proteinurií (menší než 2 g/24 hod). Diagnostický je nález amputace renální papily na CT.

Aterosklerotická stenóza renální tepny se u diabetiků vyskytuje stejně jako ischemická choroba srdeční či ischemická choroba dolních končetin častěji než u nediabetiků. Obvyklým nálezem je mírná renální insuficience s jen malou proteinurií (do 2 g/24 hod) či jen mikroalbuminurií, často, ale ne vždy, s hypertenzí. K diagnóze přispěje dynamická scintigrafie ledvin, dopplerovská sonografie renálních tepen, magnetická renální angiografie či spirální CT angiografie. U nemocných s vysokou suspekcí na stenózu renální tepny je na místě renální angiografie s ev. perkutánní transluminální angioplastikou a implantací stentu.

U pacienta s diabetem a proteinurií tak musíme kromě diabetické nefropatie zvažovat i další nemoci ledvin (zejména chronické glomerulonefritidy a ischemickou nefropatii - viz diferenciální diagnostika a tab. 3).

Diagnostika

Diagnóza incipientní diabetické nefropatie závisí na nálezu mikroalbuminurie. Stanovení albuminurie ve vzorku z nočního sběru moči je jednoduché a umožňuje snížit variabilitu albuminurie. Diagnóza mikroalbuminurie vyžaduje nález mikroalbuminurie ve 2 ze 3 měření během 3 měsíců. Pro screening je také možno použít stanovení poměru albumin/kreatinin (mg albuminu/mmol vyloučeného kreatininu) ve vzorku ranní moči. Vyšší poměr než 2 určuje u diabetiků s 96% senzitivitou a 99,7% specificitou přítomnost albuminurie vyšší než 30 µg/min. Pro screening lze použít také testovací papírky na mikroalbuminurii, které detekují spolehlivě albuminurii vyšší než 15 µg/l.

V roce 2005 publikovala americká National Kidney Foundation směrnice a doporučení pro klinickou praxi týkající se pacientů s diabetem a chronickým onemocněním ledvin [6]. Screeningu a diagnostiky diabetického onemocnění ledvin (termín používaný ve směrnicích a doporučeních místo u nás běžného termínu diabetická nefropatie) se týká první z 5 publikovaných směrnic.

U pacientů s diabetem by měl být prováděn každoroční screening diabetického onemocnění ledvin, a to od 5 let od stanovení diagnózy diabetu u pacientů s diabetem 1. typu a ihned od stanovení diagnózy diabetu 2. typu. Součástí screeningu je zjištění poměru albumin/kreatinin ve vzorku moči a stanovení sérového kreatininu a výpočet glomerulární filtrace. Zvýšený poměr albumin/kreatinin by měl být potvrzen v nepřítomnosti močové infekce 2 dalšími vyšetřeními první ranní moči v následujících 3-6 měsících. Mikroalbuminurie je definována jako 30-300 mg/g (tj. asi 3,5-35 mg/mmol) a makroalbuminurie je > 300 mg/g (tj. > 35 mg/mmol). K stanovení diagnózy mikroalbuminurie (makroalbuminurie) musí do příslušného rozmezí zapadnout 2 ze 3 vzorků. KDOQI doporučení nahrazují měření clearance kreatininu kalkulaci glomerulární filtrace pomocí rovnice dle studie MDRD [8]. Glomerulární filtrace v ml/s = 3,1 × (0,0113 × S_kr)^-1,154 × věk^-0,203. Tento výpočet může být jedním z výsledků kalkulovaných a prezentovaných biochemickou laboratoří. Měření kvantitativní albuminurie (proteinurie) či clearance kreatininu vyžadují pro pacienty náročný přesný sběr moči a měření albuminu a kreatininu ve směsném vzorku moči (často nahrazeném vzorkem noční nebo ranní moči) a jsou zatíženy značnou chybou. Nahrazení těchto parametrů poměrem albumin/kreatinin v moči a kalkulací glomerulární filtrace na základě věku a sérového kreatininu značně usnadňuje běžné vyšetření těchto parametrů v ambulantním prostředí.

U většiny pacientů s diabetem je chronické onemocnění ledvin vyvoláno diabetem, pokud je přítomna makroalbuminurie nebo pokud je mikroalbuminurie provázena diabetickou retinopatií nebo pokud zjistíme mikroalbuminurii u pacientů s diabetem 1. typu a alespoň 10letým trváním diabetu.

Jiné (nediabetické) příčiny chronického onemocnění ledvin by měly být zváženy zejména v následujících situacích: nepřítomnost diabetické retinopatie, nízká nebo rychle klesající glomerulární filtrace, rychle se zvyšující proteinurie nebo nefrotický syndrom, refrakterní hypertenze, aktivní močový sediment, příznaky jiného systémového onemocnění a alespoň 30% pokles glomerulární filtrace během 2-3 měsíců po zahájení léčbě inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonistou angiotenzinu.

K/DOQI doporučení pro diabetes a chronické onemocnění ledvin [7] navazují na předchozí KDOQI doporučení věnovaná klasifikaci nemocí ledvin [4], léčbě dyslipidemie [5] a kardiovaskulárním onemocněním [6] u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Nová KDOQI doporučení pro diabetes a chronické onemocnění ledvin jsou prvním doporučením věnovaným specificky diabetu a diabetické nefropatii, i když souvislost s předchozími doporučeními věnovanými klasifikace chronického onemocnění ledvin, dyslipidemii a kardiovaskulárním komplikacím jsou zřejmé.

