Nové poznatky v genetice autoimunitního diabetu
(1): Monogenně podmíněné typy autoimunitního diabetu

Overview

Incidence diabetu 1. typu (DM1T) se významně liší mezi jednotlivými národy a etnickými skupinami. Přesné mapování incidence DM1T a jejích trendů pomáhá při studiu interakce genetických a negenetických faktorů, které ovlivňují manifestaci a průběh onemocnění. Významný pokrok v porozumění mechanizmům autoimunitního diabetu přineslo studium genů u autoimunitních forem monogenně podmíněného diabetu.

Klíčová slova:
monogenní autoimunitní diabetes mellitus - genetika - APS-I + II - IPEX

Úvod

Diabetes mellitus představuje jedno z nejzávažnějších a nejčastějších chronických onemocnění i v dětském věku a naprostou většinu pacientů tvoří děti s diabetes mellitus 1. typu (DM1T). Na vzniku DM1T se zčásti podílí faktory prostředí a zčásti genetické vlivy, z nichž je zatím definována jen část. Rovnováha mezi protektivními a rizikovými vlivy prostředí a protektivními a rizikovými vlivy genetickými určuje, zda jedinec onemocní autoimunitní inzulitidou a dostane diabetes. Podíl genetické predispozice a faktorů zevního prostředí se mění s věkem a pro některé genotypy je zřejmě závislý i na pohlaví postiženého jedince. Žádný z takzvaně diabetogenních genotypů není jednoznačnou patologickou odchylkou, všechny se běžně vyskytují v dané populaci. Nadto i ten nejrizikovější z definovaných HLA-genotypů přináší pro svého nositele v obecné populaci celoživotní riziko pro DM1T jen okolo 15-20 %, ale toto riziko se podstatně zvyšuje u osob s anamnézou DM1T v blízkém příbuzenstvu.

Odlišná dědičnost, rozdílný klinický průběh a různé riziko klinických komplikací nás nutí přesněji klasifikovat diabetický syndrom u dětí i dospělých. Etiopatogenetická klasifikace pak má zcela zásadní význam pro predikci a prevenci DM1T. Výbor expertů pro klasifikaci a diagnózu diabetu Americké diabetologické společnosti (ADA) navrhl rozdělit diabetes mellitus 1. typu do 2 podtypů [1,2]:

1. diabetes mellitus 1. typu A (autoimunitní typ diabetu) a
2. diabetes idiopatický (nonimunitní) typu B

Pro potřeby praktické diabetologie je uvedené rozdělení určitým přínosem, podtyp B však není přesně definován a užívaná klasifikace se tak oprávněně stává předmětem kritiky řady diabetologů. Idiopatický typ je definován jako inzulinodependentní diabetes bez přítomnosti autoprotilátek. Autoprotilátky však nejsou u destruktivní formy inzulitidy hlavním efektorovým systémem, naprostá většina z detekovaných autoprotilátek není cytotoxická, a proto jejich nepřítomnost autoimunitní inzulitis nevylučuje. I z těchto důvodů je uvedená klasifikace ADA především pro potřeby výzkumu nepostačující.

Zatímco u malých dětí je k manifestaci DM1T nezbytná destrukce 70-80 % B-buněk Langerhansových ostrůvků, u starších dětí a mladých dospělých postačí destrukce 40-50 % B-buněk a u starších osob je při manifestaci DM1T ireverzibilně zničeno jen 30-40 % B-buněk. Tento známý fakt je způsoben vzestupem inzulinové rezistence v závislosti na věku postiženého jedince [3]. Provedené zahraniční pilotní studie ukazují, že u necelých 40 % osob s DM1T se onemocnění manifestuje před 20. rokem věku. Incidence DM1T se snižuje ve 4. dekádě života a znovu se zvyšuje v 5. až 7. dekádě, takže osoby s DM1T tvoří asi 10 % všech diabetických pacientů [4,5].

DM1T má převážně nonfamiliární výskyt a pouze 5-10 % nově manifestovaných pacientů jsou sourozenci diabetických pacientů či děti diabetických rodičů [6]. Riziko pro dítě diabetického otce nebo matky, která dostala diabetes po těhotenství, činí asi 6-7 %. Riziko dítěte matky, u níž se diabetes manifestoval již před těhotenstvím, se však snižuje na 1-2 %. Je tedy zřejmý vliv faktorů zevního prostředí na manifestaci a průběh autoimunitní inzulitis. Snížení genetického rizika u dětí matek s manifestací diabetu před těhotenstvím nepochybně svědčí pro významnou imunologickou interakci mezi matkou a plodem při prenatálním navozování imunologické tolerance vůči autoantigenům.

