Glukokortikoidy a osteoporóza

Overview

Léčba glukokortikoidy (GK) je v mnoha medicínských oborech nezastupitelná vzhledem k jejímu protizánětlivému a imunosupresivnímu účinku. Vážnou komplikací dlouhodobé léčby GK je však osteoporóza a s ní spojené zlomeniny. Riziko zlomenin, zejména obratlů a žeber se zvyšuje již v prvních měsících po zahájení perorální léčby GK. Riziko zlomenin se zvyšuje v závislosti na denní dávce GK, ale rizikové je užití i nízkých dávek (2,5-7,5 mg prednisonu/den). Zvýšení rizika zlomenin není vysvětlitelné poklesem kostní denzity (BMD) při léčbě GK a ke zlomeninám dochází při vyšších hodnotách BMD než u primární osteoporózy. Zatím není k dispozici nástroj, který by dokázal tyto změny kvality kosti a zvýšené riziko zlomenin v klinické praxi kvantifikovat. Hlavní mechanizmus, kterým GK navozují osteoporózu, je útlum kostní novotvorby způsobený potlačením osteoblastogeneze i aktivity funkčních osteoblastů s urychlením apoptózy osteocytů a osteoblastů. Mezi jednotlivci existují významné rozdíly v citlivosti na GK, jejichž příčiny se zatím nepodařilo objasnit. Před plánovanou dlouhodobou léčbu GK (> 3 měsíce) v denních dávkách vyšších něž 2,5 mg prednisonu p.o. (nebo u vyšších dávek GK v inhalační formě) je doporučeno provést denzitometrické vyšetření pomocí dvouenergiové RTG absorpciometrie (DXA) v oblasti bederní páteře a krčku stehenní kosti a zhodnotit další rizikové faktory osteoporózy a zlomenin, které upřesní odhad rizika zlomeniny u jednotlivého pacienta. U všech pacientů léčených GK je vhodné zajistit dostatečný příjem vápníku (1 000- 1 500 mg elementárního vápníku/den) a vitamin D (800 IU/den). U premenopauzálních žen a mladších mužů je vhodné zhodnotit endogenní produkci sexaenů a případně zvážit substituční léčbu. U pacientů s vysoký rizikem zlomeniny můžeme v současné době užít bisfosfonáty, jejichž účinky v prevenci úbytku BMD a snížení rizika zlomenin obratlů byly dokumentovány v randomizovaných klinických studiích, i když hodnocení rizika zlomenin nebylo primárním cílem provedených studií. Vzhledem k antiremodelačnímu účinku bisfosfonátů je ale zřejmé, že tato léčba neodstraňuje příčinu GK indukované osteoporózy a v budoucnosti budou jistě upřednostňovány léky se stimulujícím účinkem na osteoblasty. Velmi slibné jsou první klinické studie s injekčním parathormonem (PTH 1-34), který i při pokračující léčbě GK stimuluje kostní novotvorbu.

Klíčová slova:
glukokortikoidy - osteoporóza - kostní metabolizmus - kostní novotvorba - kostní resorpce - individuální citlivost na glukokortikoidy - vápník - vitamin D - estrogeny - testosteron - bisfosfonáty - osteoanabolická léčba

Úvod

Léčba glukokortikoidy (GK) je v mnoha medicínských oborech nezastupitelná vzhledem k jejímu protizánětlivému a imunosupresivnímu účinku. Dlouhodobější nadbytek GK ať již endogenní (Cushingův syndrom) nebo exogenní (dlouhodobá léčba GK) má ale pro organizmus řadu nepříznivých následků. Zvláště závažnou komplikací dlouhodobé expozice nadbytku GK je osteoporóza a následné zlomeniny, zejména v oblastech s vyšším zastoupením trámčité kosti (obratlová těla, žebra a krček stehenní kosti). Zlomeniny snižují kvalitu života, invalidizují a ve svých důsledcích zkracují život postižených osob. Porozumění komplexní patofyziologii GK indukované osteoporózy je východiskem pro nalezení vhodné prevence a léčby této závažné komplikace dlouhodobé léčby GK. Cílem tohoto článku je stručné shrnutí současných znalostí z patofyziologie glukokortikoidy indukované osteoporózy a jejich využití pro preventivní a léčebná opatření.

