Mutační analýza LQT genů u jedinců s polékovým prodloužením QT intervalu
Authors:
T. Novotný 1; J. Kadlecová 2; I. Papoušek 3; K. Chroust 3; A. Bittnerová 2; A. Floriánová 1; E. Češková 4; M. Weislamplová 1; V. Pálenský 4; M. Šišáková 1; O. Toman 1; R. Gaillyová 2; J. Špinar 1
Authors‘ workplace:
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC
1; Oddělení lékařské genetiky FN Brno, pracoviště Fakultní dětská nemocnice J. G. Mendla, přednosta prim. MUDr. Renata Gaillyová
2; Katedra genetiky a molekulární biologie Přírodovědecké fakulty MU Brno, vedoucí prof. RNDr. Jiří Doškař, CSc.
3; Psychiatrická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Eva Češková, CSc.
4
Published in:
Vnitř Lék 2006; 52(2): 116-118
Category:
Original Contributions
Overview
Úvod:
U celé řady nekardiovaskulárních léků bylo popsáno riziko prodloužení QT intervalu, a tím i zvýšení rizika maligních arytmií. Mechanizmus jevu zůstává nejasný. Řada z těchto léků jsou účinné blokátory iontových kanálů kardiomyocytů. Prodloužení repolarizace by tedy mohlo být způsobeno dosud latentními mutacemi genů pro tyto kanály, které se odkryjí až v zátěžové situaci.
Soubor a metody:
V rámci vlastního screeningu pacientů léčených preparáty s proarytmickým potenciálem a sporadických případů odeslaných na naše pracoviště z okresních nemocnic byly celkem u 13 osob zachyceny patologické hodnoty korigovaného QT intervalu (nad 0,44 s u mužů, nad 0,46 s u žen). Jedenáct pacientů dalo svůj souhlas k mutační analýze genů KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 a KCNJ2 (genů asociovaných se syndromem dlouhého QT intervalu).
Výsledky:
Kompletní výsledky mutační analýzy jsou k dispozici do dnešního dne u 8 pacientů. U 5 jedinců byly nalezeny odchylky v sekvenci DNA, které jsou v literatuře označovány jako varianty normy (nukleotidové a aminokyselinové polymorfizmy, varianty intronu). U jednoho muže byla v genu KCNQ1 detekována mutace A590T dosud ve světové literatuře nepopsaná.
Závěr:
Mechanizmus polékového prodloužení QT intervalu je komplexní a nelze jej vysvětlit pouhým postižením na úrovni iontových membránových kanálů.
Klíčová slova:
gen - iontový kanál - mutace - proarytmie - QT interval
Úvod
Při podávání celé řady nekardiovaskulárních léků bylo popsáno riziko proarytmie - prodloužení QT intervalu, a tím i zvýšení rizika vzniku maligních arytmií, synkop i náhlé smrti [5,9]. QT interval povrchového elektrokardiogramu (EKG) odráží trvání akčního potenciálu komorových myocytů, především trvání repolarizace. Je to proces tvořený křehkou rovnováhou mezi celou řadou iontových proudů dovnitř a ven z buňky. Z tohoto hlediska je důležité, že společnou vlastností prakticky všech preparátů prodlužujících QT interval je blokáda draslíkového kanálu IKr v srdečních myocytech [1]. Zvýšené riziko maligních arytmií mají především ti jedinci, u nichž po nasazení léčiva dojde k prodloužení korigovaného QT intervalu povrchového EKG, zejména při prodloužení nad 0,5 sekundy [2].
Stejné příznaky (tzn. prodloužení QT intervalu, polymorfní komorová tachykardie torsade des pointes - TdP, synkopy, náhlá smrt) charakterizují také onemocnění zvané kongenitální syndrom dlouhého QT intervalu (LQTS). Dnes toto onemocnění chápeme jako společné fenotypové vyjádření nejméně 9 geneticky odlišných nozologických jednotek, jejichž příčinou jsou v převážné většině případů mutace genů kódujících jednotlivé podjednotky iontových membránových kanálů, které hrají důležitou roli v tvorbě a trvání akčního potenciálu kardiomyocytů. V rodinách s výskytem LQTS se nezřídka vyskytují jedinci - nositelé patologických mutací - jejichž QT interval nedosahuje patologických hodnot [8].
Prodloužení repolarizace při tzv. polékovém syndromu dlouhého QT intervalu by tedy mohlo být způsobeno dosud latentními mutacemi genů pro tyto kanály, které se odkryjí až v zátěžové situaci, kterou může být právě podání léku s rizikem proarytmie. Cílem naší studie bylo ověřit tuto hypotézu.
Soubor a metody
V rámci našeho vlastního screeningu pacientů léčených preparáty s proarytmickým potenciálem [7] a sporadických případů odeslaných na naše pracoviště z regionálních nemocnic jsme celkem u 13 osob zachytili patologické hodnoty korigovaného QT intervalu (nad 0,44 s u mužů, nad 0,46 s u žen). QT interval byl odečítán nezávisle na sobě dvěma vyšetřujícími z 12svodového povrchového EKG s posunem 50 mm/s a voltáží 20 mV/mm a korigován dle Bazettovy formule (QTc = QT/RR0,5).
Jedenáct pacientů dalo svůj souhlas s odběrem periferní krve k izolaci DNA a s následnou mutační analýzou genů KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 a KCNJ2 (asociovaných s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu), která byla prováděna metodami v minulosti již podrobně popsanými (PCR, SSCP, DNA sekvenování).