Významný pokrok v porozumění mechanizmům autoimunitního diabetu přineslo studium genů u autoimunitních forem monogenně podmíněného diabetu. Tyto geny ve vztahu k charakteru onemocnění lze studovat u experimentálních zvířat a nebo na přirozených lidských modelech.

Monogenní formy autoimunitního diabetu

V současnosti je známo u lidí několik monogenně podmíněných syndromů, které mohou být provázeny inzulinodependentním diabetem.

APS-I (Autoimmune Polyendocronne Syndrome Type I), synonymum APECED (Autoimmmune Polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy), OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 240 300

Tento syndrom je způsoben mutací tzv. AIRE genu (Autoimmune Regulator), který hraje klíčovou roli v navozování centrální tymové imunologické tolerance vůči periferním proteinům [7]. Především v prenatálním životě dochází k navození centrální tymové tolerance vůči vlastním proteinům a tento proces pokračuje i v postnatálním životě prakticky až do dospělosti. Dendritické buňky, které migrují z kostní dřeně do tymu, exprimují postupně jednotlivé strukturální geny a syntetizují malá množství nejrůznějších proteinů. Ty jsou vázány HLA-antigeny I. a II. třídy, exprimovány na povrchu dendritických buněk a na dvojici HLA-epitop daného proteinu se váží TCR receptory CD4+ nebo CD8+ T-lymfocytů. Podle síly vazby jsou v procesu pozitivní a následně negativní tymové selekce apoptoticky eliminovány ty lymfocyty, které triplet HLA-epitop-TCR buď nevytvoří vůbec (pozitivní tymová selekce), nebo naopak vytvoří příliš silnou vazbu (negativní tymová selekce, která následně probíhá v anatomicky odlišných partiích tymu). Poruchy v navozování centrální imunologické tolerance hrají klíčovou roli u všech autoimunitních onemocnění, zejména se uplatňuje příliš nízká eliminace autoagresivních T-lymfocytů v procesu negativní tymové selekce (u DM1T hlavně autoagresivní T-lymfocyty proti inzulinu/proinzulinu a dalším autoantigenům) [8].

AIRE gen kóduje na chromozómu 21 (21q22.3) transkripční protein, který ovlivňuje transkripci strukturálních genů v dendritických buňkách a je exprimován právě v tymu [9].

Jeho nedostatečná exprese je provázena defektem syntézy různých strukturálních proteinů pro triplet HLA-epitop-TCR, a tedy i špatně navozenou centrální imunologickou tolerancí vůči nejrůznějším autoantigenům. Proto jsou u APS-I postiženy autoimunitním procesem nejrůznější orgány a tkáně.

Dědičnost je autozomálně recesivní, a přestože bylo již identifikováno několik desítek mutací AIRE-genu, negativní výsledek molekulárně genetického vyšetření nevylučuje přítomnost tohoto syndromu [10].

APS-I je vzácné onemocnění, ale jeho incidence je velmi rozdílná u různých věkových skupin. Jeho prevalence je například ve Finsku odhadována na 1/25 000, na Sardinii 1/14 000 a u jemenských Židů na 1/9 000. Prevalence v naší populaci známa dosud není, i když u řady našich pacientů byl tento syndrom geneticky verifikován. Poměr žen k mužům je v literatuře udáván mezi 0,8-2,4 : 1 [11].

Syndrom byl v plně rozvinuté formě popsán poprvé v roce 1946, ale genetická příčina onemocnění byla objasněna až koncem minulého století.

V klinickém průběhu je v popředí Addisonova choroba, která vzniká na podkladě autoimunitní adrenalitis, dále hypoparatyroidizmus, mukokutánní kandidóza a autoimunitní hepatitis [12].

U APS-I se může manifestovat i tyroiditis, malabsorpční syndrom, vitiligo, perniciózní anémie, alopecie, primární hypogonadizmus a aplastická anémie. Vzácně byla u tohoto syndromu popsána asplenie [13-15].

Syndrom se nejčastěji manifestuje již v časném dětském věku a prvním symptomem bývá mukokutánní kandidóza následovaná postupným rozvojem nadledvinkové insuficience.