Epidemiologie

Odhaduje se, že GK užívá 0,5-0,9 % dospělé populace, avšak prevalence se zvyšuje s věkem a ve skupině osob nad 70 let věku dosahuje podle různých analýz 2,5-5,2 % [1,2]. GK indukovaná osteoporóza se vyvine přibližně u 30-50 % pacientů, kteří jsou léčeni orálními GK alespoň 6 měsíců [3,4]. Inhalační kortikoidy také nejsou zcela bez negativního vlivu na skelet, jak prokazují některé studie hodnotící změny kostní denzity [5].

Epidemiologické studie svědčí pro nejméně dvojnásobné zvýšení rizika zlomeniny obratle a proximálního femoru u pacientů léčených orálními GK [1,4,6,7]. Největší epidemiologická studie, která zpracovala data z rozsáhlé databáze lékařů ve Velké Británii (General Practice Research Database), zahrnula více než 240 000 pacientů léčených orálními GK a kontrolní skupinu neléčených pacientů odpovídajícího věku a pohlaví [4]. Bylo zjištěno, že riziko zlomeniny závisí na užité denní dávce GK. Riziko klinických zlomenin obratlů u pacientů s denní dávkou 2,5-7,5 mg prednisonu je zvýšeno 2,6krát, při denní dávce prednisonu nad 7,5 mg je riziko zlomeniny obratle zvýšeno 5,2krát a zlomeniny krčku femoru 2,3krát [4]. Klinicky důležité je zjištění, že riziko zlomenin se zvyšuje poměrně rychle během 3-6 měsíců po zahájení léčby GK a k nárůstu rizika zlomenin dochází již při relativně nízkých dávkách prednisonu. Po přerušení léčby GK se riziko zlomenin snižuje [4,7]. Prevalence zlomenin obratlů u pacientů dlouhodobě léčených glukokortikoidy je však v epidemiologických studiích částečně podhodnocena, jelikož byly hodnoceny pouze klinické (symptomatické) zlomeniny obratlů. Je přitom dokumentováno, že pouze 30 % zlomenin obratlů je symptomatických. Angeli et al [8] zjistili na souboru 551 pacientů léčených GK, že prevalence asymptomatických (radiologických) zlomenin obratlů je vyšší než 37 %, z toho > 14 % pacientů mělo 2 a více asymptomatických zlomenin obratlů.

Mechanizmy působení glukokortikoidu na kostní metabolizmus

Působení GK na trámčitou kost je hlavním predisponujícím faktorem zlomenin obratlových těl, kde tvoří trámčitá kost přibližně 66 %, zlomenin žeber a zlomenin krčku stehenní kosti (podíl trámčité kosti v krčku femoru je přibližně 25 %). Histomorfometrické studie kosti dokumentují snížení šířky osteoidních lemů, nízkou rychlost apozice minerálu a ztenčení kostních trámců a prokazují tak, že útlum kostní novotvorby je hlavním mechanizmem, kterým dlouhodobé podávání GK způsobuje úbytek kostní hmoty [9]. Účinky GK na kostní metabolizmus jsou měřitelné velmi brzy po zahájení léčby. Charakteristickým rysem nadbytku GK je potlačení markerů kostní novotvorby, zejména osteokalcinu, jak je dobře dokumentováno u pacientů s Cushingovým syndromem [10,11]. Ton et al také prokázali, že u zdravých postmenopauzálních žen i nízké dávky prednisonu 5 mg/den vedou během 4 týdnů k významnému snížení markerů kostní formace osteokalcinu, C- a N-terminální propeptidu prokolagenu I v séru [12].

Kostní denzita (BMD) klesá u zdravých mužů o 2-4,5 % během 6 měsíců léčby GK [13], později se úbytek BMD zpomaluje [14]. Předpokládá se, že počáteční rychlý pokles BMD je důsledkem rychle navozené negativní rovnováhy kostní remodelace s převahou kostní resorpce nad novotvorbou kosti a pozdější pomalejší fáze úbytku BMD je způsobená celkovým útlumem kostní remodelace [14,15]. Po odstranění zdroje autonomní nadprodukce kortizolu nebo po přerušení léčby GK se upravuje porušená rovnováha kostní remodelace, BMD se vrací v některých případech až k normálním hodnotám [16]. Léčba GK ale zvyšuje riziko zlomenin nezávisle na změnách kostní denzity (BMD). Změny kostní denzity prokazovaly závislost na kumulativní dávce GK na rozdíl od rizika zlomeniny, které záviselo spíše na denní než na kumulativní dávce GK [17,18].