Výsledky
Kompletní výsledky mutační analýzy jsou k dispozici do dnešního dne u 8 pacientů. Výsledky shrnuje tab. 1. U 5 jedinců byly nalezeny odchylky v sekvenci DNA, které jsou v literatuře označovány jako varianty normy (nukleotidové polymorfizmy, varianty intronu, aminokyselinové polymorfizmy). U jednoho muže - pacienta č. 5 - byla v genu KCNQ1 detekována mutace A590T (genotyp A590T/non), dosud ve světové literatuře nepopsaná.
Diskuse
V naší studii jsme provedli mutační analýzu genů pro iontové kanály v malém souboru jedinců, u kterých bylo zachyceno prodloužení QT intervalu při léčbě preparáty s proarytmogenním potenciálem. Pouze v 1 případě mutační analýza odhalila změnu sekvence DNA, kterou je možno označit za mutaci. U dalších 5 jedinců byly nalezeny změny označované jako běžné polymorfizmy. Tyto termíny (mutace, polymorfizmus) samozřejmě odkazují na četnost výskytu, nikoliv na eventuální funkční uplatnění.
Zajímavý je fakt, že ani u 2 pacientů s významným prodloužením QTc a dokonce výskytem TdP nebyla nalezena žádná mutace v analyzovaných genech. Naopak pacient s jen hraniční hodnotou QTc (0,45 s) nositelem mutace je (tab. 1). Tento nález je v současné době nutno brát jako fakt, pro který zatím nemáme uspokojivé vysvětlení.
Dostupná data uvádějí, že mutace genů asociovaných s LQTS jsou nacházeny u 5-10 % osob s polékovými TdP [6,10,11]. Výskyt těchto mutací u jedinců pouze s izolovaným polékovým prodloužením QT intervalu není znám. Dá se však předpokládat, že zde bude ještě nižší. Tomu odpovídají i výsledky naší studie.
I když všechny léky (kardiovaskulární i nekardiovaskulární) dosud asociované s prodloužením QT intervalu jsou účinné blokátory HERG/KCNH2 kanálu [4], nelze fenomén proarytmie vysvětlit pouhým postižením na úrovni iontových membránových kanálů. Mechanizmus polékového prodloužení QT intervalu je komplexní, obecně lze říci, že podkladem interindividuálních rozdílů v reakci na určité léčivo jsou polymorfizmy genů kódujících 1) enzymy metabolizmu léčiv, 2) proteiny účastnící se transportu léků, 3) cílové struktury pro léky [3].
Závěr
Přes pokroky na úrovni molekulární biologie v posledních deseti letech zůstává přesný mechanizmus polékového prodloužení QT intervalu nejasný.
Výzkum je podporován grantem IGA MZ NA 7424-3.
MUDr. Tomáš Novotný
www.fnbrno.cz
e-mail: novotny-t@seznam.cz
Doručeno do redakce: 1. 11. 2005
Přijato po recenzi: 21. 11. 2005
Sources
1. Clancy CE, Kurokawa J, Tateyama M et al. K+ channel structure-activity relationships and mechanisms of drug induced QT prolongation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003; 43: 441-461.
2. European Agency for the evaluation of Medicinal Products. Human Medicines Evaluation Unit. The Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Points to consider: The assessment of the potential for QT interval prolongation by noncardiovascular medicinal products. March 1997 (CPMP/986/96).
3. Evans WE, McLeod HL Pharmacogenomics - drug disposition, drug targets and side effects. N Engl J Med 2003; 348: 538-549.
4. Fenichel RR, Malik M, Antzelevitch C et al. Independent Academic Task Force. Drug-induced torsades de pointes and implications for drug development. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: 475-495.
5. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by non-anti-arrhyhtmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a Policy conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 2000; 47: 219-233.
6. Napolitano C, Schwartz PJ, Brown AM et al. Evidence for a cardiac ion channel mutation underlying drug-induced QT prolongation and life-threatening arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 691-696.
7. Novotný T, Florianová A, Češková E et al. Monitorace intervalu QT u pacientů léčených psychofarmaky. Cor Vasa 2005; 47(Suppl): 75.
8. Priori SP, Rivolta I, Napolitano C. Genetics of long QT, Brugada, and other channelopathies. In: Zipes DP, Jalife J (eds). Cardiac electrophysiology: from cell to bedside. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders 2000: 462-470.
9. Semrád B. Od selhání antiarytmik k pochopení fenoménu proarytmie. Vnitř Lék 2003; 49: 700-706.
10. Sesti F, Abbot GW, Wei J et al. A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 10613-10618.
11. Yang P, Kanki H, Drolet B et al. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsade des pointes. Circulation 2002; 105: 1943-1948.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Internal Medicine
![Issue 2](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/cc0e37d04ca52d93d2a48b1115c132c0.jpeg)
2006 Issue 2
Most read in this issue
- Idiopatická komorová extrasystolie - katetrová ablace jako léčebná alternativa
- Význam transezofageálnej echokardiografie v detekcii kardiogénnej a aortálnej embolizácie pri ložiskovej ischémii mozgu a tranzitórnych ischemických atakoch
- Je možné vyléčit typický flutter síní radiofrekvenční ablací do jedné hodiny?
- Osteonekróza čelisti v průběhu léčby mnohočetného myelomu