Ostatní uvedená symptomatologie se může objevit postupně i během několika let. I když se inzulinodependentní diabetes manifestuje asi u 18 % pacientů s APS-I, nebyl zatím diagnostikován u žádného z českých pacientů [16]. Nebyla zjištěna žádná asociace vlastního APS-I s HLA molekuly II. třídy, nicméně haplotyp DR3 zvyšuje a alela DQB1*0602 snižuje riziko manifestace diabetu u tohoto syndromu [17]. Diabetes je téměř vždy inzulinodependentní s přítomností různých autoprotilátek (IAA, GAD65, IA2 a řada dalších) [18].

Vzácněji se u APS-I může manifestovat i Gravesova choroba, IgA deficience, keratokonjunktivitis, uveitis či hypogonadizmus. Častá je i gastrointestinální symptomatologie, průjmy či zácpy, steatorea, které jsou způsobeny ztrátou chromafinních střevních buněk [19].

K méně obvyklým projevům APS-I patří například panhypopituitarizmus, revmatoidní artritis, Sjögrenův syndrom, hemolytická anémie, atrofie optického nervu, retinální degenerace, glomerulonefritidy, myokarditida, bronchiolitis obliterans či metafyzeální dysostosis [20].

Sami sledujeme dnes již 24letou pacientku, u níž se manifestoval APS-I ve věku 2 let jako nadledvinková krize. V době manifestace byla přítomna mukokutánní kandidóza a onychodystrofie, autoimunitní hepatitida a intracelulární hypokalcemie. (Zde je vhodné upozornit, že u Addisonovy choroby může zůstat hladina celkového kalcia v mezích normy i při pokročilém stupni hypoparatyreózy. Známky intracelulární hypokalcemie na EKG však bývají přítomny).

Kromě substituční terapie gluko- i mineralokortikoidy byla zahájena i imunosupresní léčba, protože bioptický jaterní nález vykazoval aktivní hepatitidu s periportální fibrózou, anulární přestavbou a centroacinózní cholestázou.

Imunosupresní terapie byla zahájena bolusovými dávkami metylprednisolonu (až 1 000 mg/m² ve 4 týdenních intervalech), vysokodávkovanými imunoglobuliny (až 2,0 g/kg ve 4 týdenních intervalech) a cyklosporinem A. Postupně byly bolusové dávky sníženy, imunoglobuliny vysazeny a cyklosporin A byl po 10 letech vyměněn za metotrexát.

Stav se stabilizoval, ale v roce 2005 se manifestovala oboustranná katarakta, oboustranná uveitis a začaly se objevovat nadledvinkové krize při běžných respiračních infektech. Protilátky proti B-buňkám Langerhansových ostrůvků jsou i nadále negativní, katarakty odoperovány.

Kromě autoprotilátek proti B-buňkám ostrůvků se mohou u pacientů objevit i další autoprotilátky: proti 21-hydroxyláze (nadledvinková insuficience), 17-hydroxyláze, CYP450scc (hypogonadizmus, nadledvinková insuficience), tryptofan hydroxyláze (ztráta chromafinních střevních buněk), H/K ATPáze a „intrinsic“ faktoru (perniciózní anémie), tyreoidální peroxidáza (hypotyreóza) [21-23]. Proto je doporučeno vyšetřovat tyto protilátky u pacientů s APS-I alespoň 2krát ročně.

U pacientů byly opakovaně prokázány změny v subpopulacích lymfocytů a řada dalších imunologických odchylek.

Prognóza onemocnění je nejistá a závisí na typu mutace, na zatím neidentifikovaných faktorech zevního prostředí (například na typu a průběhu lymfotropních infekcí) i na typu imunosupresní léčby při významnějším orgánovém postižení. Imunosupresní léčba je indikována především u pacientů s autoimunitní hepatitidou.

Mortalita je dána stupněm orgánového postižení a závažností a četností komplikací.

Je nutno připomenout, že každý pacient s autoimunitním onemocněním má vysoké riziko manifestace další autoimunity.

Kauzální léčba neexistuje, teoretickou nadějí pro budoucnost je genová terapie. Kromě substituční hormonální terapie je třeba intenzivně léčit mukokutánní kandidózu, keratokonjuktivitidu a uveitidu [24,25]. U asplenických pacientů je nezbytná vakcinace proti kokovým infekcím, profylaktické podávání antibiotik při interkurentních infekcích je u těchto jedinců běžné [26]. Pacienti s APS-I patří na specializovaná pracoviště, nicméně jejich záchyt je vázán především na zdravotníky v primární péči.