Rozlišujeme přímé účinky GK na kostní buňky (osteoblasty, osteocyty a osteoklasty) a nepřímé účinky GK na kost, které vyplývají z jejich zásahu do fosfokalciového metabolizmu, inhibici hypotalamo-hypofýzo-gonadální osy a somatotropní osy. Nepříznivý účinek na kostní novotvorbu a riziko zlomenin a pádů má také GK navozená myopatie (steroidní myopatie). Nezanedbatelný je rovněž vliv vlastního chronického onemocnění, pro které je léčba GK indikována, a odlišení účinků samotných GK od účinků vlastního onemocnění na skelet může být obtížné. Riziko zlomeniny závisí také na přítomnosti dalších rizikových faktorů primární osteoporózy [19]. Komplexní patofyziologie GK indukované osteoporózy a zlomenin je znázorněna na schématu 1.

Přímé účinky glukokortikoidů na kostní buňky

Kostní novotvorba

Histomorfometrické studie kosti prokazují, že útlum kostní novotvorby je hlavním mechanizmem, kterým GK ovlivňují kostní metabolizmus [9]. GK tlumí osteoblastogenezi, aktivitu již diferencovaných osteoblastů a rovněž urychlují programovanou buněčnou smrt (apoptózu) osteoblastů a osteocytů [20]. Snížený počet osteoblastů je tedy výsledkem jak jejich zvýšeného zániku apoptózou, tak snížené osteoblastogeneze. Prokázalo se, že GK jsou schopny ovlivňovat diferenciaci mezenchymálních buněk stromatu kostní dřeně směrem adipocytové linie, a tento proces může probíhat v neprospěch osteoblastogeneze [21,22]. GK snižují expresi některých klíčových transkripčních faktorů nutných pro diferenciaci mezenchymálních buněk kostní dřeně směrem k osteoblastům, jako je transkripční faktor Runx2/Cbfa1 (core binding factor a1/Runt related transcription factor-2) [23], a naopak zvyšují expresi transkripčních faktorů nutných pro diferenciaci směrem adipocytové linie, jako jsou PPARγ2 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ2) a CCAAT/enhancer binding proteins [24]. V procesu diferenciace směrem adipocytové linie působí GK také na další signální cesty. Zjistilo se, že kortizol např. indukuje expresi mRNA transmembránového proteinu Notch1 v osteoblastech [25]. Notch proteiny jsou transmembránové receptory, které kontrolují procesy diferenciace buňky [26] a zvýšená exprese proteinu Notch 1 v osteoblastech a buňkách stromatu kostní dřeně napodobuje některé účinky GK, poškozuje zrání osteoblastů a podporuje adipocytogenezi [25]. Zvýšena exprese Notch1 také tlumí Wnt/β-catenin signální cestu, která jinak aktivuje transkripční faktory Tcf (T cell factor) z Lef rodiny (Lymphoid enhancer-binding factor) pro geny s osteoanabolickou aktivitou [27]. Na útlumu Wnt/β-katenin signální cesty se podílejí také další mechanizmy, jako je GK navozená zvýšená expresí Dkk-1, extracelulárního antagonisty Wnt signální cesty z Dickkopf rodiny [28].

GK významně tlumí metabolickou aktivitu zralých osteoblastů a potlačují syntézu řady růstových faktorů, jako např. klíčového růstového faktoru kosti IGF 1 [29] a jeho vazebných proteinů (IGFBP 3,4,5) a také syntézu kolagenu I a dalších proteinů kostní matrix, jako je osteokalcin [30].