Prvním důležitým bodem těchto doporučení je nová terminologie: doporučení důsledně nehovoří o diabetické nefropatii, ale o diabetickém onemocnění ledvin. V návaznosti na chronické onemocnění ledvin tak opět prosazují termín, který by měl být snadněji srozumitelný i širší (laické) veřejnosti.

Srovnáme-li diagnostická doporučení uvedená v těchto KDOQI směrnicích s doporučeními American Diabetes Association [1], je hlavním rozdílem důraz kladený KDOQI na stanovení poměru albumin/kreatinin ve vzorku moči, jak v screeningu, tak monitoraci vývoje diabetického onemocnění ledvin. Důvody pro hlavní důraz kladený na poměr albumin/kreatinin jsou podobné, které vedly KDOQI k prosazování poměru proteinurie/kreatinin a kalkulace glomerulární filtrace na základě rovnice MDRD v předchozích doporučeních. Hlavní výhodou poměru je ve srovnání se stanovení albuminu ve vzorku sbírané moči výrazně větší jednoduchost jak z pohledu pacienta, tak zdravotnického personálu. Poměr albumin/kreatinin je také zatížen mnohem menší chybou než koncentrace albuminu v moči (nezohledňuje koncentraci moči), ale i než stanovení vylučování albuminu za daný časový interval (obvyklé chyby začátku a konce sběru moči, přesnost změření objemu moči, odběr vzorku z noční koncentrované moči a vynásobení získané koncentrace celým množstvím moči aj). Možnost nesprávného vyšetření je jistě ještě vyšší při provádění na jiných než nefrologických (v tomto případě diabetologických) ambulancích.

Diferenciální diagnostika

Postupně narůstající proteinurie u pacienta s diabetem 1. typu trvajícím déle než 10 let s prokázanou mikroalbuminurií v předchozím období, s diabetickou retinopatií, bez mikroskopické hematurie, s normálním sonografickým nálezem na ledvinách vede k diagnóze diabetické nefropatie, aniž by bylo nutno indikovat renální biopsii.

U diabetu 2. typu není poměrně často možno dospět k podobně pravděpodobné diagnóze diabetické nefropatie jen na základě klinických dat. Uvádí se, že proteinurie u pacienta s diabetem 2. typu je zhruba v 1/3 případů jen projevem diabetické nefropatie, v méně než 1/3 prokáže renální biopsie (a další vyšetření) jiné onemocnění (nediabetické renální onemocnění, zejména glomerulonefritidu či renovaskulární onemocnění) a u zbývající 1/3 nemocných lze histologicky prokázat jak diabetické, tak nediabetické změny. Zastoupení nediabetických renálních onemocnění v různých bioptických sestavách závisí pochopitelně na selekci pacientů (indikaci renální biopsie - 10). Proteinurie se vyskytuje asi u 8 % pacientů s diabetem 2. typu již na začátku onemocnění (v době diagnózy diabetu).

Retinopatie se vyskytuje asi u 85-99 % nemocných s diabetickou nefropatií u diabetiků 1. typu, ale jen asi u 63 % nemocných s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu. Malá mikroskopická hematurie se může vyskytovat i u nemocných s diabetickou nefropatií, ale erytrocytární válce se vyskytují u diabetické nefropatie jen vzácně a makroskopická hematurie do klinického obrazu diabetické nefropatie nepatří vůbec a její příčinou může být např. nekróza renální papily nebo tuberkulóza ledvin.

Proteinurii u diabetika tak lze rozdělit do 3 hlavních kategorií (tab. 3):

1. výše zmíněný typický klinický obraz není indikací k renální biopsii
2. „atypická“ proteinurie (po krátkém trvání diabetu 1. typu, bez retinopatie, s makroskopickou hematurií, náhlým vznikem nefrotické proteinurie) je indikací k renální biopsii
3. „atypický“ nález s renální insuficiencí a jen malou proteinurií (< 1 g/24 hod), pyurií, makroskopickou hematurií, či sonografickými či izotopovými známkami asymetrie ve velikosti či funkci ledvin je indikací k dalším vyšetřením, včetně např. renální angiografie (s nutností vyloučit stenózu renální tepny)

Závěry

U pacientů s diabetem by měl být prováděn každoroční screening diabetického onemocnění ledvin, a to od 5 let od stanovení diagnózy diabetu u pacientů s diabetem 1. typu a ihned od stanovení diagnózy diabetu 2. typu. Součástí screeningu je zjištění poměru albumin/kreatinin ve vzorku moči a stanovení sérového kreatininu a výpočet glomerulární filtrace. U pacientů s nálezem mikroalbuminurie a/nebo proteinurie je třeba zavést opatření zaměřená na snížení kardiovaskulárního rizika a zpomalení progrese renálního onemocnění. U diabetiků s atypickým močovým nálezem je třeba podrobné nefrologické vyšetření k vyloučení jiných renálních onemocnění, než je diabetická nefropatie, zejména chronických glomerulonefritid a ischemické nefropatie.

prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.

www.vfn.cz

e-mail: vladimir.tesar@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 1. 4. 2008