APS-II (Autoimmune Polyendocrinne Syndrome Type II), synonyma Schmidtův syndrom, Blizzardův syndrom, OMIM 269 200

I když APS-II není podmíněn monogenně, ale podobně jako DM1 je asociován s haplotypy DR3/DR4, uvádíme tento syndrom pro jeho podobnost s APS-I.

Syndrom byl popsán Schmidtem v roce 1926 jako kombinace tyroiditis a Addisonovy choroby [27]. Časem se však ukázalo, že autoimunitním procesem může být postižena řada orgánů a tkání. U APS-II se postupně může manifestovat: diabetes mellitus 1. typu, Gravesova choroba, celiakie, vitiligo, polyserositis, IgA deficience, primární hypogonadizmus, stiff-man syndrom, alopecie, perniciózní anémie, myasthenia gravis a Parkinsonova choroba. Orgánově specifické autoprotilátky mohou se mohou vyskytovat i u prvostupňových příbuzných bez klinické manifestace onemocnění [28-32].

V literatuře jsou někdy uváděny i APS-III (autoimunitní onemocnění štítné žlázy + další autoimunita, ale bez diabetu a Addisonovy choroby) a APS-IV (dvě nebo více jiných autoimunit). Protože však se může další orgánově specifická autoimunita manifestovat v jakémkoliv věku, ztrácí tato klasifikace praktický význam.

Na rozdíl od 1. typu je u APS-II prokázána úzká asociace s alelami HLA II. třídy.

Rizikové haplotypy jsou DR3/DQ2 (DQ2 = DQA1*0501, DQB1*0201), dále DR4/DQ8 (DQ8 = DQA1*0301, DQB1*0302), zvláště s alelou DRB1*0404 [33,34].

Některé z klinických manifestací APS-II nejsou ve všeobecné populaci asociovány s alelami HLA II. třídy: vitiligo, perniciózní anémie či autoimunitní uzlová tyroiditis.

Na modifikaci vlastního klinického průběhu onemocnění se podílejí i další non-MHC geny: CTLA 4 (G/A polymorfizmus) či MIC-A5.1 [35,36]. Hlavní kandidátní gen, jehož funkce odlišuje APS-II od DM1, však dosud identifikován nebyl. Prevalence APS-II je vysoká a je závislá na prevalenci rizikových alel, haplotypů a genotypů. Počet postižených jedinců je v USA odhadován na 14-20/1 milion, nicméně s rozvojem diagnostických metod je stále jasnější, že prevalence subklinických forem onemocnění je daleko vyšší [37].

Spouštěcí a modifikující faktory zevního prostředí nejsou samozřejmě dostatečně prozkoumány a podobně jako u DM1T je studován vliv stravy (hovězí či obilné bílkoviny v časném období života), vliv virových infekcí či různých léků na manifestaci APS-II [38].

Syndrom se manifestuje obvykle u starších dětí či dospělých, mezi manifestací jednotlivých orgánových autoimunit může uplynout řada let a syndrom se v rodině vyskytuje často v několika generacích.

Z orgánově specifických autoprotilátek lze často nalézt protilátky i u řady prvostupňových příbuzných, podobně jako je tomu u APS-I. Navíc se mohou u postiženého jedince objevit v průběhu života i další autoprotilátky, a to i bez klinickém manifestace vlastního onemocnění. Proto pravidelný screening protilátek u pacienta, ale i u jeho příbuzných (zvláště s haplotypy DR3/DQ2 nebo DR4/DQ8), je nezbytný.

Sami jsme ošetřovali dnes již 30letou ženu, u níž se DM1T manifestoval v 7 letech, Hashimotova tyroiditis ve 12 letech a ve 14 letech nadledvinková krize. Je léčena inzulinovou pumpou, substitucí hormony štítné žlázy a gluko- i mineralokortikoidy. Po ukončení studia na VŠ porodila ve 26 letech zdravého chlapce, který je však nositelem rizikového haplotypu DR3/DQ2. Podle dostupných informací je naše pacientka první ženou s kompletně manifestovaným APS-II, která porodila zdravé dítě. Kompletní syndrom se totiž manifestuje obvykle až ve vyšším věku.