Přímé působení GK na osteoblasty bylo experimentálně potvrzeno in vivo na modelu transgenní myši se zvýšenou expresí 11-β-hydroxysteroid dehydrogenázy (11-β-HSD2) v diferencovaných osteoblastech a osteocytech [31]. Specifická exprese 11-β-HSD2 v osteoblastech a osteocytech byla dosažena vložením cDNA 11-β-HSD2 do promotorové oblasti genu pro osteokalcin, který se exprimuje pouze ve zralých osteoblastech a osteocytech. 11-β-HSD2 zajišťuje na prereceptorové úrovni konverzi biologicky aktivních GK na jejich neaktivní 11-ketometabolity, tedy zvýšená exprese tohoto enzymu v osteoblastech je činí prakticky necitlivé na působení GK. O´Brien et al zjistili, že u těchto transgenních myší nedochází po zátěži GK k urychlení apoptózy osteoblastů a osteocytů a dále prokázali, že mechanická odolnost kosti hodnocená v oblasti obratlového těla byla u těchto transgenních myší zachována, a to i přes obdobný pokles kostní denzity (BMD) jako u kontrolní skupiny zdravých myší. Tyto experimentální výsledky tedy potvrzují hypotézu, že viabilita osteocytů a osteoblastů významně ovlivňuje pevnost kosti, a to nezávisle na kostní denzitě. Zvýšený počet apoptotických osteocytů je nalézán u pacientů s GK indukovanou osteoporózou [32] a také pro klinicky závažnou komplikaci léčby GK „osteonekrózu“ hlavice kosti stehenní je typický nález hojné akumulace apoptotických osteocytů [33]. Osteocyty jsou nejhojnější kostní buňky (je jich přibližně 10krát více než osteoblastů), které mezi sebou vzájemně komunikují hustou sítí výběžků. Předpokládá se, že osteocyty přenášejí informace o nutnosti reparace kosti z místa poškození kosti dalším osteocytům, osteoblastům a kostním povrchovým (hraničním) buňkám (lining cells). Zvýšený zánik osteocytů apoptózou při léčbě GK tedy znamená ztrátu této důležité signální cesty a nemožnost cílené reparace kosti. Zvýšený zánik osteocytů může být vysvětlením pro epidemiologické zjištění nárůstu rizika zlomeniny již v prvních měsících léčby GK.

Kostní resorpce

Význam osteoklastů a kostní resorpce pro rozvoj GK indukované osteoporózy a zlomenin zatím nebyl zcela objasněn. Bylo zjištěno, že GK potlačují osteoblastogenezi i osteoklastogenezi, ale nesnižují počet zralých osteoklastů (jejich počet se nemění nebo se zvyšuje), zatímco počet osteoblastů se rychle snižuje [20]. Na počátku léčby GK tak vzniká nerovnováha mezi počtem osteoblastů a osteoklastů [15]. Osteoresorpce je tak pravděpodobně zodpovědná za počáteční rychlejší pokles BMD pozorovaný v prvních měsících po zahájení léčby GK. Odlišení přímých účinku GK na osteoklasty od jejich nepřímých účinků in vivo umožnil model transgenní myši se zvýšenou expresí genu pro 11-β-HSD2 v osteoklastech [34]. Specifické exprese tohoto enzymu v osteoklastech bylo dosaženo vložením cDNA 11-β-HSD2 do promotorové oblasti genu pro tartarát rezistentní kyselou fosfatázu, enzymu, který se exprimuje pouze v osteoklastech. Zvýšená exprese 11-β-HSD2 v osteoklastech zajistila necitlivost těchto buněk na působení GK. Podávání GK mělo srovnatelné účinky na histomorfometrické parametry funkce osteoblastů u transgenních i kontrolních myší, avšak u transgenních myší došlo ve srovnání s kontrolní skupinou k signifikantnímu poklesu počtu osteoklastů. BMD páteře transgenních myší neklesala na rozdíl od kontrolní skupiny myší, kde podávání GK navodilo očekávané snížení BMD. Tyto výsledky prokazují, že GK působí přímo na osteoklasty, a že tento účinek GK je alespoň částečně zodpovědný za počáteční úbytek kostního minerálu.

Ke zvýšení kostní resorpce přispívá nepřímo také snížená produkce estrogenů a androgenů navozená léčbou GK a účinky GK na fosfokalciový metabolizmus (snížení střevní absorpce vápníku a zvýšené vylučování vápníku močí). Sekundární hyperparatyreóza se v patogenezi zvýšené osteoresorpce ale pravděpodobně neuplatňuje [35]. Ke zvýšené osteoresorpci ale může nepřímo přispívat zvýšená produkce RANKL (ligand receptoru aktivující nukleární faktor χB) a snížené produkce sekrečního glykoproteinu osteoprotegerinu buňkami stromatu kostní dřeně a osteoblasty [36]. GK také zvyšují expresi kolonie stimulujícího faktoru 1 (CSF-1), který společně s RANKL indukuje osteoklastogenezi [37]. Účinek GK na kostní resorpci závisí pravděpodobně také na užité dávce. Podávání GK v nízké dávce (5 mg prednisonu denně) nenavodilo změnu koncentrací markerů osteoresorpce [12]. V jiné studii u mladých dospělých osob s roztroušenou sklerózou navodila pulzní léčba vysokou dávkou metylprednisonu zvýšení markeru kostní resorpce C-terminálního telopeptidu kolagenu I (βCTX) 7.-9. den léčby (zvýšení o 149 ± 63 %) s tendencí k poklesu markeru 10. den léčby [38]. Je ale dobře dokumentováno, že při dlouhodobější léčbě GK dochází k celkovému útlumu kostní remodelace, primárně kostní novotvorby a vzhledem k přerušení signalizace osteoblastů směrem k osteoklastům, dochází též k útlumu kostní resorpce [39].