Pravidelným screeningem anti-TPO, anti-TG a 21-hydroxylázových protilátek jsme mezi našimi pacienty s DM1T objevili další 4 dívky, které mají kromě diabetu i Hashimotovu tyroiditis a pozitivní protilátky proti 21-hydroxyláze. Zatím se u žádné z nich klinicky nemanifestovala Addisonova choroba, i když u nejstarší z nich, dnes již 19leté, je ACTH test hraniční a manifestaci nadledvinkové insuficience je třeba pečlivě monitorovat.

Prognóza je relativně příznivá, závisí na množství i na stupni orgánových postižení.

Léčba je substituční, kauzální terapie známa není [39].

IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), synonymum XPID (X linked Polyendocrinopathy, Immune Dysfunction and Diarrhea), OMIM 304 790

Tento syndrom je způsoben mutací Foxp3 genu, který je důležitý pro diferenciaci regulačních T lymfocytů (Foxp3+ CD4+ CD25+) [40-43].

Jak ukazuje řada studií, je jejich množství snížené i u DM1T, ale u IPEX-u je jejich defekt mnohonásobně větší. Regulační T-lymfocyty „drží na uzdě“ autoagresivní T-lymfocyty a jejich podání zabrání rozvoji diabetu u experimentálních zvířat.

Onemocnění postihuje výhradně chlapce a diabetes se u nich manifestuje velmi často již v novorozeneckém období či v útlém dětském věku [44]. Protože je onemocnění často provázeno úpornými průjmy, bývají pacienti často vyšetřovány na nejrůznější formy malabsorpčních syndromů.

Syndrom lze zatím vyléčit pouze alogenní transplantací kmenové hemopoetické buňky [45]. Dlouhodobá imunosupresní léčba je u lehčích forem nezbytná [46].

Prevalence IPEX-u dosud známa není, a to z několika důvodů. Genetická podstata tohoto syndromu je známa pouze několik let a interindividuální variabilita je vysoká. Ve vztahu k typu mutace se může tento syndrom manifestovat pouze jako malabsorpční syndrom s těžkou atopií. U těchto abortivních forem může být dokonce počet regulačních T-lymfocytů normální, ale jejich funkce je významně abnormální. Genetické potvrzení diagnózy u českých pacientů lze provést pouze v zahraničí. V neposlední řadě hraje roli i malá znalost klinického obrazu a postižení chlapci (či muži) umírají pod různými diagnózami.

Ošetřovali jsme chlapce s manifestací malabsorpčního syndromu v kojeneckém věku. V dětství se opakovaně manifestovaly respirační infekty a infekce GIT. Postupně se prohluboval obraz malnutrice. Diabetes mellitus s diabetickou ketoacidózou se manifestoval ve věku 10 let po prodělané virové meningoencefalitidě. Chlapec byl léčen inzulinovou pumpou, ale podvýživa progredovala i přes kompletní parenterální výživu. Regulační lymfocyty CD4+ CD25+ téměř vymizely. Genetický defekt v té době ještě známý nebyl, ale z klinického i laboratorního vyšetření soudíme na IPEX syndrom. Zvažovali jsme i alogenní transplantaci kostní dřeně, ale ani jedna z obou sester nebyla HLA identická. Vzhledem k těžkému celkovému stavu jsme se k nepříbuzenské alogenní transplantaci neodhodlali a chlapec zemřel ve věku 14 let.

Systémová autoimunitní onemocnění asociovaná s protilátkami proti inzulínovým receptorům (např. SLE)

Syndrom je charakterizován vysokou inzulinovou rezistencí, ale paradoxně se u diabetických pacientů vyskytují i těžké hypoglykemie [47]. Asi 1/3 pacientů má kromě diabetu ještě další orgánově specifickou autoimunitu.

Diabetes se však může manifestovat i u jiných systémových autoimunit, například u c-ANCA i p-ANCA pozitivních vaskulitid, u dermatomyozitidy a pod.

Tumory tymu

Tymomy a některé formy hyperplazie tymu jsou často provázeny různými autoimunitními chorobami. Nejčastěji se vyskytuje myasthenia gravis, aplastická anémie, ale také Addisonova choroba, DM1T a Gravesova choroba.