Nepřímé účinky glukokortikoidů na kostní metabolizmus

GK nepřímo ovlivňují kostní metabolizmus působením na extracelulární metabolizmus minerálů. GK ovlivňují absorpci vápníku ve střevě a v ledvinách. V duodenu inhibují aktivní transcelulární transport vápníku, snižují syntézu Ca vázajícího proteinu (calbindin) a zvyšují rychlost degradace 1,25-(OH)₂-vitaminu D a jeho vazebných míst [40]. Nadbytek GK vede k hyperkalciurii, kdy se pravděpodobně uplatňuje přímý inhibiční účinek GK na zpětnou tubulární absorpci vápníku [40]. Novější práce nesvědčí pro rozvoj sekundární hyperparatyreózy při akutní nebo dlouhodobé léčbě GK, jelikož koncentrace PTH u pacientů léčených GK jsou v normálním rozmezí a pro dlouhodobou léčbu GK je také charakteristický útlum kostní remodelace, na rozdíl od hyperparatyreózy, kde je kostní remodelace zvýšená [35]. Bylo však zjištěno, že GK významně ovlivňují sekreční dynamiku parathormonu (PTH) [41]. U zdravých mladých osob se rozlišují dvě hlavní sekreční komponenty PTH:

• a) stálá tonická sekrece PTH a
• b) pulzatilní složka sekrece (vyšší frekvence pulsů PTH, přibližně po 15-20 minutách, o nízké amplitudě).

Tato pulzatilní komponenta tvoří přibližně 25 % celkové denní sekrece PTH. Bylo zjištěno, že GK potlačují tonickou komponentu sekrece a zvýrazňují pulzatilní složku sekrece PTH. Mechanizmus, jakým GK mění sekreční dynamiku PTH, zatím není přesně znám.

GK tlumí hypotalamo-hypofýzo-gonadální osu [42]: snižují sekreci gonadoliberinu (GnRH), snižují odpověď LH na LHRH, snižují vazebná místa pro gonadotropiny v gonádách, a také přímo potlačují periferní produkci estrogenů a testosteronu [43].

GK inhibují dále somatotropní osu a sekreci růstového hormonu (GH), pravděpodobně stimulací syntézy a sekrece somatostatinu [44]. Podávání GH u pacientů léčených GK vede k významnému vzestupu koncentrací markerů kostní novotvorby, osteokalcinu a C-terminálního propeptidu prokolagenu I [45]. GK mohou však také přímo působit na IGF-1 a jeho vazebné proteiny na úrovni kosti. Kortizol snižoval transkripci a koncentrace IGF-1 a IGF BP5 v kosti [46,47].

Rozdíly v individuální citlivosti na glukokortikoidy

Účinky GK na organizmus však nezávisí pouze na denní dávce a délce léčby, ale současně i na individuální citlivosti, resp. rezistenci buněk na GK. I když jsou rozdíly v individuální odpovědi na GK z klinické praxe dobře známy, příčiny této rozdílné senzitivity buněk na GK se zatím nepodařilo zcela objasnit. Uvažuje se, že tato rozdílná senzitivita je alespoň částečně způsobena odlišnou citlivostí glukokortikoidních receptorů. Bylo nalezeno několik polymorfizmů genu pro glukokortikoidní receptor a zjištěny asociace mezi těmito polymorfizmy a tělesným složení a některými metabolickými parametry [48] Větší význam by mohl mít rozdílný lokální metabolizmus GK v kosti, zejména rozdíly v expresi a/nebo aktivitě enzymu 11-β-hydroxysteroid dehydrogenázy (izoenzym 11-β-HSD1 a 11-β-HSD2). V kosti převažuje exprese izoenzymu 11-β-HSD1, která byla nalezena v osteoblastech i v osteoklastech [49]. 11-β-HSD1 katalyzuje aktivaci neaktivních 11-ketoforem GK (kortizon) na jejich aktivní 11-hydroxylované metabolity (kortizol) a na tkáňové úrovni tak zesiluje působení GK [50] (obr. 2). Prereceptorová regulace se uplatňuje nejen u GK, ale také u dalších steroidních hormonů androgenů a estrogenů, kde je jejich účinek významně ovlivněn působením lokálních enzymů 5-α-reduktázy, hydroxysteroiddehydrogenázy a aromatázy. Dědičné nebo získané změny v aktivitě 11-β-HSD1 by mohly vysvětlit odlišnou senzitivitu různých tkání na endogenní nebo exogenní GK. Vrozený defekt tohoto enzymu byl již popsán u několika pacientů s Cushigovou nemocí, u kterých chyběli charakteristické klinické příznaky hyperkortizolizmu [51]. Cooper et al dále dokumentovali, že aktivita 11-β-HSD1 v kultuře lidských osteoblastů se lineárně zvyšuje s věkem dárce a také při expozici GK [52]. Zvýšení aktivity 11-β-HSD1 s věkem by tak mohlo přispívat k rozvoji involuční osteoporózy.