Zvláštní nozologické podjednotky představuje kombinace myasthenia gravis a alopecia arreata či výskyt protilátek proti acetylcholinovému receptoru u pacientů s tymomy [48,49].

POEMS syndrom (Plasmocytom, endokrinopatie, monoklonální gamapatie, kožní změny), OMIM 192 240

Pacienti se nejčastěji manifestují jako senzorická či motorická polyneuropatie, DM1T (asi v 50 % případů), primární hypogonadizmus (asi v 70 %) a plazmocytom se sklerotizujícími kostními lézemi [50-53]. Ve světové literatuře jsou popsány stovky pacientů s tímto syndromem [54].

Léčba: radioterapie, alogenní transplantace kmenové hemopoetické buňky [55].

Hiratův syndrom (Insulin Autoimmune Syndrome)

Manifestuje se u pacientů s Gravesovou chorobou, kteří jsou léčeni methimazolem či podobnými preparáty se sulfhydrylovou skupinou [56]. U postižených jedinců se vytvářejí polyklonální protilátky proti inzulinu a manifestuje se diabetes mellitus. Tvorba protilátek je silně asociována s alelami DR 4, především s alelou DRB1*0406. Protože se tato alela vyskytuje poměrně zřídka u kavkazoidní populace, je incidence syndromu mnohonásobně vyšší u asijské populace - především v Japonsku [57].

U některých pacientů jsou však vytvářeny protilátky monoklonální a u takto postižených jedinců se kombinuje diabetes a spontánní hypoglykemie.

Kearnsův-Sayrův syndrom

Manifestuje se většinou před 20. rokem věku a součástí syndromu je externí oftalmoplegie, pigmentární retinální degenerace, AV bloky, ataxie a hyperproteinemie v mozkomíšním moku. U řady pacientů se může postupně manifestovat i Hashimotova tyroiditis, hypoparatyreóza, diabetes mellitus, Addisonova choroba a encefalopatie [58-60].

Onemocnění je podmíněno mutací mitochondriální DNA, a dědičnost je tedy maternální [61].

Jeho incidence známa není, protože řada pacientů uniká diagnóze. Ke genetickému potvrzení diagnózy totiž nestačí jaderné buňky z periferní krve, ale obvykle je nutno odebrat přímo postiženou tkáň.

Wolframův syndrom (DIDMOAD - Diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofie optiku a hluchota]

Tento syndrom nemá čistý charakter autoimunitního onemocnění, přestože některé známky autoimunity mohou být přítomny. Je způsoben mutací wolframinu na 4p16, dědičnost je tedy autozomálně recesivní [62,63]. Jsou však známy i formy s maternální dědičností, které jsou podmíněny mutací mitochondriální DNA [64-66].

Sami jsme v minulosti ošetřovali několik pacientů s tímto syndromem. Velmi nepříjemná je postupná progrese smyslového postižení, které se nedá předejít.

Léčba je jen symptomatická, u forem s maternální dědičností je třeba pečlivě monitorovat případný rozvoj hypertrofické kardiomyopatie.

Ve světové literatuře jsou popsány desítky rodin s tímto syndromem. U forem s maternálním typem dědičnosti je opět nutno odebrat postiženou tkáň ke genetické analýze, takže tato forma Wolframova syndromu uniká často diagnóze [67].

Kongenitální rubeolový syndrom

U řady dětských i dospělých pacientů s kongenitální rubeolou se může kromě Hashimotovy tyroiditis manifestovat i diabetes mellitus [68].

Byl identifikován rubeolový protein, který je vysoce homologní s některými proteiny B-buněk ostrůvků. Při iniciaci autoimunitní inzulitis u těchto pacientů hraje pravděpodobně roli fenomén antigenních mimikrů, to znamená zkřížená imunitní reakce mezi aloantigeny a autoantigeny.

Závěr

Autoimunitní polyendokrinní syndromy slouží jako vhodný model pro studium patogenetických mechanizmů DM1T. Umožňují zkoumat vliv jednotlivých genů systému specifické imunity na manifestaci a průběh autoimunitní inzulitis. Zároveň dovolují hledání účinných preventivních metod pro DM1T.

Podpořeno VZ MSMT 002162081.

prof. MUDr. Jan Vavřinec, DrSc.

www.fnkv.cz

e-mail: vavrinec@fnkv.cz

Doručeno do redakce: 5. 12. 2006

Přijato po recenzi: 17. 1. 2007