Prevence a léčba GK indukované osteoporózy

Preventivní nebo léčebná opatření proti úbytku kostní hmoty by měla být zvážena u každého pacienta, u kterého se plánuje dlouhodobá léčba glukokortikoidy (déle než 3 měsíce) v denních dávkách vyšších než 2,5 mg prednisonu per os (nebo vyšších dávek GK v inhalační formě). Před rozhodnutím o vhodném preventivním nebo léčebném postupu by měly být zhodnoceny rizikové faktory zlomenin (tab. 2) a indikována kostní denzitometrie bederní páteře a proximálního konce stehenní kosti. Hodnotu kostní denzity (bone mineral density - BMD) je doporučeno stanovit dvouenergiovou RTG absorpciometrií (dual energy X-ray absorpciometry - DXA). Tato metoda hodnotí množství kostního minerálu na jednotku plochy (g/cm²) a v současné době je považována za standard v diagnostice osteoporózy. Je ale nutné zdůraznit, že současné diagnostické guidelines WHO na základě hodnocení BMD (T-skóre -2,5 SD) byly vytvořeny pro diagnostiku postmenopauzální osteoporózy a nikoli pro GK indukovanou osteoporózu. U pacientů léčených GK dochází k netraumatickým zlomeninám při vyšších hodnotách BMD než u pacientů s postmenopauzální osteoporózou. Doporučení odborných společností proto stanovují práh BMD pro vznik zlomenin výše, již na úroveň T-skóre -1 SD [53] nebo T-skóre -1,5 SD [54,55]. Je však zřejmé, že při léčbě GK dochází k výrazným změnám kvality kosti, kterou metoda DXA nemůže rozpoznat a ke zlomeninám dochází u pacientů léčených GK nezávisle na BMD. Rozhodnutí o léčbě by proto nemělo záviset pouze na hodnotě BMD (T-skóre), ale měly by být zohledněny také další rizikové faktory osteoporotických zlomenin (tab. 1) [19,56].

Vápník a vitamin D

Jelikož GK snižují střevní absorpci vápníku a zvyšují vylučování vápníku ledvinami, je dostatečný příjem vápníku (1 500 mg elementárního vápníku/den) společně s vitaminem D (800 IU/den) nezbytnou prevencí sekundární hyperparatyreózy. Vitamin D₃ (cholekalciferol) i aktivní analoga vitaminu D₃ působí přes společný biologicky aktivní metabolit D-hormon kalcitriol [1α-25(OH)₂D₃ ]. Suplementace samotným cholekalciferolem je užitečná zejména u pacientů s nedostatkem vitaminu D a s normální aktivitou 1α-hydroxylázy (CYP27B1) v ledvinách. Aktivní syntetická analoga vitaminu D působí i při dostatečné hladině 25OHD₃ a zvláště užitečné budou při snížené aktivitě 1α-hydroxylázy např. při zánětlivých chorobách. Alfakalcidiol (1α-hydroxyvitamin D₃) je hydroxylován na aktivní kalcitriol 25-hydroxylázou nejen v játrech, ale také přímo v osteoblastech [57].

Aktivní metabolity vitaminu D zvyšují střevní absorpci vápníku [58], snižují vylučování vápníku ledvinami [59], inhibují syntézu PTH [60], zlepšují svalovou funkci [61] a pozitivním způsobem také modulují imunitní systém při zánětlivých chorobách, kdy snižují tvorbu zánětlivých cytokinů TNFα a IL-6 [62]. Význam má rovněž přímé působení aktivních metabolitů na kostní buňky. Alfakalcidiol stimululuje kostní novotvorbu a inhibuje kostní resorpci [63,64]. Zdůvodnění pro použití aktivních forem vitaminu D u pacientů léčených GK je uvedeno také v tab. 2 [65-70].

Estrogeny a testostosteron

Léčba GK tlumí hypotalamo-hypofýzo-gonadální osu na více úrovních a může tak vést k rozvoji hypogonadizmu u žen i u mužů. Deficit sexagenů stimuluje kostní resorpci a může tak přispívat alespoň zpočátku k úbytku BMD, při dlouhodobé léčbě GK však převažují antiremodelační účinky GK [71,72]. Deficit estrogenů i androgenů, ale podobně jako léčba GK, urychluje apoptózu osteoblastů a osteocytů [73, 15]. Substituční léčba estrogeny a androgeny tak může u pacientů léčených glukokortikoidy bránit alespoň na počátku léčby GK úbytku kostní hmoty a zlepšit mechanické vlastnosti kosti vzhledem k antiapoptotickém působení estrogenů a androgenů na osteoblasty a osteocyty [73-75].

Podobně by mohly účinkovat i selektivní modulátory estrogenních receptorů, syntetické nehormonální sloučeniny, které působí rovněž na estrogenní receptory na osteoblastech a osteocytech jako agonisté estradiolu a brání tak rovněž jako estradiol nadměrné osteoresorpci a mohou rovněž bránit apoptóze osteocytů [76].

U premenopauzálních žen je při léčbě glukokortikoidy vhodné vždy kontrolovat endogenní produkci estrogenů a při jejich nedostatku zajistit vhodnou substituční léčbu. Podobně u mužů mladších 50 let je vhodné kontrolovat endogenní produkci testosteronu a při jeho nedostatku zvážit substituční léčbu. Hormonální substituční léčba je vhodná u žen po předčasné menopauze a také u žen v prvních letech po menopauze, kdy hormonální substituce brání úbytku kostní hmoty a zvyšuje kostní denzitu i u pacientů léčených GK [77]. U mužů léčených GK roční substituční léčba testosteronem rovněž vedla ke zvýšení BMD v páteři a ke zlepšení svalové síly [78]. Studie hodnotící účinky selektivních modulátorů estrogenních receptorů (raloxifenu) u pacientů léčených GK zatím nejsou k dispozici.

Bisfosfonáty

Bisfosfonáty jsou stabilní analoga pyrofosfátu s vysokou afinitou ke kostnímu minerálu, jejichž hlavním mechanizmem účinku je urychlení apoptózy zralých osteoklastů s následným potlačením kostní resorpce a útlumem kostní remodelace. Klinické studie potvrzují, že u pacientů léčených GK aminobisfosfonáty potlačují kostní remodelaci a zvyšují kostní denzitu (BMD) během prvních 2 let léčby. Zatím chybějí prospektivní studie, u nichž by primárním cílem bylo hodnocení rizika zlomeniny. Snížení rizika vertebrálních zlomenin ale bylo dokumentováno v klinických studiích s aminobisfosfonáty (alendronát a risedronát) jako sekundární cíl a v rámci post hoc analýz. Jelikož dosavadní klinické studie zahrnuly nízký počet premenopauzálních žen a mladších mužů léčených GK, je účinek a efektivita aminobisfosfonátů u těchto skupin pacientů zatím není jistá. Z hlediska mechanizmu působení GK na kost vyplývá, že užití antiremodelační (antiresorpční) léčby např. bisfosfonátů bude nejúčinnější v prvních měsících po zahájení léčby GK, kdy se v úbytku kostní hmoty uplatňuje osteoresorpce [79]. Pacienti, kteří jsou již delší dobu léčeni GK, mohou být méně citliví na antiremodelační léčbu vzhledem k utlumené kostní remodelaci (útlum kostní novotvorby i kostní resorpce). V poslední době jsou diskutovány také jiné mechanizmy působení bisfosfonátů na kost. Ochranný účinek aminobisfosfonátů na kost nelze vysvětlit pouze účinkem na kostní resorpci, o čemž svědčí např. disproporční účinek aminobisfosfonátů na BMD a riziko zlomeniny u pacientek s postmenopauzální osteoporózou [80]. Jedním s diskutovaných mechanizmů působení aminobisfosfonátů je inhibice apoptózy osteocytů a osteoblastů [81]. Při léčbě aminobisfosfonáty je nutné respektovat jejich známé kontraindikace. Zvláště opatrní musíme být také při užití aminobisfofonátů u premenopauzálních žen, u kterých není vyloučeno otěhotnění. Aminobisfosfonáty pronikají placentou a mohou se tak akumulovat ve skeletu plodu [82]. Vzhledem k dlouhému poločasu aminobisfosfonátu, který je způsoben jeho silnou vazbou na kostní minerál, zatím není známá bezpečná doba po vysazení léku, kdy by bylo riziko expozice plodu bisfosfonátem eliminováno. Mezi jednotlivými bisfosfonáty jsou významné rozdíly v jejich poločasu, zejména vzhledem k rozdílům v afinitě ke kostnímu minerálu, kdy nejvyšší afinitu má zoledronát a nejnižší klodronát (zoledronát > alendronát > ibandronát > risedronát > etidronát > klodronát). U premenopauzálních žen je proto doporučováno užití bisfosfonátu s kratším poločasem v kosti [83].

Osteoanabolická léčba

Vzhledem k mechanizmu účinku glukokortikoidů na kostní metabolizmus s výrazným potlačením kostní novotvorby je jistě výhodné léčebné užití přípravků, které mají potenciál stimulovat osteoblasty a kostní novotvorbu. Mezi tyto osteoanabolické přípravky patří parathormon (PTH). Léčba PTH stimuluje proliferaci a diferenciaci buněk osteoblastické řady [84] a brání apoptóze osteoblastů [85]. PTH stimuluje syntézu klíčových růstových faktorů kosti IGF-I a TGFβ-I [86] a také aktivuje Wnt/β-katenin signální cestu [87]. Srovnání účinků PTH a GK na kost je uvedeno v tab. 3. Prvním registrovaným osteoanabolickým přípravkem, který prokazatelně snižuje riziko zlomenin u žen s postmenopauzální osteoporózou, je rekombinantní aminoterminální fragment lidského parathormonu hPTH [1-34], genericky teriparatid. U pacientů s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou bylo zatím prokázáno, že PTH může skutečně překonat útlum kostní novotvorby navozený glukokortikoidní léčbou. Roční léčba PTH [1-34] u postmenopauzalních žen s osteoporózou substituovaných estrogeny a léčených glukokortikoidy (v dávce 5-20 mg prednisonu denně) navodila významné zvýšení markerů kostní novotvorby (osteokalcinu a propeptidu prokolagenu I) a nárůst kostní denzity v bederní páteři (zvýšení o 11 %) [88]. Zatím chybějí studie, které by potvrdily, že toto zvýšení BMD u pacientů léčených glukokortikoidy je asociováno se snížením rizika zlomeniny.

Závěr

Glukokortikoidy významně zasahují do kostního metabolizmu a způsobují hluboký útlum kostní remodelace, zejména kostní novotvorby. Léčba GK i v relativně nízkých dávkách zvyšuje riziko zlomenin, zejména v místech s vyšším zastoupením trámčité kosti (obratlová těla). Ke zvýšení rizika zlomenin dochází již v prvních měsících po zahájení léčby GK. Zvýšení rizika zlomenin není vysvětlitelné poklesem BMD a zlomeniny vznikají při vyšších hodnotách BMD než u primární osteoporózy. Zatím není k dispozici nástroj, který by dokázal tyto změny kvality kosti a zvýšené riziko zlomenin při léčbě GK v klinické praxi spolehlivě kvantifikovat. Mezi jednotlivci také existují významné rozdíly v citlivosti na GK, jejichž příčiny se dosud nepodařilo objasnit. Porozumění patofyziologii glukokortikoidy indukované osteoporózy přináší nové možnosti prevence a léčby GK indukované osteoporózy. Z hlediska mechanizmu účinku GK na kost je výhodné užití osteoanabolických léků, jako je PTH [1-34], který stimuluje kostní novotvorbu a působí tak přímo proti katabolickým účinkům GK. Osteoporóza a s ní spojené zlomeniny je velmi závažnou komplikací dlouhodobé léčby GK, proto snaha o její prevenci a léčbu v každodenní klinické praxi je velmi důležitá. I přes řadu nevyřešených otázek a nejistot můžeme u pacienta včasným preventivním nebo léčebným opatřením omezit devastující účinek GK na kostní metabolizmus. Nové poznatky z patofyziologie GK indukované osteoporózy jistě v budoucnosti přinesou i nové možnosti prevence a léčby.

MUDr. Vít Zikán, Ph.D.

www.vfn.cz

e-mail: vitzikan@hotmail.com

Doručeno do redakce: 23. 5. 2007